CN87100984A - 药物复方制剂 - Google Patents

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阿蒂拉·曼迪
弗里吉斯·格根伊
安德拉斯·迪茨
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Abstract

本发明是关于具有镇痛和/或抗炎作用的药物复方制剂，它含有2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供药用的酸加成盐作为有效成分。本发明的药物复方制剂显示所希望的镇痛和解热作用，但不引起不希望的致溃疡副作用。

Description

本发明涉及到一种药物复方制剂及其制备方法。
本发明提供了一种药物复方制剂，含有有效剂量的2，4-二氨基-5（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶或其可供药用的酸加成盐作为活性成分，再与适当的惰性固体或液体药物载体相混合。
本发明的最佳实施例提供了具有镇痛和/或抗炎作用的药物复方制剂，含有有效量的2，4-二氨基-5（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶或其可供药用的酸加成盐作为有效成分，再与合适的惰性固体或液体药物载体相混合。
2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶已知在兽医中可用以治疗家禽球出病，并进一步得知，2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基苄基）嘧啶在兽医中与磺胺喹噁啉合用以作为有效的抗原虫剂。（英国药理学杂志6，185-200/1951/;抗生素和化疗4，971-977/1954;抗生素和化疗10，556-564/1960/;医药化学杂志5，1103-1123/1962/;兽医记事17，/43/1252-1256/1965/）。
但是先前文献完全未见有关在人体治疗中应用2，4-二氨基-5（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶的任何报道。
令人惊异的是发现，2，4-二氨基-5-（3，4-二甲基-苄基）嘧啶（以后称之为化合物A）及其酸加成盐在人的临床治疗中具有有效的和有特点的用途。化合物A及其盐显示特别优越的镇痛和抗炎活性，而且其活性要超过临床治疗中用于该用途的参比化合物的效果，在治疗指数方面要超过它们好几个数量级。化合物A的一个特别重要的优点是它不像其他熟知的镇痛抗炎剂，对胃粘膜它不引起任何有害的副作用，化合物A的毒性特别低，而且化合物A对疼痛病人的弱的镇静作用也可被认为是有益的附加作用。化合物A具有解热作用，但对正常的体温并无影响。此外化合物A还可抑制慢性炎症（佐剂性关节炎）。
化合物A的镇痛、抗急性和慢性炎症、解热和镇静作用可用下面试验证明。此外动物试验也证明化合物A不引起胃粘膜的损伤。
1）小鼠和大鼠的急性毒性试验方法
实验使用体重18-22克的雌、雄CFLP小白鼠和体重110-150克的雌、雄性Wistar大鼠，每组至少10。将化合物A溶解在含0.2%吐温-80的蒸馏水中，口服给药，小鼠服用的体积为20-30毫升/公斤，大鼠10毫升/公斤。给药后的观察期持续14天。
按Litchfield-WilcoxoN法进行统计学评价。
2）在小鼠“扭体法试验”中的镇痛作用方法
按Newbould（1969）方法，20-25克小鼠按20毫升/公斤体积腹腔注射0.73%（体积/体积）醋酸。注射醋酸后5至10分钟期间，计算发生典型“歪扭”反应的小鼠总数，并作为对照组的百分数表示。实验的每组至少有12个小鼠，测定是在口服试验化合物60分钟后进行。
大鼠中的“扭体法试验”方法
体重130-170克的大鼠以8毫升/公斤的体积腹腔注射0.75%（体积/体积）的醋酸。注射醋酸5分钟后，在10分钟内计算发生典型“歪扭”反应的小鼠总数并作为对照组的百分数表示。在注射醋酸前1小时，给大鼠（每剂量组10只）口服化合物A或赋形剂。
表Ⅰ
小鼠中的急性毒性和镇痛作用
试验    LD50    “扭体法”试验    TI
化合物 毫克/公斤 ID50毫克/公斤
化合物A    6028.3    141.1    42.7
乙酰水杨酸    1350.0    260.8    5.2
扑热息痛    510.0    180.0    2.8
保泰松    1000.0    100-200    5-10
TI.治疗指数
表2
大鼠中的急性毒性和镇痛作用
试验 LD50“扭体法”试验 TI
化合物 毫克/公斤 ID50毫克/公斤
化合物A    3679.3    36.0    102.2
消炎痛 25.5X4.7 5.4
保泰松    400.0    19.7    20.3
x＝BarroM    O.J等：英国药理学化学杂志33，396（1968）
3）抗炎作用方法
采用Winter等（1962）的技术，在大鼠中测定对角叉菜胶诱发的水肿实验的抑制活性。于体重130-160克大鼠的后肢足皮下注射角叉菜胶（0.1毫升1.0%溶液）。大鼠禁食12小时，但可任意饮水。在服用试验化合物1小时前30毫升/公斤量给动物口灌自来水。按10毫升/公斤体积口服给药试验化合物或赋形剂。二小时后再注射角叉菜胶。在注射角叉菜胶刺激前和注射3小时后用器官充满度测量器测定脚爪的体积。
表3
大鼠中对角叉菜胶诱发的水肿的抑制率
试验    剂量    抑制率%
化合物    毫克/公斤
化合物A    125    42.0
保泰松    25    56.6
消炎痛 1X40.3
乙酰水杨酸    100    29.5
x化合物A要比乙酰水杨酸作用更强，但弱于消炎痛和保泰松。
4）致溃疡作用的测定方法
在行断头术前6和16小时口服化合物A和消炎痛（每组10大鼠）。对照组服用溶剂〔化合物A的溶剂：0.2%吐温80（体积/体积）的水，消炎痛的溶剂：含0.5%CMC（羧甲基纤维素）的水（体积/体积）〕。记录胃粘膜的损伤（表4）
表4
试验    剂量    溃疡指数
化合物    毫克/公斤
对照    -    0
化合物A    250    0.5
500    0.2
1000    0
消炎痛    5    0.2
10    1.2
20    3.0
消炎痛增加了“剂量依赖性”的溃疡指数，但化合物A甚至在高剂量下也仅发生小的改变，化合物A的这个作用与所用的剂量无依赖性。
5）对大鼠胃分泌的作用方法
按照Shay等（1946）的手术方法进行该实验。使用的是体重200-250克的禁食Wistar大鼠。在饥饿的48小时期间大鼠可任意饮水。实验组由4个雄性和4个雌性大鼠组成。
实验当日于乙醚麻醉下结扎大鼠的幽门。手术前3小时口服给药试验化合物A的含0.2%吐温80蒸馏水溶液。同时按相同的给药途径给对照组服用相同体积的赋形剂。
手术后4小时用乙醚处死大鼠，在贲门结扎后切除它们的胃，分离出胃的内容物并在离心后测量胃液的体积。用0.1N    NaoH滴定分析游离酸和总酸含量。
将结果各自换算成100克体重并用Wilcoxon法进行统计学评价。
表5
试验    剂量    胃液    游离酸    总酸量
化合物    毫克/公斤    毫升    毫升
对照    -    2.57    2.82    3.87
化合物A    250    3.01    2.17    4.33
对照    -    2.54    2.70    3.78
化合物A    500    2.93    2.18    4.40
对照    -    2.60    2.97    3.98
化合物A    1000    2.23    1.24    3.18
表6
试验    动物数    与对照组比较后的抑制率%
化合物A    胃酸    游离酸    总量
剂量
毫克/公斤
250    16    +17.3    -23.0    +11.8
500    8    +15.2    -19.1    +16.5
1000 7 -14.0 -58.1X-20.1
x＝P＜0.05
化合物A在使用的剂量下不改变胃分泌，除非使用极高剂量，则可见有显著抑制作用。
6）大鼠中的佐剂性关节炎方法
于雄性LoNG    Evans大鼠的右后爪皮下一次注射混悬在0.1毫升矿物油的0.25毫克结核杆菌以产生佐剂性关节炎（Newbould    1963）在佐剂注射的当日测量爪的起始体积。注射佐剂后第10天测量的后爪（右）注射部位的肿胀度并当作为原发反应，而第15天测量的来注射的后爪（左）体积的增加为继发反应，将试验化合物溶于水中（含0.2%吐温80）并每天日服一次共21天，在注射佐剂的前一天即开始第一次给药，体积为5毫升/公斤体重，实验结果用后爪体积的增加（与起始体积比较）的百分数表示。
表7
试验    爪的肿胀%    抑制率%
化合物    右    左    右    左
对照    117.1    72.8    -    -
±11.7    ±16.6
化合物A 56.9XX38.5 -51.4 -47.1
100毫克/公斤    ±7.3    ±8.8
保泰松 94.6 36.7X-19.2 -49.6
30毫克/公斤    ±14.3    ±7.1
x＝P＜0.05;xx＝P＜0.01
化合物A在100毫克/公斤剂量下对原发性炎症要比保泰松更为有效，但对继发性炎症，保泰松与化合物A在使用的剂量下作用相同。
7）对大鼠的解热作用方法
实验是在每组10只体重160-200克的雌、雄Wistar大鼠中进行。于大鼠背部各个部位，皮下注射体积为2毫升/大鼠的20%啤酒酵母悬浮在0.9%生理盐水的混悬液以引起发热。18小时后再口服给药剂量为10毫升/公斤的试验化合物或赋形剂。在该期间大鼠禁食但可自由饮水。在注射引起发热前二天和在用试验化合物治疗前及治疗后每60分钟用Thermotest温度计测量动物的直肠温度，动物体温增加少于0.8℃的不予计算。用DuncAN的统计学方法评价结果。
表8
对大鼠的解热作用
试验    剂量    体温的下降℃
化合物    毫克/公斤    1    3    5小时（治疗后）
化合物A    100    1.5    2.0    1.7
200    1.5    2.4    1.6
乙酰水杨酸    200    0.7    1.0    1.0
氨基比林    200    2.7    2.3    1.7
化合物A显示显著的解热作用，并超过乙酰水杨酸。
8）化学发光作用方法
将化合物A按10-1摩尔浓度溶解在二甲基亚砜（DMSO）中，在使用的孵育基质中进行稀释。
通过健康志愿者採集肝素化的血液（10国际单位/毫升）。用等体积的葡聚糖稀释血液。通过沉淀分离白细胞，用Zlromo梯度计分离粒细胞，在Ficoll-Uromio梯度计中离心分离单核细胞（比重1.078;30分钟，2000rpm）。用Parker TC-199基质洗涤该细胞二次并悬浮在同样的基质中（106细胞/毫升）。将细胞悬浮液放入暗箱中15分钟。用浓NH4OH溶解鲁米诺并稀释在下述溶液中：
50毫升Tris-Parker基质〔含有1.2克Tris（三羟甲基氨基甲烷缓冲液）pH＝7.4〕
150毫升Parker组织培养基
4毫升40%葡萄糖水液（重量/体积）
鲁米诺的最终浓度为32微摩尔。于塑料小瓶中测定鲁米诺液（500微升）并放在暗处（37℃）。通过加入该细胞液和刺激剂（植物血凝素-PHA10微克/毫升）开始反应。
持续缓缓摇动小瓶并用Beckmann    LS-100分光光度计，每2.5分钟测定PHA的刺激作用，共15分钟。（同时切断电流）。测得的结果百分数与用对照细胞处理过的溶剂比较后进行计算。每个化合物至少要用五种浓度进行调查，每种浓度至少要比较三次。
表9
PHA激发的粒细胞的化学发光作用
试验化合物 IC50
化合物A 10-7M
保泰松 10-4M
消炎痛 超过 10-4M
炎痛喜康 10-4M
化合物A抑制了化学诱发的游离基的出现，其作用要超过研究的抗炎剂几个数量级。在单核细胞中化合物A的IC50体积为3.10-5M，炎痛喜康和保泰松在这些细胞中无作用。化合物A不影响在无细胞基质中用H2O2诱发的化学发光作用。
结论
基于化学发光作用的测定，化合物A抑制了游离的氧自由基的形成。这些游离的自由基引起了组织的损伤，而抑制这些自由基的形成可能有治疗益处。在这方面有作用的试剂有可能用作抗炎剂并可抑制衰老的过程。因为众所周知，由游离的氧自由基引起的结构元素的损伤在衰老过程中起着重要的作用。
在上述试验中使用了下述的参比化合物
扑热息痛＝4-羟基-乙酰苯胺
保泰松＝3，5-二氧代-1，2-二苯基-4-（正-丁基）-吡唑烷
消炎痛＝（-（对-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸;
罂粟碱＝1〔（3，4-二甲氧基-苯基）-甲基）〕-6，7-二甲氧基-异喹啉;
氨基比林＝1-苯基-2，3-二甲基-4-二甲氨基-吡唑啉酮;
炎痛喜康＝4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰氨-1，1-二氧化物
上述试验用标准方法进行：参考文献如下：Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F：药理学实验治疗学杂志，96，99-113（1949）;
Newbould，B.B.;英国药理学杂志35，487（1969）;Shay，H，Kemavov，S.A.Fels，S.S，MeraNze，O，GrueNsfeiN，M，Sipet，H，胃肠道学5，45（1945）;Stickney，J.G.Norfhup，D.W.，VaN    Liere，E.J.国际药效学学报147，113（1964）;
Winter.C.A.，Risley，E.A.，Nuss，G.W.：实验生物医学学会杂志111，544-547（1962）
本发明的药物复方制剂可按已知的方法制备：即通过将2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或其可供药用的酸加成盐，与适当的惰性固体或液体药物载体掺合而得。
2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶的酸加成盐类可以是与可供药用的无机或有机酸形成的盐。可以提及的较好的盐类如下：盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，洒石酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二酸盐，乳酸盐等。2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或其与可供药用的加成盐最终可制成适于口服，直肠或注射给药的剂型。适于口服的复方剂型可以是例如片剂、丸剂，包衣丸剂，糖衣药丸，肠溶片剂或糖衣丸剂或胶囊。这些制剂的有效成分含量最好在大约100毫克和500毫克之间。
口服复方制剂可以含有常用在制药工业上的载体和/或辅剂，例如乳糖，淀粉，硬脂酸镁，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙，淀粉衍生物（例如羧甲基淀粉），硅酸或粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮等），或润滑剂（例如硬脂酸镁或滑石粉等）。
适于口服给药的复方制剂也可制成水混悬剂、駞剂的剂型。这些剂型可含有稀释剂例如水，乙醇，聚乙二醇或甘油，此外还含有常用的添加剂，例如着色改善剂，染料，乳化剂或稳定剂（例如对-羟基苯甲酸甲脂等）。
片剂可按干法或湿法制粒工艺制备。糖衣药丸可按已知的方法通过制备糖衣丸核而后用适当的包衣层包衣而制得。胶囊可将化合物的适当混合物填入到软的或硬的明胶囊中而制得。
适于直肠用的栓剂一般含有从约0.1克到约0.5克的有效成分。栓剂的制备是将活性成分均匀的分布在熔化的栓剂基质中（例如可可豆脂，Witepsol H15等），然后将熔融物填到适合的模型中，冷却后用铝铂或锡铂将栓剂包装。
适于非经胃肠道用的注射剂可供静脉、肌肉、腹腔或皮下给药。注射液的有效成分含量可以不同，但最好是约0.05克/毫升到约0.25克/毫升。注射液最好装入1毫升或2毫升安瓿中，这些安瓿的有效成分含量最好是约0.025-0.25克/安瓿。适于非经胃肠道用的注射液含有的稀释剂最好为水，香油，花生油，水性丙二醇或任一其他可供药用的溶剂。但最好是制成水溶液。含有2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶的注射液最好是它的水溶性盐的形式。如果需要，可用已知方法将水溶液缓冲或通过加入适当量的氯化钠或葡萄糖制成等渗。如果需要，所得溶液可用已知方法消毒。
2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或其酸加成盐的每日剂量可在大的范围内变动。成年人可用于缓解轻度或中度疼痛（例如头痛、牙痛、腰背痛、神经痛、肌肉痛、发烧伴随的寒战，手术后的疼痛等）。日服二次或三次，每次1-2片，每片含有有效成分含量为100～500毫克。
对慢性风湿性炎症或变性风湿症每日可服用8～10片，特别是每6～8小时服用2片。
儿童的每日剂量最好为每日3～4次，每次服用半片或1片含有效成分量为100～500零克的片剂。
2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶在各种适应症中的每日剂量一般为50～8000毫克。
用作镇痛和解热剂每日剂量为50～4000毫克，每日分成3～4份。11岁以下儿童的每日剂量最好为50～500毫克，成人最好为500～4000毫克。
治疗风湿性关节炎或各种病因（变性或无关节炎性）的风湿症的儿童剂量最好约为1000～3000毫克，成人为3000～8000毫克。
我们希望强调上述范围仅是一种资料性质，而实际剂量总是取决于对特定病例的所有情况充分考虑后以及大夫所开的处方来决定的，因此，实际剂量可以高于或低于上述范围。
2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶及其可供药用的酸加成盐可按已公开的先有技术制备，因此已有不少的方法来制备所述化合物，下面是这些参考文献：
美国化学会志73，3758-3762（1951）;药物化学杂志14，（5）462-463（1971）;有机化学杂志28，1983-1988（1963）;匈牙利科学院化学学报87，（2）177-182（1975）;美国专利2，624，731和3，049，544;英国专利957，797;荷兰专利说明书65，14178和66.15287;匈牙利专利说明书149，799，150，699，153，325和162，316。
因此，2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶最好是通过下法制备：将3，4-二甲氧基-苯甲醛与β-甲氧基-丙腈反应，得到的α-（3，4-二甲氧基-苯甲醛）-β-甲氧基-丙腈首先再与乙二醇或二甘醇的单-（低级烷基）-醚而后与胍反应，或者，如果需要，亦可再与可供药用的酸反应，将得到的2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶转变成为它的可供药用的酸加成盐。
本发明的进一步内容是提供制备药物复方制剂的方法-特别是制备具有镇痛和/或抗炎作用制剂的方法，它包括将2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或它的可供药用的酸加成盐，再与适当的惰性固体或液体载体掺合在一起。
上述方法是按制药工业已知的方法进行。
本发明的更进一步内容是提供应用2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶及其与可供药用的酸加成盐以制备药物复方制剂的方法，特别是制备具有镇痛和/或抗炎作用的制剂。
含有2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或其可供药用的酸加成盐作为有效成分的本发明的药物复方制剂的优点是特别基于下述事实，即它的镇痛和消炎作用超过了该治疗领域的其他已知药物，而本发明的复方制剂又没有已知的抗炎和镇痛剂所具有的对胃粘膜损伤的副作用。因此本发明的复方制剂显示所希望的镇痛和消炎作用，但不引起不希望的致溃疡副作用。
本发明的进一步详情可见于下面实施例中，但本专利的保护范围不局限于这些例子。
实施例1
关于制备有效成分的例子
例1
将200克（1.2摩尔）3，4-二甲氧基苯甲醛，150克（1.75摩尔）的β-甲氧基丙腈，260毫升甲醇和10克55%甲醇性氢氧化钾溶液于60～62℃搅拌8小时，然后将反应混合物冷却至30℃并滴入170克55%甲醇性氢氧化钾溶液。将反应混合物搅拌5小时而后用1000毫升水稀释。过滤析出的结晶产物，用
甲醇和水洗。得280克α-（3，4-二甲氧基-苯甲醛）-β-甲氧基-丙腈，收率85%，熔点：82-83℃。
将170克（0.75摩尔）α-（3，4-二甲氧基-苯甲醛）。-β-甲氧基-丙腈，240毫升二甘醇单甲醚和11克甲醇钠的混合物于75-77℃搅拌3小时，然后冷却混合物并加入320毫升异丁醇，170克盐酸胍和100克甲醇钠。将反应混合物缓缓温热至90-92℃并于该温度下搅拌7小时。冷却反应混合物至室温，过滤析出的沉淀并用水和甲醇洗。用1∶1水和甲醇的混合物重结晶后，得152克2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶，收率78%;熔点：231-232℃。
例2
将2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶各目与化学计算量的醋酸、柠檬酸和酒石酸按已知方法反应，得到的盐的熔点归纳下表10中。
表10
盐    熔点，℃
醋酸盐    232-234
柠檬酸盐    98-102
酒石酸盐    138-140
Ⅱ
关于制备药物复方制剂的例子
例3
含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：
组分    量，克/片
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶    0.250
乳糖    0.110
马铃薯淀粉    0.055
淀粉精乙二醇钠    0.010
明胶    0.008
硬脂酸镁    0.001
总重0.434g
例4
含有下述组分的片剂可用制药工业已知的方法制备：
组分    量，克/片
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶    0.500
乳糖    150
马铃薯淀粉    0.080
淀粉精乙二醇钠    0.020
明胶    0.016
硬脂酸镁    0.002
总重0.768克
例5
含有下述组分的栓剂可用制药工业已知的方法制备：
组分    量，克/栓剂
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶    0.250
Witepsol    H15    1.340
例6
含有下述组分的栓剂可用制药工业已知的方法制备：
组分    量，克/栓剂
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）嘧啶    0.500
Witepsol    H15    1.500
例7
注射液可用制药工业已知的方法制备
成分    量
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶    0.2500g
抗坏血酸    0.187g
蒸馏水    加至    2.0ml
例8
含有下述组分的注射液可用制药工业已知的方法制备：
成分    量
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶    0.500g
抗坏血酸    0.374g
蒸馏水    加至    5.0ml
例9
含有下述组分的悬浮剂可用制药工业已知的方法制备：
组分    量
2，4-二氨基-5-
（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶    5.0g
对-羟基苯甲酸甲酯    0.1g
茴香酸盐（Anisatus）醑剂    0.25g
苍耳烷胶    61.0g
蒸馏水    加至    100.0ml

Claims (11)

1、药物复方制剂，它含有有效剂量的2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-嘧啶或其可供药用的酸的加成盐作为有效成份，与合适的惰性固体或液体药物载体形成的掺合物。
2、按照权项要求1的药物复方制剂，它具有镇痛和/或抗炎作用，含有有效剂量的2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或其可供药用的酸加成盐作为有效成份。
3、按照权项要求1，2，适于口服，直肠或非经胃肠道给药形式的药物复方剂型。
4、按照权项要求3的药物复方剂型，其剂型有片剂，胶囊剂，丸剂，包衣丸剂，糖衣丸剂，溶液剂、混悬剂，栓剂或注射剂。
5、按照权项要求3或4的药物复方制剂，它含有效成份含量为100～500毫克的片剂，糖衣丸剂或胶囊剂剂型。
6、按照权项要求3或4的药物复方制剂，它含有有效成份含量为0.1～0.5克的栓剂剂型。
7、按照权项要求3或4的药物复方制剂，它含有有效成份含量为0.05～0.25克/毫升的注射剂剂型。
8、制备该药物复方制剂的方法，它包括将2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或它的可供药用的酸加成盐，和合适的惰性固体或液体药物载体掺合起来。
9、按权项要求8制备具有镇痛和/或抗炎作用的药物复方制剂的方法，它包括将2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或它的可供药用的酸加成盐，和合适的惰性固体或液体药物载体掺合起来。
10、应用2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或它的可供药用的酸加成盐制备药物复方制剂。
11、应用2，4-二氨基-5-（3，4-二甲氧基-苄基）-嘧啶或它的可供药用的酸加成盐制备具有镇痛和/或抗炎作用的药物复方制剂。
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