DE3706431A1

DE3706431A1 - Pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3706431A1
Application number: DE19873706431
Authority: DE
Inventors: Lujza Dr Petoecz; Istvan Dr Simonyi; Ivan Dr Beck; Gabor Dr Gigler; Marton Dr Fekete; Enikoe Dr Kiszelly; Attila Dr Mandi; Frigyes Dr Goergenyi; Andras Dietz; Elemer Jakfalvi; Geb Suemeg Zukovics
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1986-02-28
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1987-10-01
Also published as: ES2011482A6; GB8704660D0; IT1216894B; HUT43491A; FR2595048A1; FI870879A0; CN87100984A; HU197670B; SE8700829L; CH673584A5; SE8700829D0; NL8700501A; DK104287A; JPS62265224A; FR2595048B1; DE3706431C2; DK104287D0; GB2187094A; US4873249A; IT8719512A0

Description

Die Erfindung betrifft die pharmakologische Verwendung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, insbesondere als Analgeticum und/oder Antiphlogisticum, entsprechende pharmazeutische Mittel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten als Wirkstoff 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in einer wirksamen Menge sowie geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.

Es ist bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin in der Veterinärmedizin gegen Geflügelkokzidiose verwendet werden kann. Es ist ebenfalls bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit Sulfachinoxalin kombiniert in der Veterinärmedizin als antiprotozoales Mittel Verwendung finden kann (Brit. J. Pharmacol. 6 (1951) 185-200; Antibiotics and Chemotherapy 4 (1954) 971-977; Antibiotics and Chemotherapy 10 (1960) 556-564; J. Med. Pharm. Chem. 5, (1962) 1103-1123; Vet. Record. 17, (43) (1965) 1252-1256).

Über eine Verwendbarkeit von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin in der Humanmedizin war bisher nichts bekannt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2,4-Diamino- 5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon aufgrund ihrer wertvollen charakteristischen Wirkungen auch in der Humanmedizin in der klinischen Praxis Verwendung finden können. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon besitzen besonders wertvolle analgetische und/oder antiphlogistische Eigenschaften. Die analgetische und antiphlogistische Wirkung ist der auf diesem Gebiet bekannter Vergleichsmittel klar überlegen, wobei der therapeutische Index von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin sogar um mehrere Größenordnungen höher ist als bei den bekannten Mitteln. Ein besonders wichtiger Vorteil von 2,4-Diamino- 5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin liegt darin, daß diese Verbindung im Gegensatz zu den bisher bekannten analgetischen und antiphlogistischen Mitteln keine ungünstigen, schädigenden Nebenwirkungen auf die Magenschleimhaut ausübt. Die Toxizität von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin ist ferner nur gering. Die leichte sedative Wirkung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin stellt bei schmerzhaften Erkrankungen eine günstige ergänzende Wirkung dar. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin übt eine antipyretische Wirkung aus, beeinflußt jedoch die normale Körpertemperatur nicht. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin hemmt weiterhin chronische Entzündungen (Adjuvant-Arthritis).

Die analgetische, antiphlogistische, antipyretische und sedative Wirksamkeit von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin wird im folgenden anhand von Versuchsergebnissen nachgewiesen. Ferner wird mit Hilfe von Tierversuchen der Nachweis erbracht, daß 2,4-Diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin die Magenschleimhaut nicht schädigt.

1. Akute Toxizität an Mäusen und Ratten Testmethode

Die Versuche wurden an männlichen und weiblichen CLP-Mäusen (Körpermasse 18 bis 22 g) und an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten (Körpermasse 110 bis 150 g) durchgeführt. Jede Gruppe bestand aus je 10 Tieren. Die Testverbindung wurde, gelöst in 0,2% Tween-80 enthaltendem destillierten Wasser, je p. o. verabreicht. Die angewandte Dosis betrug 20 bis 30 ml/kg bei den Mäusen und 10 ml/kg bei den Ratten. Die Beobachtungsperiode dauerte 14 Tage nach der Verabreichung. Die statistische Auswertung wurde nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon vorgenommen (J. T. Litchfield, F. Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther. 96 (1949) 99-113).

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wird im folgenden als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet.

2. Analgetische Wirkung Writhing-Test an Mäusen Testmethode

Mäusen (Körpermasse 20 bis 25 g) wurde Essigsäure einer Konzentration von 0,75 Vol-% intraperitoneal in einer Dosis von 20 ml/kg nach der Methode von Newbould verabreicht (B. B. Newbould, Brit. J. Pharmacol. 35 (1969) 487). 5 min nach der Verabreichung der Essigsäure wurde die Gesamtzahl der typischen "Writhing"-(Konvulsions-)Reaktionen 5 min lang ermittelt und in % der Kontrolle ausgedrückt. Die Versuche wurden an aus mindestens je 12 Mäusen bestehenden Gruppen durchgeführt. Die Tiere wurden 1 h vor der Injizierung der Essigsäurelösung mit der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. dem Träger (Kontrollgruppe) oral behandelt.

Writhing-Reaktion an Ratten Testmethode

Ratten (Körpermasse 130 bis 170 g) wurde Essigsäure einer Konzentration von 0,75 Vol-% intraperitoneal in einer Dosis von 8 ml/kg verabreicht. 5 min nach der Behandlung wurde die Gesamtzahl der typischen Writhing-Reaktionen 10 min lang bestimmt und in % der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Tiere wurden 1 h vor der Injizierung der Essigsäurelösung mit der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. dem Träger (Kontrollgruppe) oral behandelt.

Tabelle 1

Tabelle 2

3. Antiphlogistische Wirkung Testmethode

Die auf das durch Carrageenin hervorgerufene Ödem ausgeübte hemmende Wirkung wurde an Ratten nach der Methode von Winter et al. bestimmt (C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544-547). Carrageenin (0,1 ml eine 1,0%igen Lösung) wurde in die plantare Oberfläche der Hinterpfote von Ratten (Körpermasse 130 bis 160 g) injiziert. Die Ratten wurden 12 h lang hungern gelassen, erhielten jedoch Trinkwasser ad libitum. Eine Stunde vor der Behandlung wurde den Testtieren oral Leitungswasser in einer Menge von 30 ml/kg eingegeben. Die Testverbindung oder der Träger (Kontrollgruppe) wurde oral in einer Dosis von 10 ml/kg verabreicht; 2 h später wurde das Carrageenin injiziert. Das Volumen der Hinterpfote wurde mit einem Plethysmometer vor und 3 h nach der Verabreichung des Entzündungserregers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 3

Die erfindungsgemäße Verbindung ist wirksamer als Acetylsalicylsäure, jedoch weniger wirksam als Phenylbutazon.

Bestimmung der ulcerogenen Wirksamkeit Testmethode

Die erfindungsgemäße Verbindung und Indometacin wurden Ratten (in Gruppen von je 10 Tieren) 6 und 16 h vor der Dekapitation oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur Lösungsmittel. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in 0,2 Vol-% Tween 80 enthaltendem Wasser und das Indometacin in 0,5 Vol-% Carboxymethylcellulose enthaltendem Wasser gelöst. Die Läsion der Magenschleimhaut wurde registriert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4

Indometacin erhöht den Ulcus-Index in einer dosisabhängigen Weise. Die erfindungsgemäße Verbindung verursacht nur eine geringe Veränderung, sogar in hohen Dosen, wobei diese Wirkung von der Dosis unabhängig ist.

5. Wirkung auf die Magensekretion an Ratten Testmethode

Die Versuche wurden nach der chirurgischen Methode von Shay et al. (H. Shay et al. (H. Shay, S. A. Komarov, S. S. Fels, D. Meranze, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology 5 (1945) 45) an nüchtern gehaltenen Wistar-Ratten (Körpermasse 200 bis 250 g) durchgeführt. Während der 48 h dauernden Hungerperiode erhielten die Tiere Wasser ad libitum. Jede Gruppe bestand aus vier männlichen und vier weiblichen Tieren.

Am Versuchstag wurde der Pylorus der Ratten in Ethernarkose abgebunden. Die Testverbindung wurde oral in Form einer 0,2% Twenn-80 enthaltenden, mit destilliertem Wasser hergestellten Lösung 3 h vor der Operation verabreicht. Die Kontrolltiere wurden auf ähnliche Weise mit einer gleichen Menge des Trägers behandelt.

4 h nach der Operation wurden die Tiere mit Ether getötet. Der Magen wurde nach Cardiaabbindung entfernt; der Mageninhalt wurde abgetrennt und das Volumen des Magensafts nach Zentrifugieren gemessen. Der Gehalt an freier Säure und der gesamte Säuregehalt wurden durch Titrieren mit einer 0,1 N Natriumhydroxidlösung bestimmt.

Die Ergebnisse wurden jeweils auf 100 g Körpermasse umgerechnet. und nach der Methode von Wilcoxon statistisch ausgewertet. Die erhaltenen Testergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 zusammengestellt.

Tabelle 5

Tabelle 6

In den angewandten Dosen übt die erfindungsgemäße Verbindung keine Wirkung auf die Magensekretion aus. Die Magensekretion wird nur in sehr hohen Dosen verändert (signifikante Hemmung).

6. Adjuvant-Arthritis an Ratten Testmethode

Adjuvant-Arthritis wurde durch eine einmalige subcutane Injektion einer Suspension von 0,25 mg Mycobacterium tuberculosis in 0,1 ml Mineralöl in die rechte Hinterpfote von männlichen Long-Evans-Ratten hervorgerufen (Newbould 1969). Das anfängliche Pfotenvolumen wurde am Tage der Adjuvantinjektion gemessen. Die Schwellung der injizierten Hinterpfote wurde am 10. Tag nach der Injizierung gemessen und als primäre Reaktion betrachtet. Die Volumenerhöhung der nichtinjizierten linken Hinterpfote wurde am 15. Tag gemessen und als sekundäre Reaktion angesehen. Die Testverbindungen wurden, gelöst in 0,2% Tween-80 enthaltendem Wasser, 21 Tage lang täglich oral verabreicht. Die erste Behandlung erfolgte einen Tag vor der Adjuvant-Injizierung; die Testverbindung wurde in einer Dosis von 5 ml/kg Körpermasse verabreicht. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Erhöhung des Pfotenvolumens im Vergleich zur Kontrolle ausgedrückt und sind in Tabelle 7 zusammengefaßt.

Tabelle 7

Die primäre Entzündung betreffend ist die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 100 mg/kg wirksamer als Phenylbutazon. Bezüglich der sekundären (immunologischen) Entzündung zeigen die erfindungsgemäße Verbindung und Phenylbutazon in den angewandten Dosen eine ähnliche Wirksamkeit.

7. Antipyretische Wirkung an Ratten Testmethode

Die Versuche wurden an aus je 10 männlichen und weiblichen Wistar-Ratten (Körpermasse 160 bis 200 g) bestehenden Gruppen durchgeführt. Fieber wurde durch subcutane Injektion einer 20%igen Hefesuspension in einer 0,9%igen Kochsalzlösung (Volumen 2 ml/Tier) an verschiedenen Stellen des Rückens hervorgerufen. Nach 18 h wurde die Testverbindung oder der Träger (Kontrolle) oral in einer Dosis von 10 ml/kg verabreicht. Während dieser Periode wurden die Tiere nüchtern gehalten, erhielten jedoch Trinkwasser ad libitum. Die rectale Temperatur der Tiere wurde 2 d vor der Injizierung des Fiebererregers, vor der Verabreichung der Testverbindung und nach der Behandlung jede Stunde mit einem Thermometer gemessen. Tiere mit einer Körpertemperaturerhöhung von weniger als 0,8°C wurden ausgeschlossen und nicht berücksichtigt. Die Ergebnisse wurden nach der statischen Methode von Duncan ausgewertet.

Tabelle 8

Antipyretische Wirkung an Ratten

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine signifikante antipyretische Wirkung und ist der Acetylsalicylsäure überlegen.

8. Chemilumineszierende Wirkung Testmethode

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid zu einer Konzentration von 10^-1 mol/l gelöst; Verdünnungen wurden im Inkubationsmedium hergestellt.

Hepariniertes Blut (10 IE/ml) wurde gesunden Freiwilligen entnommen. Das Blut wurde mit einem gleichen Volumen Dextran verdünnt; die Leukocyten wurden durch Sedimentieren agbetrennt. Die Granulocyten wurden durch Uromio-Gradienten getrennt. Die mononuclearen Zellen wurden durch Zentrifugieren in Ficoll-Uromio-Gradienten (Dichte 1,078 g/ml; 30 min, Drehzahl 2000 min^-1) getrennt. Die Zellen wurden zweimal mit einem Parker-TC-199-Medium gewaschen und im gleichen Medium suspendiert (10⁶ Zellen/ml), die Zellsuspension wurde in einem dunklen Behälter 15 min lang stehenglassen. Luminol wurde in einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung gelöst und mit einer Lösung folgender Zusammensetzung verdünnt:

50 ml Tris-Parker-Medium (enthaltend 1,2 g Tris, pH 7,4)
150 ml Parker-Gewebekulturmedium
5 ml Glucose 40 Vol.-% in Wasser.

Die Endkonzentration des Luminols betrug 32 µl. Die Luminollösung (500 µl) wurde in Kunststoffampullen eingewogen und im Dunkeln gehalten (37°C). Die Reaktion wurde durch Zugabe der Zellen und des stimulierenden Mittels (Phytohaemaaglutinin- PHA 10 µg/ml) induziert.

Die Ampullen wurden kontinuierlich und leicht geschüttelt und die PHA-Stimulierung alle 2,5 min während 15 min in einem Spektrometer (Beckmann LS-100) gemessen (Koinzidenzkreis ausgeschaltet). Die prozentualen Werte der Zählungen wurden mit den entsprechenden Werten der mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrollzellen verglichen. Für jede Testverbindung wurden mindestens fünf Konzentrationen gemessen und mindestens drei parallele Bestimmungen durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 9 zusammengefaßt.

Tabelle 9

Chemilumineszenz von PHA-stimulierten Granulocyten

Die erfindungsgemäße Verbindung hemmt das chemisch induzierte Auftreten freier Radikale. Ihre Wirkung ist um mehrere Größenordnungen höher als die der verwendeten bekannten antiphlogistischen Vergleichsmittel. In mononuclearen Zellen beträgt das IC₅₀-Volumen der erfindungsgemäßen Verbindung 3 · 10^-5 M. Piroxicam und Phenylbutazon erwiesen sich bei diesen Zellen als unwirksam. Die erfindungsgemäße Verbindung beeinflußt die durch Wasserstoffperoxid hervorgerufene Chemilumineszenz im zellfreien Medium nicht.

Schlußfolgerungen

Es kann aufgrund der Messungen der Chemilumineszenz festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Bildung freier Sauerstoffradikale hemmt. Da diese freien Radikale Gewebeschädigungen verursachen, ist die Hemmung ihrer Bildung therapeutisch wertvoll und günstig. Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher als antiphlogistischer Wirkstoff Verwendung finden und Alterungsvorgänge hemmen. Es ist nämlich bekannt, daß bei Alterungsvorgängen die durch freie Sauerstoffradikale verursachten strukturellen Schädigungen eine wichtige Rolle spielen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt, indem man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt und in eine galenische Form bringt.

Die Säureadditionssalze des 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidins können mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein (z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Citrat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Lactat usw.).

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon können in Form von zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten formuliert werden. Die zu einer oralen Verabreichung geeigneten Präparate können z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, dünndarmlösliche Tabletten oder Drag´es sein. Der Wirkstoffgehalt dieser pharmazeutischen Präparate liegt zwischen etwa 100 mg und etwa 500 mg/Dosiereinheit.

Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Stärkederivate (z. B. Carboxymethylstärke), Kieselsäure oder Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) usw. Die Tabletten können ferner Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat oder Talk, enthalten.

Zur oralen Verabreichung sind auch wässrige Suspensionen und/oder Elixiere bzw. Säfte geeignet. Diese Präparate können übliche Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol, Propylenglycol oder Glycerin usw., und daneben übliche Zusatzstoffe, z. B. geschmackverbessernde Mittel, Farbstoffe, Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, wie Methyl-p- hydroxybenzoat usw., enthalten.

Die Tabletten können nach üblichen trockenen oder feuchten Granulierungsverfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung von Drag´es wird der Drag´ekern auf eine übliche Weise mit einem Überzug versehen. Die Kapseln werden so hergestellt, daß man die geeignete Mischung in Hart- oder Weichgelatinekapseln abfüllt.

Der Wirkstoffgehalt der zur rektalen Verabreichung vorgesehenen Suppositorien beträgt etwa 0,1 bis 0,5 g. Die Suppositorien können so hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in der geschmolzenen Suppositoriengrundmasse, z. B. Kakaobutter, Witepsol H15 usw., homogen verteilt, die Masse in geeignete Form füllt, abkühlt und in Aluminium- oder Stanniolfolien verpackt.

Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Injektionslösungen können intramuskulär, intraperitoneal oder subcutan verabreicht werden. Der Wirkstoffgehalt der injizierbaren Lösungen beträgt im allgemeinen etwa 0,05 bis 0,25 g/ml. Die injizierbaren Lösungen werden üblicherweise in 1-ml- oder 2-ml-Ampullen abgefüllt; der Wirkstoffgehalt der Ampullen liegt im allgemeinen zwischen 0,025 und 0,25 g/Ampulle. Die parenteral verabreichbaren injizierbaren Lösungen können als Verdünnungsmittel z. B. Wasser, Sesamöl, Erdnußöl, wässeriges Propylenglycol oder phamazeutisch geeignete andere Lösungsmittel enthalten. Die wässerigen Lösungen haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. In den injizierbaren Lösungen kann die Verbindung 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Säureadditionssalzes vorliegen. Die wässerigen Lösungen können erforderlichenfalls auf eine übliche Weise gepuffert oder durch Zugabe von Natriumchlorid oder Glucose isotonisch gemacht werden. Die erhaltenen Lösungen können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise sterilisiert werden.

Die tägliche Dosis der Verbindung 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Erwachsene können zur Linderung von leichten bis mittelmäßigen Schmerzen, z. B. von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Rückenschmerzen, Lumbago, Neuralgien, Myalgien, fieberhaften Erkältungskrankheiten, postoperativen Schmerzen, usw., täglich 2 bis 3 Mal eine oder zwei Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg erhalten.

Zur Behandlung von chronischen rheumatischen Entzündungen und von degenerativem Rheumatismus können täglich 8 bis 10 Tabletten verabreicht werden, und zwar alle 6 bis 8 Stunden je zwei Tabletten.

Die für Kinder vorgeschlagene tägliche Dosis beträgt dreimal oder viermal eine halbe oder eine ganze Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg.

Die tägliche Dosis von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin kann bei verschiedenen Indikationen zwischen etwa 50 und etwa 8000 mg/d liegen.

Verwendet man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als analgetisches oder antipyretisches Mittel, beträgt die optimale Dosis etwa 50 bis 4000 mg/d, und zwar auf 3 bis 4 Gaben verteilt. Für Kinder unter 11 Jahren beträgt die tägliche Dosis vorzugsweise 50 bis 500 mg/d und für Erwachsene 500 bis 4000 mg/d.

Zur Behandlung von rheumatischen Entzündungen und rheumatischen Krankheiten verschiedener Genese (degenerative bzw. nicht-arthritische Krankheiten) beträgt die tägliche Dosis für Kinder vorzugsweise 1000 bis 3000 mg/d und für Erwachsene etwa 3000 bis 8000 mg/d.

Die obigen Angaben sind nur beispielhaft; die im Einzelfall zu verabreichende Dosis wird in der Regel unter Berücksichtigung sämtlicher Bedingungen des gegebenen Falles und durch den Arzt bestimmt.

Das 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon sind nach in der Fachliteratur beschriebenen Verfahren zugänglich. Zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin sind mehrere Verfahren bekannt geworden. Es wird z. B. auf die folgenden Literaturstellen Bezug genommen: J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 3758-3762; J. Med. Chem. 14, (5) (1971) 462-463: J. Org. Chem. 28 (1963) 1983-1988, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 87, (2) (1975) 177-182; US-PSen 26 24 731 und 30 49 544; GB-PS 9 57 797; NL-OSen 65 14 178 und 66 15 287; HU-PSen 1 49 799, 1 50 699, 1 53 325 und 1 62 316.

Nach einem besonders vorteilhaften Verfahren wird das 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin so hergestellt, daß man 3,4-Dimethoxy-benzaldehyd mit β-Methoxypropionitril umsetzt, das erhaltene α-(3,4- Dimethoxybenzal)-β-methoxypropionitril zuerst mit einem niederen Monoalkylether des Ethylenglycols oder des Diethylenglycols und danach mit Guanidin oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und schließlich das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Der besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Wirkstoffs 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und seiner pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze bzw. entsprechender pharmazeutischer Mittel liegt darin, daß sie an Wirksamkeit die auf diesem Gebiet bekannten analgetischen und antiphlogistischen Mittel wesentlich übertreffen und gleichzeitig die charakteristischen, die Magenschleimhaut schädigenden Nebenwirkungen dieser bekannten Mittel nicht zeigen. Es kann also festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel die gewünschte analgetische und antiphlogistische Wirkung aufweisen, ohne daß zugleich ulcerogene Nebenwirkungen auftreten.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele I. Herstellung des Wirkstoffs Beispiel 1

Ein Gemisch von 200 g (1,20 mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 150 g (1,75 mol) β-Methoxypropionitril, 260 ml Methanol und 10 g einer 55%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung wird 8 h lang bei 60 bis 62°C gerührt und danach auf 30°C abgekühlt, worauf 170 g einer 55%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang gerührt und dann mit 1000 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Es werden 280 g α-(3,4-Dimethoxybenzal)-β- methoxypropionitril erhalten. Ausbeute 80%; F. 82 bis 83°C.

Ein Gemisch von 175 g (0,75 mol) des obigen Produkts, 240 ml Diethylenglycolmonomethylether und 11 g Natriummethylat wird 3 h lang bei 75 bis 77°C gerührt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von 320 ml Isobutanol, 170 g Guanidinhydrochlorid und 100 g Natriummethylat wird das Reaktionsgemisch langsam auf 90 bis 92°C erwärmt und 7 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. Es werden 152 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin erhalten. Ausbeute 78%; F. 231 bis 232°C.

Beispiel 2

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wird mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Schmelzpunkte der erhaltenen Salze sind in Tabelle 10 angegeben.
Salz (F. (°C)

Acetat232 bis 234 Citrat 98 bis 102 Tartrat138 bis 140

II. Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Beispiel 3

Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

KomponenteMenge (g/Tablette)

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,250 Lactose0,110 Kartoffelstärke0,055 Natriumamylopectinglycolat0,010 Gelatine0,008 Magnesiumstearat0,001 Gesamtmasse0,434 g.

Beispiel 4

KomponenteMenge (g/Tablette)

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,500 Lactose0,150 Kartoffelstärke0,080 Natriumamylopectinglycolat0,020 Gelatine0,016 Magnesiumstearat0,002 Gesamtmasse0,768 g.

Beispiel 5

Suppositorien der folgenden Zusammensetzung werden nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

KomponenteMenge (g/Suppositorium)

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,250 Witepsol H 151,340

Beispiel 6

KomponenteMenge (g/Suppositorium)

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,500 Witepsol H 151,500.

Beispiel 7

Injizierbare Lösungen werden nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

KomponenteMenge

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,250 g Ascorbinsäure0,187 g Destilliertes Wasserad 2,0 ml.

Beispiel 8

KomponenteMenge

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin0,500 g Ascorbinsäure0,374 g Destilliertes Wasserad 5,0 ml.

Beispiel 9

Eine Suspension der folgenden Zusammensetzung wird nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

KomponenteMenge

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin 5,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g Spiritus anisatus 0,25 g Xanthangummi (Keltrol)61,0 g Destilliertes Wasserad 100 ml.

Claims

1. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.

2. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pryrimidin sowie seine pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze zur Verwendung als analytischer und/oder antiphlogistischer Wirkstoff.

3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch 2,4-Diamino- 5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und/oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als Wirkstoff neben üblichen inerten festen oder flüssigen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form formuliert sind.

5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es,Lösungen, Suspensionen, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen formuliert sind.

6. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Drag´esoder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg formuliert sind.

7. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 0,5 g formuliert sind.

8. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von injizierbaren Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 0,25 g/ml formuliert sind.

9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin oder ein pharamazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt.

10. Verwendung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin oder pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon zur Formulierung von pharmazeutischen Mitteln.

11. Verwendung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- pyrimidin oder pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon zur Formulierung von pharmazeutischen Mitteln mit analgetischer und/oder antiphlogistischer Wirkung.