HU197670B

HU197670B - Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient

Info

Publication number: HU197670B
Application number: HU86842A
Authority: HU
Inventors: Lujza Petoecz; Istvan Simonyi; Ivan Beck; Andras Dietz; Elemer Jakfalvi; Gabor Gigler; Enikoe Kiszelly; Marton Fekete; Attila Mandi; Frigyes Goergenyi; Jozsefne Zukovics
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-02-28
Filing date: 1986-02-28
Publication date: 1989-05-29
Also published as: ES2011482A6; GB8704660D0; IT1216894B; HUT43491A; FR2595048A1; FI870879A0; CN87100984A; SE8700829L; CH673584A5; SE8700829D0; NL8700501A; DK104287A; JPS62265224A; FR2595048B1; DE3706431A1; DE3706431C2; DK104287D0; GB2187094A; US4873249A; IT8719512A0

Description

Találmányunk gyógyászati készítmények, különösen fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmények'— különösen fájdalomcsillapító és/vagy gyulla'dásgátló hatású gyógyászati készítmények — előállítására oly módon, hogy

2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható forrná ragozunk.

Ismeretes, hogy a 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin baromfi-kokcidiózis ellen az állatgyógyászatban felhasználható. Ismeretes továbbá, hogy e vegyület szulfakinoxalinnal kombinálva ugyancsak az állatgyógyászatban protozóaellenes szerként alkalmazható [Brit J. Pharmacol, 6, 185-200 (1951) Antibiotics and Chemotherapy 4, 971-977 (1954); Antibiotics and Chemotherapy, 10, 556-564 (1960); J. Med. Pharm. Chem. 5, 1103-1123 (1962); Vet. Record. 17, (43) 1252-1256 (1965)].

A 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin humángyógyászatban való alkalmazásáról az irodalomban nem számoltak be.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin (a továbbiakban „A-vegyü let”) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói a humángyógyászatban felhasználható értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Az A-vegyület és sói különösen kiemelkedő fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak. Az A-vegyület fájdalomcsillapító és gyulladásgátló teszteken a terápiás indexek vonatkozásában egy, illetve két nagyságrenddel felülmúlja a gyógyászatban e célra alkalmazott referens anyagok hatását. Az A-vegyület különösen fontos előnye, hogy ismert gyulladásgátlókkal és analgetikumokkal ellentétben a gyomor nyálkahártyáját nem károsítja. Az A-vegyület igen kevéssé toxikus; 200 mg/kg dózist 2 héten keresztül naponta adagolva a vérképző szervek nem károsodnak. Az A-vegyület enyhe trankvilláns hatása a fájdalommal járó betegségekben kedvező kiegészítést jelenthet. Az A-vegyület a lázas hőmérsékletet csökkenti, a normál testhőmérsékletet nem befolyásolja. Ezen kívül a krónikus gyulladást (adjuváns artritisz) jelentős mértékben gátolja.

Ismeretes, hogy a 2,4-diamino-5-(3,4,5trimetoxi-benzil)-pirimidin (a továbbiakban trimetoprim) a baromfi kokcidiózis ellen, illetve szulfakinoxalinnal kombinálva antibakteriális szerként igen elterjedten használatos, kereskedelmi forgalomban lévő készítmény.

A trimetoprim antibakteriális hatásmechanizmusa a bakteriális dihidrofólsav reduktáz enzim gátlásán alapul. Ez a hatás a bakteriális enzimekre kb. 50000-szer hatásosabb, mint az emberi sejtekben lévőkre.

A találmányunk szerinti hatóanyag — a

2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin — ugyancsak ismert antibakteriális szer és antibakteriális hatása ugyanezen a mechanizmuson alapul.

Saját kísérleteink szerint a trimetoprin gyulladásgátló,fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatással nem rendelkezik és a szakirodalom is csupán antibakteriális indikációjáról számol be.

(AMA Drug Evaluation 1734—1737).

Annak alapján, hogy a szakirodalom szerint a trimetoprim csak antibakteriális hatással rendelkezik, a fólsavreduktáz enzimgátló hatásból nem következhetett a 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin nem szteoridális gyulladásgátlókra jellemző hatása. A szakembérszámára tehát kifejezetten meglepő hogy a trimetoprimmel kémiailag nagymértékben rokon 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidin a nem szteroid gyulladásgátlókra jellemző hatást mutat.

A fenti megállapítást alátámasztja az a tény, hogy a íólsav-antagonista metotrex át sem rendelkezik gyulladásgátló hatással.

Az A-vegyület fájdalomcsillapító, akut és krónikus gyulladásgátló, lázcsillapító, perisztaltika-gátló és trankvilláns hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. Az állatkísérletek bizonyítják továbbá, hogy az A-vegyület a gyomor nyálkahártyáját nem károsítja.

1) Akut toxicitás vizsgálata egéren és patkányon

Módszer:

CFLP törzstenyészetből származó mindkét nembeli 18—22 g tömegű fehér egereken, illetve Wistar törzsű mindkét nembeli 110—150 t tömegű patkányokon végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Az A-vegyület különböző dózisait TWEEN-80 segédanyaggal készített szuszpenzióból per os: egereknél 20, illetve 30 ml/kg, patkányoknál 10 ml/kg térfogatban adagoltuk. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyagdobozokban faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Az állatok csapvizet, standard rágcsálótápot ad libitum fogyasztottak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. Az eredményeket az I. és II. táblázat tartalmazza.

2) Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata egéren és patkányon (ecetsavas „writhing teszt)

Módszer: Egereken

20—25 g tömegű egereknek intraperitoneálisan, Newbould módszere szerint, 20 ml/ /kg térfogatban 0,75%-os ecetsavat adunk. Az ecetsav beadása utáni 5 és 10 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes „Writhing reakciókat és 5 perc alatti össz „Writhing számot a kontroll állatoknál nyert érték %-ában fejeztük ki. A vizsgálatokat per os végeztük 60 perces előke-2197670 zelési idővel, dózisonként legalább 10 állaton. Az 50%-os gátló dózis felvétele (ID₅₀) regressziós egyenes alapján történt.

Patkányokon

130—170 g tömegű patkányoknak ip. New- 5 bould általunk módosított módszere sze4 rint, 8 ml/kg térfogatban 0,75%-os ecetsavat adtunk. Az ecetsav beadása utáni 5 és 15 perc között minden állatnál számoltuk a jellegzetes „Writhing” reakciókat. A kezelési mód és az eredmények kiértékelése megegyezik az előzőekben leírtakkal.

1. táblázat

Akut toxicitás és f ájdalomcsillapitó hatás vizsgálata egéren

Teszt-vegyület	LD θθ mg/kg	Krithing teszt	Terápiás index
A-vegyület	5800	153,6	37,8
Acetil-salicil-	15O0^S
sav	240,0“	6,3
Paracetamol	510	180,0	2,8
Fenilbutazon	w 1000	Ó0,0 felett	16,7

x = Triangel 1981 No,: 1/2 Bánd 20 /Sandoz-Zeitschrift/ xx = Barron, D.J. et.al.: Brit, J. Pharmacol. Chem. 33, 396 /1968/

II. táblázat

Akut toxicitás és fájdalomcsillapitó hatás vizsgálata patkányon

Teszt-vegyüle t	^IJ)/o mg/kg	Urithing teszt ^ID5O	Terápiás. index
A-vegyület	6000	36,0	166,7
Indomethacin	25,5	4,7	5,4
Fenilbutazon	400	19,7	20,3

3) Carrageenin ödéma gátló hatás vizsgálata patkányon Módszer

Vizsgálatainkat Winter és munkatársai módszerével végeztük. 150—180 g tömegű patkányok hátsó lábának plantáris felszí- θθ nébeO, 1 ml 1%-os carrageenint fecskendeztünk. A 12 órán keresztül éheztetett (vizet ad libitum fogyaszthattak) állatokat a vizsgálandó anyaggal való kezelés előtt 1 órával· csapvízzel hidratáltuk 30 ml/kg térfogatban. Az állatokat a vizsgálandó anyaggal, illetve a kontrollokat a vehiculummal per os kezeltük 10 ml/kg térfogatban, majd 1 óra múlva adtuk be a gyulladáskeltő anyagot. A lábak térfogatát az irritans beadása előtt és utána 3 órával plethysmométerben határoztuk meg úgy, hogy a térfogatváltozásból adódó folyadékelmozdulást mm-skálán olvastuk le. Az eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.

-3197670

6

IIZ. táblázat

Ödéma-gátló hatás vizsgálata patkányon

Teszt-vegyület	^U)5o mg/kg	Dózis mg/kg	Gátlás %	LD „/ha t ékony 5° dózis
A-vegyület	6000	500	33,6	12,0
Fenilbutazon^x	480	90	45,0	5,3
X Indomethacin	25,5	9	44,0	2,8
Acetil-szalicil- sav^x	1550	180	39,0	8,6

x = Darron,D.I.et.al., Brit J.Pharmacol.Chem. 32,j96 /1960/

4) Fekélyprovokáló hatás vizsgálata Módszer

Vizsgálatainkat Wilhelmi módszere szerint, patkányokon végeztük, 10—10 állatokból álló csoportokon. Az A-vegyület és az öszszehasonlító anyagként alkalmazott Indomethacin dózisait po. alkalmaztuk, a dózisokat 16 óra múlva megismételve. A második kezelés után 6 órával öltük meg az állatokat és értékeltük a gyomornyálkahártya elváltozásait. A kontroll csoportokat azonos időben és módon azonos térfogatban vivőanyaggal kezeltük. (A-vegyület esetében Tween-80, Indomethacinnál 0,5%-os CMC.)

A vizsgálatok ulcus-index adatait az alábbiakban közöljük. Az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük.

IV, táblázat

5)

- , , Dózis Teszt-vegyulet _{ms/ke p0}	Ulcus-index •
Kontroll	-	0
A-vegyület	250	0,50
	500	0,20
	1000	0
Indomethacin	5	0,20
	10	1,20
	20	3,00
Az Indomethacin dózisarányosan növeli az ulcus-indexet, ugyanakkor az A-vegyület ulcus-indexei még a magas dózisokban is 1,00 érték alatt vannak és nem növekednek a dózissal arányosan. Gyomorszekréció befolyásolása patkányon Vizsgálatainkat Shay műtéti módszere szerint végeztük. Wistar törzsjelzésü, 150—	60 65	250 g tömegű éheztetett patkányokat használtunk. A 48 órás éhezési idő alatt az állatok vizet ad libitum fogyasztottak. 4 hím és 4 nőstény állatokból álló csoportokon dolgoztunk. A kísérlet napján éter-narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. Az A-vegyület dózisait po. 3 órával a műtét előtt, Tween-80-

-4.197670

-as szuszpenzióból adagoltuk. A kontroll csoportok azonos számú állatai azonos időben és módon, azonos térfogatban a vivőanyagot kapták. A műtét után 4 órával az állatokat éterrel túlaltattuk, gyomrukat a 5 cardia lekötése után kiemeltük, a gyomorbennéket felfogtuk és centrifugálás után megmértük a gyomornedv térfogatát. Ez8 után 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva, Töpfer reagens jelenlétében meghatároztuk szabadsav tartalmát, illetve összaciditását. Az eredményeket egyedenként 100 g testtömegre átszámítottuk, majd Wilcoxon statisztikai módszerével értékeltük. Az eredményeket az V. és VI. táblázat tartalmazza.

V, táblázat

Kezelés	Dózis mg/kg	Gyomornedv/ ml/	Szabadsav /ml/	Összacidi- tás /ml/
Kontroll	-	2,57	2,82	3,87
A-vegyület	250 po.	3,01	2,17	4,33
Kontroll	-	2,5á	2,70	3,78
A-vegyület	500 po.	2,93	2,18	4, 4o
Kontroll	-	2,60	2,97	3,98
A-vegyület	1OOO po.	2,23	1,24	3,18

VI. táblázat

Összesített eredmények

Dózis Teszt-vegyület mg/kg po.	Állatszám	Kontrolihoz Gyoinor- nedv	viszonyít Szabad- sav	ott változás $ Összaciditás
A-vegyület 250	16	+ 17,3	- 23,0	+ 11,8
500	8	+ 15,2	- 19,1	+ 16,5
1000	7	- 14,0	- 58,1^X	- 20,1

= statisztikailag szignifikáns

Az A-vegyület az alkalmazott dózisokban csak szórás nagyságrendben befolyásolja a vizsgált gyomorszekréciós paramétereket. Az igen magas, 1000 mg/kg-os dózis

58,1 %-os gátló hatása szignifikáns.

6) Gasztrointesztinális rendszerre kifejtett hatás

Gyomor-bél passage-ra gyakorolt hatás vizsgálata

Módszer

A teszt-vegyület antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével, egereken vizsgáltuk. Az A-vegyület dózisait ₅g 60 perccel a 10% -os szénszuszpenzió alkalmazása előtt, Tween-80-nal készült szuszpenzióból adagoltuk. A kontroll csoportot azonos időben és módon a vivőanyaggal kezeltük. Referens vegyületként a papaverint alkalmaztuk. Az egereket 20 perccel a θθ a szénszuszpenzió adagolása után leöltük és mértük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát.

A kontrolihoz viszonyított %-os gátlást Wilcoxon statisztikai módszerével értékeltük és a VII. táblázatban tüntetjük fel.

-5197670

VII. táblázat

Br edményok:

Teszt-vegyület	Dózis mg/kg po.	Állat- szám	Perisztaltikái gátlás, %
A-vegyület	50	10	22,1^
	100	10	26,2^S
	5OO	20	35,2^X
Papaverin	140	10	29, o^x
	280	10	36,o^x

= statisztikailag szignifikáns

Eredményeink szerint az A-vegyület per os 25 adagolással a Papaverin nagyságrendjében gátolja a bélperisztaltikát.

7) Adjuváns arthritisz vizsgálata:

Módszer:

Long Evans törzsű, inbred hím patkányok jobb hátsó lábának talpi felszínébe 0,05 ml 5 mg/ml-es mikrobaktérium szuszpenziót adtunk intrakután (Newbould 1963). A kialakuló reakció két fázisban zajlik le. Az injiciált lábon az első héten keletkező ödéma gyulladásos eredetű. Az ellenoldali lábon a második héttől észlelhető és az ízületekre is kiterjedő kötőszövetes elváltozás immunológiai folyamat eredménye. A betegség súlyosságát a talptérfogat növekedés és vizuális score alapján értékeltük. A vizsgálati anyagokat a mikrobaktérium beadását követően 21 napig adagoltuk. Az eredményeket a VIII. táblázat tartalmazza.

VIII. táblázat

Kezelés	Talptérfogat növekedés /%/	%-os gátlás
Jobb láb	Bal láb	Jobb láb	Bal láb
Kontroll	117,1 - 11,7	72,8 t 16,6
A-vegyület	56,9 7,27	38,5 í 8,83	- 51Λ	- 47,1
Fenilbutazor 30 rag/^g	94,6 Í U,3	36,7 i 7,09	- 19,2	- 49,6

A vizsgálatokban felhasznált referens anyagok kémiai elnevezése a következő: Paracetamol = 4-hidroxi-acetanilid Fenilbutazon = 3,5-dioxo-l ,2-difeni 1-4- (n-butil) -pirazolidin

Indometacin = 1 - (p-klór-benzoil) -5-metoxi-2-metil -1 H-in dől-3-ecetPapaverin = 1-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxi-izokinolin.

A fenti teszteket standard vizsgálati módszerekkel végezzük el, amelyek az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: Litcfifield, J. T., Wilcoxon, F.: J. Pharmacol.

exp. Ther., 96, 99-113 (1949)

-6197670

Newbould, Β. B.: Brit. J. Pharmacol. 35, 487 (1969);

Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 (1945);

Stickney, J. C., Northup, D. W., Van Liere

E.J.: Arc.int.Pharmacodin. 147, 113(1964)

Winter, C. A., Risley, E. A., Nuss, G. W..

Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 111, 544—547 (1962).

Az A-vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő.

Az A-vegyület gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói gyógyászati szempontból megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek (például: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, illetve acetát, citrát, tartarát, maleát, fumarát, laktat, stb.)

Az A-vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, enteroszolvens tabletták vagy drazsék, vagy kapszulák lehetnek. E gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma adagolási egységenként előnyösen 100—500 mg.

Az orális adagolásra szolgáló készítmények a gyógyászatban szokásos hordozó- és/ /vagy segédanyagokat tartalmaznak, például Iaktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikálciüm-foszfátot, keményítőszármazékokat (például: karboximetil-keményítő), kovasavat vagy kötőanyagokat (például: poli/vinil-pirrolidon-t, stb.). A tabletták alapanyagához ezenkívül sikosító anyagokat (például: magnézium-sztearátot vagy talkumot) is adhatunk.

Az orális adagolásra szolgáló készítmények továbbá vizes szuszpenziók és/vagy elixirek is lehetnek. Ezek a gyógyászati készítmények hígítóanyagként például vizet, etanolt, propilén-glikolt vagy glicerint tartalmazhatnak és ezen kívül szokásos adalékokat, így például ízjavító szereket, színezékeket, emulgeálószereket, stabilizálószereket (például: p-hidroxi-benzoesav-metilésztert, stb.).

A tabletták száraz vagy nedves granulálási eljárással készíthetők. Drazsék előállítása esetén a drazsémagot szokásos módon megfelelő bevonattal, látjuk el. Kapszulák készítése esetén a megfelelően elkészített keveréket kemény- vagy lágy zselatinkapszulákba töltjük.

A rektális adagolásra alkalmas végbélkúpok általában 0,1—0,5 g hatóanyagot tartalmaznak. A kúpok készítése oly módon történhet'hogy a hatóanyagot a megömlesztett kúp alapanyagban (például: kakaóvaj, Witepsol, H15, stb.) egyenletesen eloszlatjuk, majd lehűtjük, formákba öntjük és alumíniumfóliába vagy sztaniol-papírba csomagoljuk.

A parenterális felhasználásra alkalmas injekciók intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoniálisan vagy szubkután úton adagolhatok. Az injekciós oldatok hatóanyagtartalma előnyösen 0,05—0,25 g/ml. A gyakorlatban az injekciós oldatot előnyösen 1 vagy 2 ml-es ampullákba töltjük, így az ampullák hatóanyagtartalma általában 0,025—0,25 g/ampulla. A parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatok hígítóanyagként például vizet, szezámolajat, földimogyoró-olajat, vizes propilén-glikolt vagy gyógyászatilag alkalmas más oldószereket tartalmazhatnak. Előnyösen vizes oldatokat készítünk. Az injekciós oldatokban az A-vegyületet előnyösen vízoldható sója formájában alkalmazhatjuk. A vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. A kapott oldatokat kívánt esetben szokásos módszerekkel sterilezhetjük.

Az A-vegyület vagy savaddíciós sója napi dózisa tág határokon belül változhat. Felnőtteknek enyhe-középerős fájdalmaknál (fejfájás, fogfájás, derékfájás, neuralgia, myalgia, lázas-meghűléses megbetegedések, műtét utáni fájdalmak) naponta 2—3 alkalommal egy vagy két 100—500 mg hatóanyagtartalmú tablettát adhatunk be.

Krónikus reumatikus gyulladások és degeneratív reumatizmus esetén naponta 8—10 tabletta adagolható, éspedig 6—8 óránként

2— 2 tabletta.

A gyermekeknek javallott dózis naponta

3— 4 alkalommal fél vagy 1 db 100—500 mg hatóanyagtartalmú tabletta.

Az A-vegyület napi dózisa különböző indikációkban alkalmazva 50—8000 mg lehet.

Fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerként alkalmazva az optimális dózis 50— 4000 mg között lehet naponta 3—4 részre elosztva (gyermekeknek 11 éves korig 50— 500 mg napi adag, felnőtteknek 500—4000 mg között).

Reumatikus gyulladások és különböző eredetű reumatizmusok (degeneratív, illetőleg ízületen kívüli) esetén, gyermekeknek az ajánlott napi adag 1000—3000 mg, felnőtteknek 3000—8000 mg.

A fenti dózisok természetesen csupán tájékoztató jellegűek, mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra és adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók.

A 2,4-diamino-5- (3,4,5-dimetoxi-benzil) -pirimidin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A vegyület előállítására a szakirodalom számos közleményt és szabadalmi leírást tartalmaz, amelyek közül csupán példálódzó jelleggel az alábbiakat soroljuk fel:

J.Am.Chem.Soc. 73, 3758-3762 (1951); J. Med.Chem. 14, (5) 462-463 (1971); J.Org.

-7197670

Chem. 28, 1983-1988 (1963); Acta Chim. Acad. Sci.Hung. 87., ú(2) 177-182 (1975),2 624 731 és 3 049 544 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 957 797 sz nagy-britanniai szabadalmi leírás, 65.14178 és 66.15287 sz. holland szabadalmi bejelentés, 149 799,

150 699, 153 325 és 162 316 sz. magyar szabadalmi leírás, stb.

Az A-vegyület előnyös előállítási eljárását az A-reakciósémán mutatjuk be. Az eljárás szerint 3,4-dimetoxi-benzaldehidet β-metoxi-propionitrillel reagáltatunk, majd a kapott a- (3,4-dimetoxi-benzál) -β-metoxi-propionitrilt előbb az etilénglikol vagy dietilén-glikol mono(kis szénatomszámú alkil)-éterével reagáltatjuk, majd guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba, és kívánt esetben a kapott 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós 20 sójává alakítjuk.

Találmányunk a jelen bejelentés elsőbbségi napja előtt ismertté vált bármely eljárással készült 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-ben- 25 zil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására kiterjed.

A 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benziI)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savad- 30 díciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények különösen jelentős előnye, hogy az adott hatásterületen ismert készítmények fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatását jelentősen felülmúlják, ugyanakkor az ismert gyulla- 35 ‘dásgátló és analgetikus szerekre jellemző gyomor-nyálkahártya károsító hatást nem mutatnak, így a kívánt fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást gyomorfekélykeltő mellékhatás előidézése nélkül fejtik ki.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

I. A hatóanyag előállítását bemutató példák

1. példa

200 g (1,20 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 150 g (1,75 mól) β-metoxi-propionitril, 260 ml 10 metanol és 10 g 55%-os metanolos kálium-hidroxid-oldat elegyét 8 órán át 60—62°C-on keverjük, majd 30°C-ra hűtjük és 170 g 55%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át ke15 verjük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A kristályos terméket szűrjük, metanollal és vízzel mossuk. 280 g a- (3,4-dimetoxi-benzál)-β-metoxi-propionitrilt kapunk. Kitermelés: 85%, op.: 82—83°C.

175 g (0,75 mól) az előző bekezdés szerint előállított vegyűiet, 240 .ml dietilénglikol-monometil-éter és 11 g nátrium-metilát elegyét 3 órán át 75—77°C-on keverjük, majd lehűlés után 320 ml izobutanolt, 170 g guanidin-hidrokloridot és 100 g nátrium-metilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan 90—92°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 7 órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, 1:1 arányú víz-metanol elegyéből átkristályositjuk. 152 g 2,4-diámino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, kitermelés: 78%, op.: 231—232°C.

2. példa

A 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint önmagában ismert módon sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatva vízből kristályosítható sókat képezünk. A sók olva40 dáspontját a IX. táblázat tartalmazza:

IX» táblázat

Só

Op» °C

Jtcetát

Citrát

Tartarát

232-234

98-102

138-140

II. A gyógyászati készítmények előállítását bemutató példák

A példák szerint hatóanyagként 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint a lka l·mazunk (a továbbiakban: „A-vegyület”).

3. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

-8197670

Komponens ·

A-vegyület

Laktóz

Burgonyakeményítő

Nátrium-amilopektin-glikolát

Zselatin

Magnézium-sztearát

Össztömeg:

Mennyiség, g

0,250

0,110

0,055 0,010 0,008 0,001 0,4314 g

4. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert .módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens: Mennyiség, g

Λ-vegyület	0	0 0
Laktóz	0	150
Burg onyakem ény í t ő	0	080
Nátrium-amilopektin-glikolát	0	020
Zselatin	0	016
Magnézium-sztearát	0	002

Össztömeg: 0,768 g

5. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű kúpokat készítünk:

Komponens:

Λ-vegyület

Witepsol H 15

Mennyiség, g

0,250

1,340

6. példa

Komponens:

Mennyiség, g

A-vegyület 0,500

Vitepsol H 15 1,500

-9197670

7. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:

Komponens: Mennyiség;

A-vegyület

0,250 g

Aszkorbinsav

0,187 S

Desztillált víz ad 2,0 ml

8. példa

Komponens:

A-vegyület

Aszkorbinsav

Desztillált víz

Mennyiség:

0,500 g 0,374 g ad 5,0 ml

9. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű .szuszpenziót készítünk:

Komponens: Mennyiség:

Λ-vegyület 5,0 g p-hidroxl-benzoesnv-inetilószt er 0,1 g

Anizsos szósz /Spiritus nnisatus/ 0,25 g

Xanthan gum /Koltrol/ 61,0 g

Desztillált viz ad 100,0 ml

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

I. Eljárás hatóanyagként
2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve fájdalomcsillapító és/ 10 /vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

θθ 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját orálisan, rektálisan vagy parenterálísan adagolható gyógyászati

65 készítmény alakjában készítjük ki.

-10197670
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy sóját tabletta, kapszula,-drazsé, oldat, szuszpenzió, kúp vagy injekció formájában készítjük ki. 5
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját 100—500 mg hatóanyagtartalmú tabletta, drazsé vagy kapszula formájában készítjük ki.
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas sóját 0,1—0,5 g hatóanyagtartalmú kúp alakjában készítjük ki.
6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 2,4-diamino-5- (3,420

-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját 0,05—0,25 g/ /ml hatóanyagtartalmú injekció formájában készítjük ki.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eíjárás,azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként felhasznált 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját oly módon álfítjuk elő, 10 hogy 3,4-dimetoxi-benzaldehidet β-metoxi-propionitrillel reagáltatunk, majd a kapott a-(3,4-dimetoxi-benzál)-β-metoxi-propionitrilt előbb az etilénglikol vagy dietilén-gfikol mono-(kis szénatomszámú alkil)-éterével reagáltatjuk, 15 majd guanidinnel vagy savaddiciós sójával hozzuk reakcióba és kívánt esetben a kapott 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.