DE3037598C2

DE3037598C2 - Lysin- und Arginin-Salze der 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3037598C2
Application number: DE3037598A
Authority: DE
Inventors: Marino Milano Gobetti; Guido Correzzana Milano Vandoni
Original assignee: RESFAR Srl MILANO IT
Current assignee: RESFAR Srl MILANO IT
Priority date: 1979-10-15
Filing date: 1980-10-04
Publication date: 1983-09-15
Also published as: IT1166912B; ES495899A0; FR2467188A1; GB2060638A; JPS5677240A; JPS6116380B2; FR2467188B1; ES8107159A1; IT7926507A0; GB2060638B; DE3037598A1

Description

OH

F

in fester Form einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge einer Aminosäure der allgemeinen Formel

NHj

H₂N-X—CH₂CH₂CH₂-Ch-COOH

NH₂

gegebenenfalls In Gegenwart eines Überscrusses eines organischen Lösungsmittels, zugibt, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem Arzneimittelträger.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 150 bis 2000 mg Wirkstoff nach Anspruch 1 neben einem Arzneimittelträger.

Die Erfindung betrifft Lysin- und Arglnln-Salze der 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure sowie ein Verfch/en zu ihrer Herstellung. Die diese als aktive Bestand- teile enthaltenden pharmazeutischen Präparate sind dazu bestimmt. Säugetieren Analgetlca zu Induzieren, und zwar durch orale, rectale, parenteral und lokale Anwendung.

Die FR-PS 15 22 570, US-PS 3174 226 und SU-PS 67/1031 haben Phenylbenzoesäuren und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze mit einer Entzündungen entgegengerichteten Wirkung zum Gegenstand. Diese Patente erwähnen die 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure. *⁵

Dieselben PS erwähnen auch ganz allgemein die Cho-Hn- und S-Methyl- Methionin enthaltenden Salze der Phenylbenzoesäuren. Auf Salze der 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure mit Aminosäuren wird dabei in keiner Welse verwiesen.

In ähnlicher Welse beschreibt die FR-PS 22 88 729 ein Herstellungsverfahren für die 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure, ohne jedoch Salze mit Aminsosäuren zu erwähnen.

COO"

DIe FR-PS 12 95 304 beschreibt das Azetylsallzylsäure-SaIz mit Lysin, das gegenüber Azetylsalizylsäure den Vorteil hat, wasserlöslich zu sein und so die parenteral Anwendung von Azetylsalizylsäure zu gestatten. Dabei veränderte die Salzblldung die Wirkung der Azetylsalizylsäure jedoch nicht.

Es wurde nun festgestellt, daß die Lysin- und Arglnln-Salze der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure nicht nur die parent&rale Anwendung der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure ermöglichen, sondern darüber hinaus auch nach oraler Anwendung höhere Blutsplegelwerte hervorrufen als die freie Ausgangssäure. Damit erweisen sich die Lysin- und Arglnln-Salze gegenüber salzfreier Säure von größerem Nutzen.

Darüber hinaus ergab sich, daß bei oraler Anwendung die Lysin- und Arginln-Salze der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure weniger geschwUrerregend sind als die entsprechende freie Säure.

Gegenstand der Erfindung sind dahur Lysin- und Arglnln-Salze der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäu.e der folgenden allgemeinen Formel

OH ⁺H₃N—X — CHiCH₂CH₂-CH-COOH (I)

NH₂

wobei X für eine -CHj-Gruppe oder eine -C(NH)-NH-Gruppe steht, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die mit der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure Salze bildenden Aminosäuren Lysin und Arginin können entweder In der natürlichen L-Form oder In der D-Form oder auch In der razemlschen DL-Form vorliegen.

Diese neuen Salze werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man In an sich bekannter Welse 5-(2,4-Dlfluorpheyl)-2-hydroxybenzoesäure der Formel

(Π)

in fester Form einer wäßrigen Lösung der stöchlometrischen Menge einer Aminosäure der allgemeinen Formel

H₂N-X-CH₂CH₂CH₂-Ch-COOH

NH₂

(ffl)

gegebenenfalls In Gegenwart eines Überschusses eines organischen Lösungsmittels, zusetzt, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat.

Die 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure II, die. In Wasser unlöslich fert, wird als Feststoff In kleinen Teilmengen einer wäßrigen Lösung der Aminosäure HI !η der stöchlometrlschen Menge zugesetzt. Das so erhaltene Salz der Formel I kann mit den üblichen Techniken abgetrennt werden, z. B. durch Lyophillsierung oder durch Fällen mit geeigneten Lösungsmitteln.

Die Salzbildung kann auch In Gegenwart eines Überschusses eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Aceton und Methylchlorid erfolgen, und das Salz I, das einen Niederschlag bildet, kann danach mit Hilfe einfacher Filtrierung oder Kristallisation von Wasser bzw. organischem Lösungsmittel abgetrennt werden. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung weisen

ίο entzündungshemmende und acalgetische Wirkungen auf, die stärker sind als die der entsprechenden freien Säure.

Ihre entzündungshemmende Wirkung wurde In Versuchen mit Ratten mit Hilfe des klassischen karrageeninduzie.ten Ödem-Tests ausgewertet. Die Produkte wurden *>ei Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g subkutan angewendet. Die 5-(2,4-Dlfluorphenyl}-2-hydroxybenzoesäure wurde als Vergleichsverbindung benutzt.

Die Ergebnisse dieses Tests sind In Tabelle I zusammengefaßt, in der die Wirkungen von DL-Lysln 5-(2,4-D!fluorphenyl)-2-hydroxybenzoat und DL-Arglnln 5-(2,4-DifluorphenyI)-2-hydroxybenzoat mit derjenigen der freien Säure verglichen werden.

Tabelle I

Verbindung

LD 50
mg/kg
rat/ os

ED 50
mg/kg rat

T. I.

Relative
Wirkung

5-(2,4-Difluorphenj.)-2-hydroxybenzoesäure 710,6 9,6

D,L-lysin 5-(2,4-Difluorphei,yl)-2-i-.ydroxybenzoat 1059,2 10,8

D,L-arginin 5-(2,4-Difluorphenyi)-2-ⁱ-fdroxybenzoat 1267,4 11,2

74,02 1

98,07 1,3

113,16 1,52

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und die zum Vergleich dienende freie Säure das karrageen-erzeugte Ödem etwa gleichermaßen hemmen, wobei der therapeutische Index eindeutig zugunsten der Lysin- und Arglnln-Salze ausfallt.

Die analgetlsche Wirkung wurde im Randall-Selltto-Test ausgewertet, bei dem 0,05 ml einer 5% Bierhefe Suspension In die Rattenpfote eingespritzt werden. Zum Zeltpunt 0 und nach 30, 60, 120 und 180 Minuten wurde der auf die schmerzende Pfote zur Auslösung einer Reaktion (Schrei) auszuübende Druck gemessen.

Die zu prüfenden Verbindungen wurden zusammen mit dem phologlstlschen Agens verabreicht. so

DL-Lysin 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat wurde in einer Dosis von 4,75 mg/kg verabreicht, was einer Dosis von 3 mg/kg 5-(2,4-J>lfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure entspricht. Als Vergleichsverbindungen wurden verwendet 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure In einer Dosis von 3 mg/kg. Acetylsalizylsäure in einer Dosis von 30 mg/kg und Lysln-Acetylsallzylat In einer Dosis von 54 mg/kg, was 30 mg/kg Acetylsalizylsäure entspricht.

Tabelle II zeigt die prozentuale Veränderung des in den jeweiligen Kontrollen zur Auslösung einer Schmerzreaktion notwendigen Drucks auf die entzündete Pfote.

Tabelle II

Verbindung

Art der Verabreichung Dosis
mg/kg

% Veränderung nach Minuten

30

60

120

180

5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure

DL-lysin 5-(2,4-difiuorphenyl)-2-hydroxybenzoat

Azetylsalizylsäure
Lysin-Azetylsalizylat

Die obigen Daten sind statistisch bedeutsam.

os

+ 14,6 + 41,8

+ 64,3

+ 52,5

OS i. fn. i. v.	4,75 4,75 4,75	+ 26,3 + 51,0 + 52,1	+ 48,2 + 66,6 + 73,5	+ 64,1 + 62,0 + 73,0	+ 54,0 + 53,4 + 56,9
OS	30	+ 15,8	+ 43,7	+ 65,9	+ 57,5
i. m.	54	+ 45,0	+ 51,8	+ 63,5	+ 55,8

Aus der Tabelle II geht hervor, daß d!e Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung rascher einsetzt als die der Vergietchverblndungen bei oraler Anwendung. Bereits nach der ersten halben Stunde zeigt sie sogar eine fast doppelt so starke Wirkung wie die entsprechende freie Säure. Sie ist auch wirksamer als Lysin Acetylsalicylat bei parenteraler Anwendung.

Darüber hinaus sind die neuen Salze gemäß der Erfindung weniger geschwulsterregend als die entsprechende freie Säure. Es ist bekannt, daß viele antlphloglstische Medikament Entzündungen und Geschwüre an den Schleimhäuten der Verdauungswege hervorrufen. Bei Ratten treten diese auf In Form von kleinen blutenden Stellen Im Magen bis zu regelrechten geschwürartigen Perforationen. Die 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure führt bei einer Dosis von 250 mg/kg nicht zur Geschwürbildung, wohl aber bei einer Dosis von 500 mg/kg. Demgegenüber wirken Lysin- und Arginin-Salze erst In sehr hohen Dosen geschwürerregend. DL-Lysin- und DL-Arginin-Salze der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure wirken beispielsweise bei einer Dosis von 700 mg/kg noch keineswegs geschwürerregend.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral, pareneral und rectal verabreicht werden unc zwar sowohl allein oder In Form von Arzneimitteln oder auch zusammen mit anderen unter phlogistlschen Bedingungen wirksamen Bestandteilen, wie Vitamine oder Cortlcosteroiden.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutlsehe Präparate, die die Verbindungen der oben angegebenen Formel als Wirkstoff enthalten neben einem unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptablen Träger

Die pharmazeutischen Präparate nach der Erfindung können die Form von Tabletten, Pulver, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirup, Zäpfchen oder Injektionslösungen haben.

Für eine parenterale Anwendung können Dosierungseinheiten In flüssiger Form angefertigt werden. Bei der Zubereitung der parenteralen Form wird eine bestimmte Menge des Wirkstoffs In eine Ampulle gefüllt. Ampulle und Inhalt werden sterilisiert und verschlossen. Als Lösungsmittel wird eine Ampulle mit sterilem Wasser für die Injektion beigegeben. Es 1st von Vorteil, wenn Im sterilen Wasser ein Lokal-Anesthetlkum und Pufferagens gelöst sind. Eine parenterale Verabreichungsform kann aber aurh zubereitet werden, indrm der Wirkstoff In sterilem Wasser für Injektionen mit oder ohne zusätzlichen Zusätzen gelöst und nach der Abfüllung In Ampullen sterilisiert wird.

Pharmazeutische Präparate für die orale Anwendung enthalten zusätzlich zum Wirkstoff einen oder mehr organische oder mineralische unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptable und mit dem Wirkstoff verträglichen Träger, daneben auch Süßstoffe, Geschmacks- 5f stoffe und Konservierungsstoffe.

Tabletten können hergestellt werden unter Verwendung von Inerten Zusätzen, wie Kalziumkarbonat, Natriumkarbonat, Laktose, Talkum, granulierenden und zersetzenden Bestandteilen, wie Stärke und Alginsäure, Bindemltteln, wie Stärke, Gelatine, Akazin, Gleitmitteln, wie Magneslumstearat und Stearinsäure. Die Tabletten können mit einem Überzug versehen werden.

Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder Im Gemisch mit Inerten Zusatzstoffen in fester Form, wie z. B. Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.
Granulate zur Zubereitung von flüssigen, oral anzuwendenden Verabreichungsformen können unter Verwendung wasserlöslicher Zusatzstoffe hergestellt werden. Der Wirkstoff wird gemischt mit einem solchen wasserlöslichen Zusatzstoff, z. B. Saccharose oder Glukose und einem Bindemittel, wie Acacia-Schleim, Gelatine- oder Methylzellulose-Lösungen. Die Mischung wird zur Körnung durch ein Sieb gestrichen und darauf getrocknet. Falls nötig, wird der Masse ein Suspensionlerungsmittel, wie Tragant beigefügt.

In ähnlicher Weise können Lösungen, Aufschwemmungen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff unter Beimischung jedes zur Herstellung solcher Zubereitungsformen gebräuchlichen Arznelmlttelträgers enthalten, z. B. Suspensionsmittel wie Methylzellulose, Tragant und Natriumalglnat, Netzmittel, wie Lezithin oder Polyoxyäthylen-Sorbit und Konservierungsmittel, wie Äthyl-parahydroxybenzoat.

Die flüssigen Formen werden In Dosierungseinheiten verabreicht, wobei z. B. ein Teeiöffel, I. e. 5 ml, des Präparates die berechnete Menge des Wirkstoffs enthält. Die flüssige Form kann auch In Dosierungseinheiten als wässerige Lösung verabreicht wer .-in, die durch Lösung einer eine bestimmte Menge des "Wlr'istoffs enthaltenden Dosierungseinheit des Präparates In Wasser hergestellt wird.

Das erfindungsgemäße Präparat kann einen oder mehr herkömmliche Zusätze enthalten, wie z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, zur Verbesserung von Aussehen und Geschmack.

Die Präparate nach der Erfindung enthalten zwischen 150 und 2000 mg des Wirkstoffs pro Dosierungselnhelt. Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten zwischen 250 und 750 mg des Wirkstoffs.

Zur Induzierung von Analgetlka oder entzündungshemmenden Medikamenten an Säugetieren werden die Lysin- und Arglnln-Salze der 5-(2,4-DlfluorphenyI)-2-hydroxybenzoesäure nach der Formel I den Säugetieren In täglichen Dosen zwischen 200 und 2000 mg verabreicht. Vorzugswelse wird das Medikament, wie oben beschrieben, mit einem Wirkstoffgehalt von ttwa 350 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit zweimal am Tag auf oralem Weg verabreicht, um die zufriedenstellende WIr-Kung zu erhalten.

Bei stärkeren Schmerzen oder bei besonders schweren Entzündungen kann das Medikament, wie oben beschrieben. In Form einer Dosierungselnhe't mit einem Wlrkstoffgehalt von etwa 250 mg bis etwa 750 mg pro Dosierungseinheit zwei bis dreimal pro Tag Intramuskulär verabreicht werden, um ein therapeutisch befriedigendes Ergebnis zu erreichen.

In ähnlicher Welse kann das Medikament auch intravenös oder rectal verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Einer Lösung von 50 g 5-(2,4-DlfluorphenyI)-2-hydroxybenzoesäure In 500 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur ^et<"a 20° C) unter Rühren eine wäßrige Lösung von 29,2 g DL-Lysln beigegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren etwa 3 Stunden bis zur vollständigen Salzbildung stehen gelassen. Nach dem Abkühlen bei etwa 5° C wird der sich bildende Niederschlag filtriert, mit kleinen Mengen Äthanol gewaschen und unter Unter/ruck getrocknet, um 75 g DL-Lysln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat In Form von farblosem mlkrokrystaülnem Pulver zu erhalten.

10

15

Molekulargewicht = 396.40 Analyse von CHiiFjNjO, C% H % N%

berechnet 57,57 22.18 7,07

gefunden 57,55 22,20 7,09

IR: charkterlstlsche Streifen bei 1600 und 1390 cm '

D-Lysln und L-Lysln %-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat werden auf die gleiche Welse hergestellt.

Beispiel 2

Einer Lösung von 12,5 g 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure In einem Gemisch von 100 ml Aceton und 50 ml Wasser wird eine wäßrige Lösung von 8.71 g DL-Arglnen In kleinen Mengen bei Raumtemperatur (etwa 20" C) unter Rühren beigegeben. Das Reaktlonsgemlsch wird drei Stunden gerührt, wobei, falls notwendig, das verflüchtigte Aceton ersetzt werden muß. Nach beendeter Salzblldung wird das Reaktionsgemisch filtriert, mehrmals mit Aceton gewaschen und unter Unterdruck getrockent. Man erhält 20 g DL-Arglnln 5- ^_n (2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat als farbloses mikrokristallines Pulver.

Molekulargewicht = 424,42

Analyse von Ci₉HJjFjN₄Os C% H % N %

berechnet 53,77 5,22 13.20

gefunden 53,75 5.23 13,22

D-Arginln und L-Arglnln 5-(2,4Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat erhält man auf die gleiche Welse.

Beispiel 3 ,

Tabletten:

DL-Lysln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-

2-hydroxybenzoat 250 g

Laktose 197,5 g

Malsstärke 25 g

kolloidale Kieselsäure 10 g

lösliche Stärke 15 g

Niagnesiumsiearai 2,5 g

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Trägersubstanzen gemischt und mit einer Lösung löslicher Stärke In Wasser granuliert. Nach Trocknung des Granulats werden die übrigen Trägersubstanzen hinzugefügt und das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Man erhält so 100 Tabletten ä 500 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 250 mg oder ca. 700 Tabletten ä 700 mg mit einem Wirkstoffgehalt von 350 mg. Ähnlich werden DL-Arglnln enthaltende Tabletten hergestellt.

Beispiel 4

Kapseln:

DL-Lysin 5-(2.4-DlfluoiphenyD-

2-hydroxybenzoat 400 mg

fester Inerter Zusatzstoff

(Stärke, Laktose, Kaolin) 500 mg

Ähnlich werden Kapseln mit einem Gehalt von 425 mg DL-Arginln 5-f 2,4-DlfiuorphenyI)-2-hydroxybenzoat zubereitet.

Beispiel 5

Substanz für 1000 Zäpfchen: DL-Lysln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-

2-hydrobenzoat 500 g

Kakaobutter ad 2000 g

Der Wirkstoff, möglichst fein gemahlen, wird gleichmäßig In den geschmolzenen Trägersubstanzen suspendiert. Man erhalt 1000 Zäpfchen zu 2 g mit einem Wirk stoffgehalt von 500 mg. Ähnlich werden die DL-Arglnln enthaltenden Zäpfchen hergestellt.

Beispiel 6

55

Ampullen:	250	mg
a) DL-Lysln 5-(2,4-DlfluorphenyD-	15	ml
2-hydroxybenzoat	ad 2,	5 ml
Natriumchlorid
bldestllllertes Wasser	350	mg
b) DL-Lysln 5-(2,4-DlfluorphenyD-	15	mg
2-hydroxybenzoat	ad 3	ml
Natriumchlorid
bldestllllertes Wasser	395	mg
c) DL-Lysln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-	15	mg
2-hydroxybenzoat	ad 3	ml
Natriumchlorid
bldestllllertes Wasser	425	mg
d) DL-Arglnln 5-(2,4-Difluorphenyl)-	1 C 1 -J·	mg
2-hydroxybenzoat
k[.t.i 1.1 I^ McMI IUIlIlIfIUI IU

bldestllllertes Wasser

Beispiel 7 Kapseln: DL-Lysln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-

2-hydroxybenzoat fester. Inerter Zusatzstoff

(Stärke, Laktose. Kaolin)

600 mg 400 mg

Ähnlich werden Kapseln mit einem Gehalt von 635 mg DL-Arglnln 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat hergestellt.

Beispiel 8

Granulate für die Zubereitung von flüssigen oral anzuwendenden Präparaten sind wie folgt zusammengesetzt:

DL-Lysln 5-(2,4-DlfluorphenyD-

2-hydroxybenzoat Saccharose Zitronensäure Trinatrlumzitrat Natrlumparahydroxybenzoat Süßstoff (Saccharin) Geschmacksstoffe (orange)

400 mg 52ÖO mg 10 mg 90 mg 25 mg 15 mg 50 mg

Die in der üblichen Welse hergestellten Granulate werden In Tütchen mit einem Gehalt von je 400 mg Wirkstoff abgefüllt. Der Inhalt eines Tütchens stellt In Wasser aufgelöst eine für einen unter Schmerzen (Kopfschmerz, Gliederschmerzen) oder einer Entzündung leidenden Erwachsenen eine geeignet Doslerungsetnhelt dar und führt eine ausreichende Menge Analgetlkum und entzündungshemmende MIttel zu.

Zweimal täglich eine Einnahme einer solchen Zubereitung führt zu sehr guten Ergebnissen.

In ähnlicher Welse wird ein Arzneimittel mit einem Gehalt von 600 mg D-Lysin 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoat zubereitet.

Beispiel 9

Nach dem In Beispiel 8 beschriebenen Verfahren werden Tütchen mit Granulat for flüssige orale Verabreichungsformen mit einem Gehalt von 425 bzw. 635 mg DL-Arglnln 5-(2,4-DlfIuorphenyl)-2-hydroxybenzoat hergestellt.

Zweimal täglich eine Einnahme einer solchen Zubereitung bewirkt bei einem unter Schmerzen oder Entzündung leidenden Erwachsenen Schmerzlinderung und Entzündungshemmung.

Claims

Patentansprüche: 1. Lysin- und Arglnln-Salze der 5-(2,4-Dlfluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure der allgemeinen Formel

coo-

OH +H₃N-X-CH₂CH₂CH₂-Ch-COOH

wobei X für eine -CHi-Gruppe oder eine -C(NH)-NH-Gruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure der Formel

coo-

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