DE60300011T2 - Perindoprilsalz und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz von Perindopril und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Perindopril oder (2S)-2-[(1S)-Carbethoxybutylamino]-1-oxopropyl-(2S,3aS,7aS)-perhydroindol-carbonsäure, ein Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) ist eine Verbindung, die insbesondere für die Behandlung der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz bekannt ist.
• Perindopril wurde bereits in dem Patent EP 0 049 658 beschrieben. In diesem europäischen Patent ist in üblicher Weise erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure vorliegen können. Die in diesem Patent beschriebenen Verbindungen liegen nicht in der Salzform vor und wenn Beispiele für Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base gegeben werden, findet man insbesondere das Natriumsalz oder das Maleat.
• Es hat sich bei der Entwicklung dieses Produktes als sehr schwierig erwiesen, ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu finden, welches nicht nur eine gute biologische Verfügbarkeit besitzt, sondern auch eine Stabilität, die mit der Herstellung und der Aufbewahrung von pharmazeutischen Zubereitungen verträglich ist.
• Bei Untersuchungen, die bei der Entwicklung dieses Produkts durchgeführt worden sind, hat sich gezeigt, daß das tert-Butylaminsalz von Perindopril für die Entwicklung des Produkts ausreichende Qualitäten besitzt, so daß das tert-Butylaminsalz von Perindopril das derzeit im Handel vertriebene ist.
• Die Nicht-Salzfom wurde ebenso untersucht wie das Maleat und das Natriumsalz. Bei Untersuchungen der Stabilität bei erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit hat sich gezeigt, daß das Natriumsalz in diesem Fall nicht mehr gehandhabt werden kann, da es sich in Kontakt mit der Atmosphäre sofort in ein Öl verwandelt, während die Nicht-Salzform und das Maleat bei diesen Bedinungen schnell zersetzt werden (wobei etwa 25 bis 30 g des Produkts im Verlaufe von 8 Tagen bei 50°C abgebaut werden).
• So hat lediglich das tert-Butylaminsalz die beste Stabilität im Vergleich zu anderen untersuchten Formen gezeigt. Aufgrund der Perindopril-eigenen Empfindlichkeit, hat es das tert-Butylaminsalz nicht ermöglicht, die Probleme der Stabilität des Produkts in der Wärme und der Feuchtigkeit vollständig zu lösen. In der Tat müssen bei dem kommerziellen Vertrieb Tabletten, die das tert-Butylaminsalz von Perindopril enthalten, in bestimmten Ländern durch Umverpackungen geschützt werden. Andererseits hat diese Instabilität es selbst in Ländern mit mässigem Klima nicht gestattet, ein Verfallsdatum der Tabletten von mehr als 2 Jahren zu erreichen. Schließlich müssen diese Tabletten mit dem Hinweis aufbewahrt werden: "Aufzubewahren bei einer Temperatur von gleich oder weniger als 30 Grad".
• Da diese Einschränkungen sehr stark sind, insbesondere im Hinblick auf die Organisation und die Kosten, hat es sich als besonderes interessant gezeigt, den Versuch zu unternehmen, ein neues Salz von Perindopril bereitzustellen, um die dem tert-Butylaminsalz eigenen Einschränkungen zu überwinden.
• Es wurde daher eine Vielzahl von Salzen untersucht, wobei, wie oben angegeben ist, sich die in üblicher Weise auf dem pharmazeutischen Sektor verwendeten Salze als ungeeignet erwiesen haben.
• Andererseits wurde überraschend gefunden, daß das Argininsalz von Perindopril, neben der Tatsache, daß es neu ist, vollständig unerwartete Vorteile besitzt im Vergleich zu allen anderen untersuchten Salzen und insbesondere im Vergleich zu dem tert-Butylaminsalz von Perindopril.
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher das Argininsalz von Perindopril, seine Hydrate sowie es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
• Das Argininsalz ist vorzugsweise das Salz von natürlichem Arginin oder das Salz von L-Arginin.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten somit das Argininsalz von Perindopril zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren und geeigneten Trägermaterialien.
• Als erfindungsgemäße pharmazeutiche Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc.
• Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.
• Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein.
• In den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt die Menge des Argininsalzes zwischen 0,2 und 10 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 10 mg. Die pharmazeutischen Zubereitungen sind nützlich für die Behandlung der Hypertension und der Herzinsuffizienz.
• Die essentiellen Eigenschaften dieses Salzes sind eine sehr große Stabilität gegenüber der Wärme und der Feuchtigkeit im Vergleich zu dem tert-Butylaminsalz.
• In der Tat haben Langzeit-Stabilitätsuntersuchungen bei wohldefinierten Bedingungen der Temperatur und der Feuchtigkeit zu den in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Ergebnissen geführt.
• Bei dieser Untersuchung wurde Perindopril durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit inverser Phase bestimmt, unter Anwendung einer wässrigen Phase (die Natriumheptansulfonat enthält und einen pH-Wert von 2 aufweist) und Acetonitril (67/33) als Elutionsmittel. Das Produkt wurde durch UV-Strahlung (215 nm) nachgewiesen.
• Diese Untersuchung wurde mit Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung durchgeführt, die entweder 2,4 mg des Argininsalzes von Perindopril oder 2,0 mg des tert-Butylaminsalzes von Perindopril enthielten (wobei diese beiden Tabletten jeweils 1,7 mg Perindopril enthalten). Diese Bestimmung der Tabletten erfolgte nach 6 Monaten der Lagerung bei unterschiedlichen Temperaturen und unterschiedlichen Prozentsätzen der relativen Feuchtigkeit (rF).
• Das bei dieser Untersuchung verwendete Argininsalz ist das L-Argininsalz. Es wurde mit Hilfe einer klassischen Methode der Salzbildung der organischen Chemie hergestellt.
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• Die in der obigen Tabelle angegebenen Ergebnisse zeigen in extrem klarer Weise die sehr große Stabilität des Argininsalzes im Vergleich zu dem terf-Butylaminsalz. In der Tat ist nach 6 Monaten das Argininsalz praktisch nicht abgebaut, während das tert-Butylaminsalz einen Abbau von etwa 33% erleidet.
• Diese Ergebnisse sind vollständig überraschend und konnten durch die Erkenntnisse des Standes der Technik bezüglich diesen Produktes weder abgeleitet noch nahegelegt werden.
• Sie ermöglichen die Anwendung weniger scharfer Anforderungen an die Art der Konditionierung dieser pharmazeutischen Zubereitungen und ande rererseits ermöglichen sie eine Verfallsdauer der vorliegenden pharmazeutischen Zubereitungen von mindestens drei Jahren.

Claims (5)

1. Argininsalz von Perindopril und seine Hydrate.
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff ein Argininsalz von Perindopril sowie seine Hydrate in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung vorliegt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 10 mg des Argininsalzes von Perindopril enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 4 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertension und der Herzinsuffizienz.