KR100542468B1 - 페린도프릴의 신규 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페린도프릴의 신규 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 페린도프릴의 신규 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 페린도프릴, 또는 안지오텐신 I 전환 효소 억제제(CEI)인 (2S)-2-[(1S)-카르베톡시부틸아미노]-1-옥소-프로필-(2S,3aS,7aS)퍼하이드로인돌-카르복실산은 특히 동맥성 고혈압 및 심부전의 치료를 위한 공지된 화합물이다.
페린도프릴은 이전에 특허 명세서 EP 0 049 658에 기재되어 있다. 상기 유럽 특허에는 통상적으로 본 발명의 화합물이 약제학적으로 허용되는 미네랄이거나 유기인 염기 또는 산과의 부가염의 형태로 제공될 수 있다고 언급되어 있다. 상기 특허에 기재된 화합물은 비-염 형태로 존재하고, 일차적으로, 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산과의 부가염이 예로서 언급되는 경우, 나트륨 염 또는 말레에이트가 주어진다.
그러나, 상기 생성물의 개발에 있어서, 우수한 생활성 뿐만 아니라 약제학적 조성물의 제조 및 저장을 위해 적합한 적당한 안정성을 가진 약제학적으로 허용되는 염을 발견하기가 매우 어려운 것으로 판명되었다.
상기 생성물에 대해 최초에 수행된 연구에서, 페린도프릴의 3차-부틸아민 염이 상기 생성물의 개발을 위해 적당한 특성을 가지고 있음이 증명되었고 이러한 페린도프릴의 3차-부틸아민 염은 현재 판매되고 있다.
말레에이트 및 나트륨 염 뿐만 아니라 비-염 형태가 연구되었다. 온도 및 습도 안정성 연구 과정에서, 나트륨 염은 이것이 대기와 접촉시에 즉시 오일로 전환되기 때문에 다루기에 적합하지 않은 것으로 알려졌다; 비-염 형태 및 말레에이트의 경우, 이들은 이러한 조건하에서 신속하게 분해되었다(50℃에서 8일 안에 생성물의 약 25 내지 30%가 분해되었다).
따라서 3차-부틸아민 염은 연구된 다른 형태에 비해 최상의 안정성을 나타내는 유일한 것이었다. 그러나, 페린도프릴의 고유한 취약성의 측면에서, 3차-부틸아민 염은 열과 습도에 대한 생성물의 안정성의 문제에 대한 완전한 해결책을 제공할 수는 없다. 실제로, 판매를 위해, 페린도프릴 3차-부틸아민 염의 정제는, 특정 국가에서는, 추가적인 패키징 방법에 의해 보호되어야 한다. 또한, 온대기후 국가에서 조차도, 상기 불안정성은 상기 정제가 2년이 넘는 수명을 가질 수 없도록 한다. 마지막으로, 상기 정제의 판매를 위해서는, "30도 이하의 온도에 보관할 것"이라고 표시해야 한다.
물론 이러한 제한은 특히 구성 및 비용과 관련하여 성가신 것이고, 3차-부틸아민 염으로 인한 상기 제한을 감소시키기 위해서는 새로운 페린도프릴의 개발을 시도하는 것이 특히 유용할 것으로 보인다.
수많은 염들이 연구되었고, 하기 기재하는 바와 같이, 약제학 분야에 통상적 으로 사용되는 염들은 사용할 수 없는 것으로 판명되었다.
한편, 놀랍게도, 페린도프릴의 아르기닌 염은 신규할 뿐만 아니라 연구된 모든 다른 염, 더욱이 페린도프릴의 3차-부틸아민 염을 능가하는 전혀 예상치못했던 장점을 가진 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 종래에 밝혀진 페린도프릴의 염을 능가하는 안정성을 가진 신규한 페린도프릴의 아르기닌 염, 이의 수화물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
따라서 본 발명은 페린도프릴의 아르기닌 염, 이의 수화물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
페린도프릴의 아르기닌 염은 우선적으로 천연 아르기닌(L-아르기닌)의 염이다.
따라서 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 비독성이고, 약제학적으로 허용되고 적절한 부형제와 함께 페린도프릴의 아르기닌 염을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로는 경구, 비경구 또는 비내 투여, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 함당정제, 좌제, 크림, 연고, 피부 겔 등을 위해 적합한 것들이 특히 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 속방형 정제일 것이다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 중증도 및 투여 경로 에 따라 달라지며, 투여 경로는 경구, 비내, 직장 또는 비경구일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 함유된 아르기닌 염의 양은 0.2 내지 10 mg, 바람직하게는 1 내지 10 mg이다. 이들 약제학적 조성물은 고혈압 및 심부전의 치료에 유용하다.
상기 염의 기본적인 특징은 3차-부틸아민 염에 비해 열과 습도에 매우 안정하다는 것이다.
매우 정밀한 온도 및 습도 조건하에서 수행된 장기간 안정성 연구를 통해 하기 표에 기재된 결과를 수득하였다.
상기 연구에서는, 용리액으로서 수성상(나트륨 헵탄-설포네이트를 포함함, pH 2) 및 아세토니트릴(67/33)을 사용하는 역상 고압 액체 크로마토그래피에 의해 페린도프릴을 검정하였다. 생성물의 검출을 UV(215 nm)에 의해 수행하였다.
상기 연구를 페린도프릴의 아르기닌 염 2.4 mg 또는 페린도프릴의 3차-부틸아민 염 2.0 mg을 함유하는 속방형 정제를 사용하여 수행하였다(각각의 두 정제는 1.7 mg의 페린도프릴을 함유함). 상기 정제를 상이한 온도 및 상이한 상대 습도(% R.H.)에서 보관하기 시작한 후 6개월 동안 검정하였다.
본 연구에 사용된 아르기닌 염은 L-아르기닌 염이다. 이것은 유기 화학의 고전적인 염화 방법에 따라 제조되었다.
| 조건 6개월 | 페린도프릴의 3차-부틸아민 염 잔여 퍼센트(%) | 페린도프릴의 아르기닌 염 잔여 퍼센트(%) |
| 25℃ 60% R.H. | 101.0 | 99.5 |
| 30℃ 60% R.H. | 94.4 | 98.1 |
| 40℃ 75% R.H. | 67.2 | 98.6 |
상기 표에 제시된 결과는 3차-부틸아민 염과 비교하여 아르기닌 염의 매우 높은 안정성을 명백하게 보여준다. 실제로, 6개월 후 아르기닌 염의 분해는 거의 일어나지 않은 반면, 3차-부틸아민 염은 약 33%의 분해율을 나타냈다.
이들 결과는 전혀 예상치못한 것이며 상기 생성물에 관한 문헌의 교시로부터 추론되거나 시사될 수 없을 것이다.
상기 결과들을 통해 본 발명자들은 약제학적 조성물의 패키징에 관해 성가신 제한이 덜하다고 생각하였고 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 3년 이상의 수명을 수득하였다.
이상에서와 같이, 본 발명의 페린도프릴의 아르기닌 염은 종래의 페린도프릴의 3차-부틸아민 염에 비해 매우 높은 안정성을 나타내며, 본 발명의 페린도프릴의 아르기닌 염을 함유하는 약제학적 조성물은 종래의 페린도프릴의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 비해 개선된 수명을 나타낸다.
Claims (5)
- 페린도프릴의 아르기닌 염 및 이의 수화물.
- 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 페린도프릴의 아르기닌 염 또는 이의 수화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 속방형 정제의 형태로 제공됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 페린도프릴의 아르기닌 염을 0.2 내지 10 mg 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 2항 또는 제 3 항에 있어서, 고혈압 및 심부전을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데에 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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