DE2462814C2

DE2462814C2 -

Info

Publication number: DE2462814C2
Application number: DE2462814A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. 7753 Allensbach De Schoetensack; Richard Dr. 7750 Konstanz De Riedel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1987-12-23
Also published as: DE2462813C2; GB1474668A; US4034111A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I

worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
R³ gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder ihrer Salze bei der Steigerung der Durchblutung innerer Organe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der US-PS Nr. 37 80 095 mit choleretischer, d. h. die Galleabscheidung fördernder Wirkung beschrieben.

Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß die in der amerikanischen Patentschrift beschriebenen Anilinobuttersäure therapeutisch nutzbare Eigenschaften besitzen, die aufgrund der bisher nachgewiesenen choleretischen Eigenschaften nicht zu erwarten waren.

Überraschenderweise haben die acylierten Anilinobuttersäuren die Fähigkeit, die Durchblutung der inneren Organe, vor allem der Leber und des Pankreas zu steigern. Untersuchungen an der Katze ergaben, daß diese Durchblutungssteigerung bereits nach Dosen ab etwa 1,0 mg/kg nach intravenöser Verabreichung auftritt. Diese Durchblutungszunahme scheint weitgehend spezifisch zu sein, denn die arterielle Durchblutung anderer Gefäßgebiete (der Extremitäten, des Gehirns) wird erst durch sehr viel höhere Dosen beeinflußt.

Die durchblutungssteigernde Wirkung äußert sich auch darin, daß die acylierten Anilinobuttersäuren die Förderleistung des Herzens steigern. Untersuchungen an der narkotisierten Katze zeigen eine entsprechende Wirksamkeit in Dosen ab etwa 1,0 mg/kg nach intravenöser Verabreichung.

Der durchblutungssteigernde Effekt dürfte nicht zuletzt Ursache auch für die starke Leberschutzwirkung sein, die die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I im Tierexperiment entfalten. So sind sie in der Lage, durch hepatotoxisch wirkende Substanzen experimentell an der Ratte ausgelöste Leberschädigungen zu unterdrücken bzw. zu beheben. Die Substanzen sind protektiv bzw. kurativ wirksam.

Leberparenchymschädigungen lassen sich an der Ratte durch einmalige Verabreichung bestimmter hepatotoxisch wirkender Substanzen, wie z. B. Allylalkohol, Tetrachlorkohlenstoff, D-Galactosamin, Ethanol und andere hervorrufen. Infolge Zellschädigung treten ein Teil der in den Leberparenchymzellen lokalisierten Enzyme aus den Zellorganellen aus, so daß es zu einem massiven Anstieg der Enzymaktivitäten auch im Serum kommt. Daher kann die Leberschädigung auch am Anstieg der weitgehend als leberspezifisch anzusehenden Serumenzymaktivitäten beurteilt werden.

Untersuchungen an der Ratte zeigen, daß die acylierten Anilinobuttersäuren bereits in einer Dosierung ab 1 mg/kg nach oraler Verabreichung, antihepatotoxisch wirken.

Nach den vorstehenden Ergebnissen sind die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I geeignet in Arzneimitteln zur Behandlung von und zur Vorsorge vor Krankheiten, die auf Ausfallerscheinungen infolge mangelnder Durchblutung innerer Organe beruhen, Verwendung zu finden. Die acylierten Anilinobuttersäuren sind z. B. in der Lage, Mangeldurchblutungen der inneren Organe sowie die Insuffizienz von Herz und Kreislauf zu beheben, insbesondere sind sie für die Behandlung von Leberfunktionsstörungen bei und nach Hepatitiden, chronisch-degenerativen und toxisch-metabolischen Leberschäden und Leberinfektionen geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze bei der Steigerung von Kreislauf und Durchblutung innerer Organe, insbesondere von Herz und Leber.

Im Sinne der erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Anilinobuttersäuren sind durch die allgemeine Formel I*

worin
R^1*, R^2*, R^3*, R^4*, R^5* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe,
R^3* gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y* einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-, Sulfonamido-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe sind, bedeuten,

oder ihrer Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin gekennzeichnet.

Aus der allgemeinen Formel I* sind diejenigen acylierten Anilinobuttersäuren besonders hervorzuheben, deren Substituenten R^1*, R^2*, R^3*, R^4* und R^5* insgesamt eine Kohlenstoffanzahl besitzen, die 10, insbesondere 8, nicht übersteigt.

Als weitere im Sinne der erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Verbindungen sind die Anilinobuttersäuren der Formel I**

worin
R^1**, R^2**, R^3**, R^4**, R^5** unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe,
R^3** zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxygruppe und
Y^** einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder ihre Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, anzusehen.

Herausragende Bedeutung haben die folgenden Anilinobuttersäuren und ihre Salze: N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(m-chloranilino)-buttersäure (1), N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure (2), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure (3), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure (4), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure (5), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,4-dimethoxyanilino)-buttersäure (6), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure (7), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (8), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (9), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-benzyloxyanilino)-buttersäure (10), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-hydroxyanilino)-buttersäure (11), N-Acetyl-γ-(m-chloranilino)-buttersäure (12) und N-Acetyl-q-(m-trifluormethylanilino)-buttersäure (13), von denen die Verbindung N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure und ihre Salze besonders bevorzugt sind. Die Zahlen werden in den Tabellen 1 und 2 zur Bezeichnung der Verbindungen verwendet.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die acylierten Anilinobuttersäuren in Form von Arzneimitteln vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert, angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumensmenge eines Pulvers, eines Granulats und einer Lösung sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die erfindungsgemäße Verwendung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 750 mg und insbesondere etwa 10 bis etwa 550 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis mehrere Male am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Eine Verabreichungsfolge ist beispielsweise 1 bis 3 mal 1 bis 3 Tabletten täglich. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichungen, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis (oral) liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen ca. 5 und 50 mg/kg Körpergewicht. Im speziellen wird sie den bei den einzelnen Störungen oder Erkrankungen angegebenen Dosierungen entsprechen, so daß in besonderen Fällen auch Tagesdosen unterhalb 5 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Neben den acylierten Anilinobuttersäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen, wie beispielsweise Antacida, Tranquillizer, Spasmolytika, Entschäumungsmittel, Laxantien, u. U. auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten. Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittel neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen der acylierten Anilinobuttersäuren werden vor- und nachstehend pharmakologisch verträgliche verstanden.

Die folgenden in den Tabellen 1 und 2 wiedergegebenen pharmakologischen Daten belegen die überlegene Wirkung der für die erfindungsgemäße Verwendung vorgesehenen acylierten Anilinobuttersäuren.

Tabelle 1

Antihepatotoxische Wirkung von acylierten Anilinobuttersäuren nach oraler Gabe - gemessen am Einfluß auf die Serumspiegel von GOT und GPT nach Allylalkohol- bzw. Galaktosamin-Leberschädigung bei der Ratte; Toxizität nach intravenöser Applikation bei der Maus sowie therapeutischer Quotient (TQ=LD₅₀

/ED₂₅

bzw. LD₅₀

/ED₅₀

).

A) Allylalkohol-Hepatitis (Ratte )

B) Galaktosamin-Hepatitis (Ratte ♂)

Tabelle 2

Steigerung der Durchblutung innerer Organe nach Verabfolgung von acylierten Anilinobuttersäuren

1. Die antihepatotoxische bzw. hepatotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an der Allylalkohol-Leberschädigung [Methodik: Renker et. al. Arzneimittelforschung 22, 1009, (1972) und H. Rauen und H. Schriewer Arzneimittelforschung, 21, 1194, (1971)] bzw. der Galaktosamin-Hepatitis [Methodik: Arzneimittelforschung 23, Nr. 1a (1973), 159] der Ratte bestimmt.

A) Allylalkohol-Leberschädigung:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (250 bis 300 g) erhielten 3 ml/kg einer 1,25%igen Allylalkohollösung oral verabreicht. 1 Stunde zuvor wurden die zu prüfenden Verbindungen bzw. das Lösungsmittel (Kontrolle) gleichfalls oral gegeben. 18 Stunden nach der Allylalkoholschädigung erfolgte die Blutentnahme (0,5 bis 0,7 ml; Schwanz bzw. Vena orbitalis) unter leichter Ethernarkose. Die Serum-Enzyme GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) wurden mit dem LKB-Enzymanalyzer 8600 (Boehringer UV-Test; Filter 340 mm, 25°C) bestimmt.
B) Galaktosamin-Hepatitis:
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (220 bis 300 g) erhielten 200 mg/kg d-Galaktosaminhydrochlorid (Merck, Darmstadt, Art. 4085) intraperitoneal (Injektionsvolumen: 2 ml/kg) 1 Stunde nach oraler Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen (in 1 ml/kg) verabreicht. Die Blutentnahme (Vena orbitalis) erfolgte 24 Stunden nach der Galaktosamin-Applikation unter leichter Ethernarkose. Serum-Enzym-Bestimmung wie unter A) angegeben.

2. Der Einfluß der acylierten Anilinobuttersäuren auf die Förderleistung des Herzens wird in Anlehnung an W. Kroneberg et. al., Arzneimittelforschung 22, 2 (1972) durch Registrierung des Druckablaufs (isometrisch) und Druckanstiegs in der linken Herzkammer an der narkotisierten Katze nach intravenöser Substanzapplikation bestimmt.

Die Leberdurchblutung wurde an der arteriellen Blutzufuhr (Art. hepatica) zur Leber gemessen. [Methodik in Anlehnung an Scholtholt: Habilitationsschrift, Med. Fakultät der Universität Düsseldorf (1969) "Experimentelle Untersuchungen zur Regulation der Leberdurchblutung"].

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herrichtung der acylierten Anilinobuttersäure oder ihrer Salze zur erfindungsgemäßen Verwendung.

Beispiel 1 Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg

N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure15,000 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOH)17,251 kg 1,2-Propylenglykol25,000 kg Natriumpyrosulfit 0,0625 kg Aqua bidestillataauf 250,000 kg

25,0 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt, 15,000 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure zugegeben und anschließend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit Natronlauge der pH auf 7,5-8,0 eingestellt. Natriumpyrosulfit wird zugegeben und die Mischung gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit restlichem Wasser wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10-ml-Ampullen abgefüllt und bei 120°C 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 2 Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg

N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure15,000 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOH)16,440 kg 1,2-Propylenglykol50,000 kg Aqua bidestillataauf 250,000 kg

50,000 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt. Dann wird unter Rühren N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure zugegeben. Anschließend werden 16,44 kg Natronlauge hinzugefügt und die Mischung auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit Wasser wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10-ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 3 Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure 25,000 kg Milchzucker 35,000 kg Maisstärke 26,000 kg Polyvinylpyrrolidon MG ∼25.000 2,500 kg Carboxymethylcellulose 8,000 kg Talkum 2,500 kg Magnesiumstearat 1,000 kg 100,000 kg

Die N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 l Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5-6 kg.

In ähnlicher Weise werden Tabletten mit N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure bzw. N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure hergestellt.

Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-q-(p-anisidino)-buttersäure 40,000 kg Milchzucker 24,000 kg Maisstärke 16,000 kg Polyvinylpyrrolidon MG ∼25.000 4,000 kg Carboxymethylcellulose 10,000 kg Talkum 4,000 kg Magnesiumstearat 2,000 kg 100,000 kg

Die N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 5,5 l Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4-5 kg verpreßt.

In ähnlicher Weise werden N-(p-Chlorbenzoyl)-q-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure bzw. N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure bzw. N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.

Beispiel 5 Tabletten mit 300 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure

N-(p-Chlorbenzoyl)-

γ

-(p-anisidino)-buttersäure 60,000 kg

Milchzucker 12,000 kg

Maisstärke 8,000 kg

Polyvinylpyrrolidon MG ∼25.000 4,000 kg

Carboxymethylcellulose 10,000 kg

Talkum 4,000 kg

Magnesiumstearat 2,000 kg100,000 kg

MG = Molekulargewicht

N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 l Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6-7 kg verpreßt.

Claims

1. Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
R³ gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze bei der Steigerung der Durchblutung innerer Organe.

2. Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(m-chloranilino)-buttersäure, N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, N-(p- Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure, N-(p- Chlorbenzoyl)-γ-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-q-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-benzyloxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-hydroxyanilino)-buttersäure, N-Acetyl-γ-(m-chloranilino)-buttersäure, N-Acetyl-γ- (m-trifluormethyl-anilino)-buttersäure und/oder ihrer Salze gemäß Anspruch 1.

3. Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure oder ihrer Salze gemäß Anspruch 1.