DE2450680A1

DE2450680A1 - Neue, acylierte anilinobuttersaeuren bzw. deren salze enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2450680A1
Application number: DE19742450680
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Riedel; Wolfgang Dr Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1975-11-13
Also published as: DE2450680B2; DE2450680C3; LU69970A1

Description

Neue, acylierte Anilinobuttersäuren bzw. deren Salze enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Arzneinlittell die durch den Gehalt an einer acylierten Anilinobuttersäure der allgemeinen Formel I worin R1, R², R³, R4, R5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, R3: gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, Y : einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, und Z : ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines salzbildenden Kations bedeuten, gekennzeichnet sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein gastrointestinales cardiovasculärtonisierendes Enzymregulans, gekennzeichnet durch den Gehalt an Anilinobuttersäuren der Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der amerikanischen Patentschrift Nr. 3 780 095 mit choleretischer, d.h.
die Galleabscheidung fördernder Wirkung beschrieben.
Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß die iii der amerikanischen Patentschrift beschriebenen Anil inobuttersäuren therapeutisch nutzbare, die gastrointestinale Enzymsekretion steigernde und zudem cardiovasculärtonisierende Eigenschaften besitzen, die aufgrund der bisher nachgewiesenen choleretischen Eigenschaften nicht zu erwarten waren.
So steigern die acylierten Anilinobttersäuren der allgemeinen Formel I die exokrine Enzymsekretion des Gastrointestinaltraktes, insbesondere stimulieren sie das Pankreas und den Magen zur Aus schüttung von Fermenten in den Gastrointestinaltrakt.
Während in der genannten amerikanischen Patentschrift die choleretischen Wirkungen an der narkotisierten Ratte in einem Dosisbereich von 20 bis 80 mg/kg beschrieben sind und signifikante choleretische Effekte erst von einem Dosisbereich von etwa 5 bis etwa 10 mg/kg eintreten, steigern an narkotisierten Ratten oder Katzen bereits Substanzgaben ab etwa 0,01 mg/kg, vorzugsweise ab etwa 0,1 mg/kg, die Abgabe von Fermenten (Amylase, Trypsin, Lipase u.a.) durch das Pankreas in den Darm. Die aufgefundene Stimulation der exokrinen Enzymsekretion durch die acylierten Anilinobuttersäuren tritt daher bereits bei vielfach niedrigeren als den für eine choleretische Wirkung erforderlichen Dosen ein. Die Steigerung der exokrinen Enzymsekretion durch das Pankreas tritt auch dann auf, wenn die Galle über einen in Ductus choledochus eingebundenen Katheter nach außen abgeleitet wird.
Neben der pankreasstimulierenden Wirkung zeigen die acylierten Anilinobuttersäuren auch eine milde laxierende Wirkung, die zum Teil auf einer Minderung der Wasserresorption aus dem Darm und einer Steigerung der Darmmotilität beruhen dürfte. Die Motilität des Magens hingegen, vornehmlich des Antrums, wird durch die acylierten Anilinobuttersäuren gemindert; diese Minderung tritt besonders augenscheinlich in den Vordergrund, wenn eine Hypermotilität oder Spasmen dieses Organs vorliegen. Der spasmolytische Effekt der Wirkstoffe läßt sich am Tier nachweisen, wobei die Wirkung bereits in Dosen ab etwa 2 bis 3 mg/kg nach intravenöser Verabreichung an der Ratte einsetzt. Die Substanzen wirken in dieser Versuchsanordnung äntagonistisch zu Gastrin. Zusätzlich hemmen die Verbindungen überraschend an der Ratte die Aus bildung experimentell ausgelöster Ulcera und vcrmögen die Entstehung dieser Ulcera zu unterdrücken. Die antiulcerogene Wirkung der acylierten Anilinobuttersäuren tritt an der Ratte bereits in einer Dosierung ab etwa 1 mg/kg nach oraler Verabreichung auf.
Verbunden mit der gastrointestinalen Wirkung ist eine cardiovasculärtonisierende Wirkung, überraschenderweise nämlich haben die acylierten Anilinobuttersäuren die Fähigkeit, die Durchblutung der inneren Organe, vor allem der Leber und des Pankreas zu steigern. Untersuchungen an der Katze ergaben, daß diese Durchblutungssteigerung bereits nach Dosen ab etwa 1,0 mg/kg nach intravenöser Verabreichung auftritt. Diese Durchblutungszunahme scheint weitgehend spezifisch zu sein, denn die arterielle Durchblutung anderer Gefäßgebiete (der Extremitäten, des Gchirns) wird erst durch sehr viel höhere Dosen beeinflußt.
Die cardiovasculärtonisierende Wirkung äußert sich auch darin, daß die acylierten Anilinobuttersäuren die Förderleistung des Herzens steigern. Untersuchungen an der narkotisierten Katze zeigen eine entsprechende Wirksamkeit in Dosen ab etwa 1,0 mg/kg nach intravenöser Verabreichung.
Der cardiovasculärtonisierende Effekt dürfte nicht zuletzt Ursache auch für die starke Leberschutzwirkung sein, die die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I im Tierexperiment entfalten. So sind sie in der Lage, die durch hepatotoxisch wirkende Substanzen experimentell an der Ratte ausgelöste Leberschädigungen zu unterdrücken bzw. zu beheben.
Die Substanzen sind protektiv bzw. kurativ wirksam.
Leberparenchymschädigungen lassen sich an der Ratte durch einmalige Verabreichung bestimmter hepatotoxisch wirkender Substanzen wie z.B. Allylalkohol, Tetrachlorkohlenstoff D-Galactosamin, Äthanol und andere hervorrufen. Infolge Zellschädigung treten ein Teil der in den Leberparenchymzellen lokalisierten Enzyme aus den Zellorganellen aus, so daß es zu einem massiven Anstieg der Enzymaktivitäten auch im Serum kommt. Daher kann die Leberschädigung auch am Anstieg der weitgehend als leberspezifisch anzusehenden Serumenzymaktivitäten beurteilt werden.
Untersuchungen an der Ratte zeigen, daß die acylierten Anilinobuttersäuren bereits in einer Dosierung ab i mg/kg nach oraler Verabreichung, vorzugsweise nach 1.0 bis 50 mg/kg oraler Verabreichung, antihepatoto=isch wirken.
Nach den vorstehenden Ergebnissen sind die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I geeignet in Arzneimitteln zur Behandlung von und zur Vorsorge vor Krankheiten, die auf gastrointestinalen und/oder cardiovasculären AusfSlerscheinungen beruhen, Verwendung zu finden. So sind die genannten Verbindungen z,B, in der Lage, durch Stimulation des Pankreas Minderleistungen dieses Organs, beispielsweise nach operativem Eingriff (Billroth II) oder bei sekundärer Pankreas-Insuffizienz, wie sie vor allem im Alter im Gefolge einer Atrophie der Darmschleimhaut auftreten kann, zu beheben. Sie sind ferner für die Therapie des Sprue, sowie von Maldigestionen und Malabsorptionen verschiedenster Genese geeignet. Auch für die Behandlung milder Formen der akuten und chronischen Pankreatitis ist die Verwendung der acylierten Anilinobuttersäuren in Betracht zu ziehen. Die acylierten Anilinobuttersäuren können aber auch bei indirekten Störungen der Pankreasfunktion, wie z.B.
nach Minderung oder Ausfall der Darmanteile, die Sekretin und Pankreozymin produzieren, oder aber auch bei Degeneration der Darmschleimhaut zur Therapie eingesetzt werden. Sie sind weiterhin für die Förderung und Reguiation der Purgation sowie der Darm- und Magenmotilität und zum Magenschutz geeignet.
Die acylierten Anilinobuttersäuren sind z.B. auch in der Lage, Mangeldurchblutungen der inneren Organe sowie die Insuffizienz von Herz und Kreislauf zu beheben, insbesondere sind sie für die Behandlung von Leberfunktionsstörungen bei und nach Hepatitiden, chronisch-degenerativen und toxisch-metabolischen Leberschäden und Leberinfektionen geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein gastrointestinales cardiovasculärtonisierendes Enzymregulans, das durch den Gehalt an Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I gekennzeichnet ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind ein Stimulans der exokrinen Enzymsekretion des Gastrointestinaltraktes, insbesondere des Pankreas, des Magens, des I)arms, ein Magenulcus mittel, ein Cardiovasculärtonikum für Kreislauf und innere Organe, insbesondere für Herz, für Leber.
Im S-inne der Erfindung bevorzugte Anilinobuttersäuren sind durch die allgemeine Formel I* worin R1*, R2*1 R³*, R R5* : unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe, R3* : gegebenenfalls auch die Benzyloxy oder Hydroxygruppe, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen wobei die Substituenten 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-, Sulfonainido-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe sind, : ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, bedeuten, gekennzeichnet.
Aus der allgemeinen Formel I* sind diejenigen acylierten Anilinobuttersäuren besonders hervorzuheben, deren Substituenten R1*, R2*, R3*, R und R5* insgesamt eine Kohlenstoffanzanhl besitzen, die 10, insbesondere 8, nicht übersteigt.
Als weitere im Sinne der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind die Anilinobuttersäuren der Formel I** worin R1**, R²**, R³**, R4**, R5**, unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe, R3** : zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxygruppe, Y** : einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenyirest oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatome, bedeuten, anzusehen.
Herausragende Bedeutung haben die folgenden Anilinobuttersäuren und ihre Salze: N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(m-chloranilino)-buttersäure (1), N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure (2), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure (3), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure (4), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure (5), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,4-dimethoxyanilino)-buttersäure (6), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure (7), N-(o-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (8), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (9), N-(p-Chlorbenzoyl)-γ- (p-benzyloxyanilino)-buttersäure (10), N-(p-Chlorbenzoyl)-(p-hydroxyanilino)-buttersäure (11), N-Acebyl-g-(m-chlorn anilino)-buttersäure (12) und N-Acetyl-g-(m-trifluormethylanilino)-buttersäure (13), von denen die Verbindung N-(p-Chlorbenzoyl)-g-(p-anisidino)-buttersäure und ihre Salze besonders bevorzugt sind.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert, angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z.B.
eine Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats und einer Lösung sein. Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Ein-.
heit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden. Dabei wird die Menge des Wirkstoffes so gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden.
Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z.B.
bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für ein einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel, der unterteilbaren Einheit benötigt ird.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 750 mg und insbesondere etwa 10 bis etwa 550 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis mehrere ziele am Tag erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Eine Verabreichungsfolge ist beispielsweise 1 bis 3 mal 1 bis 3 Tabletten täglich.
Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis (oral) liegt im allgemeinen. für Säugetiere zwischen ca. 5 und 50 mg/kg Körpergewicht. Im spezicllen wird sie den bei den einzelnen Störungen oder Erkrankungen angegebenen Dosierungen entsprechen, so daß in besonderen Fällen auch Tagesdosen unterhalb 5 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger.
Form, oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, DragEes, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, znB. Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Uberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit oder eine lange Wirkungsdauer bewirkt. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Kalziumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Als Suspendiermittel können z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Nethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; als Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyäthyenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; als Konsetvierungsmittel, z.B.
Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; als Geschmacksmittel; und Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup verwandt werden.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B.
Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs-und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermittelns wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden.
Parenteral können die Arzneistoffe als sterile, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, u.a. auch in Dauertropfflaschen (zur kontinuierlichen intravenösen Applikation) verabreicht werden.
Neben den erfindungsgemäßen Anilinobuttersäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen, wie beispielsweise Antacida, Tranquillizer, Spasmolytika, Entschäumungsmittel, Laxantien, u.U. auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische etc. enthalten.
Gegebenenfalls enthalten die neuen Arzneimittel neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehält dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95;, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.
Unter Salzen der acylierten Anilinobuttersäuren werden vor- und nachstehend pharmakologisch verträgliche verstanden.
Wie oben dargelegt wurde, eignen sich die acylierten Anilinobuttersäuren in einem Dosisbereich ab etwa 0,011 vorzugslfeise von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht für die Behandlung von und zur Vorsorge vor Krankheiten, die auf gastrointestinalen und/oder cardiovasculären Ausfallerscheinungen beruhen. Die Erfindung betrifft daher auch eine Methode zur therapeutischen Behandlung von gastrointestinalen cardiovascularen Ausfallerscheinungen insbesondere zur Behandlung innerer Organe, wie Pankreas, Magen, Darm, Herz, Leber, und Kreislauf. Die Methode ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier, z.B.
einem Menschen, eine gastrointestinal cardiovascul.irtonisierend wirksame Menge einer acylierten Anllinobttttersällre der allgemeinen Formel I verabreicht.

Die pharmakologischen Untersuchungen erbrachten die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Ergebnisse;

Wirkung/Methodik (3)* (9)* (4)* (7)* (8)* (13)* (2)* (13)* (11)*

mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

Steigerung der Pankreaseskration

um max 50 % nach i.d. Gabe (Ratts) 1 - 5 0,2 - 0,5 0,1 - 0,5 #1 #1 #1 #0,2 0,5-i #0,7

Wirkung signifikant ab [] mg/kg [0,05] [0,01] [0,05] [#0,1] [0,01] [0,1] [0,05] [0,1] [0,5]

Steigerung der Pankreaseskration

(Katze) um max. 100 %

a) Pankreaseflüssigkeit (i.d. Gabe) #10

Ziweiß (Enzyme) (i.d. Gabe) - 1

(i.v. Gabe) <10

Unterdrückung der Magengeschwürbil-

dung nach oraler Gabe (Ratte) um:

a) 100 % #10 i=5 #15 #5 #30 i=5

b) 50 % i=5 0,5-1

Steigerung der Durchblatung der

inneren Organe (Leber, Pankreas)

nach i.v. Gabe (Katan), wirksm ab: i=5 1 i=5 i 1 i=5

Steigerung der Förderleistung des

Herzens nach i.v. Gabe (Ketze),

wirksam ab: 1 i=5 1 i=5 i 2,5 #1

Antihopatotoxische Wirkung (orale

Substanzgabe hemmung des Serum-

enzymanstiegs (GOT/GPT) um 25 %

a) Allylalkoholleberschätigung 3-10 #10 #10 50 5-10 #10

b) Galktosamin-Leberschädigung #20 10-20 #10 #20 #20 #50

*) Substanzen (siehe Aufstellung auf Seite 9/10 des Textes) werden als Na-Salz gegeben.

Die Prüfung auf die angegebenen Wirkungen wurde wie folgt vorgenommen: 1. Die Prüfung der Pankreassekretion an Ratte und Katze erfolgt in Anlehnung an die von C.J. Dockray: J. Physiol.
225, 679, (1972) [Ratte] und R.M. Case et al: J. Physiol.
223, 669, (1972) [Katze] beschriebene Methodik: Bei narkotisierten Ratten (weiblich, 250 bis 300 g, nicht nüchtern, Narlcose: 5 ml/kg einer 25-%igen Urethanlösung = 1,25 g/kg i.m.) bzw. Katzen (beiderlei Geschlechts, nüchtern, 3 bis 4 kg; Narkose: Lachgas und 60 mg/kg i.p.
Chloralose und 120 mg/kg i.p. Urethan; Dauerinfusion von 0,4 bis 2 E/kg/Std Sekretin = 1 bis 6 ml/Ticr/Std., Pylorusligatur) wurde das Pankreassekret und die Galle getrennt voneinander nach außen abgeleitet. Nach einer Vorperiode von ca. 2 Stunden wurden die zu prüfenden Verbindungen intravenös bzw. intraduodenal (Injektionsvolumen Ratte/Katze 1 ml/kg) verabreicht. Das Volumen bzw. der Eiweißgehalt (Amylse, bipase, Trypsin) der 30 Minuten bzw.
der 15-Minuten Fraktionen werde mit den üblichen Methoden (Boehringer Testkombination 15899, Beckmann Präzisionsphonometer CM 1187, Filter 540 nm, 20-25°C) bestimmt.
2. Die antiulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an dem durch orale Acetylsalicylsäure-Gaben bei der Ratte auslösbarem Mangenulcus untersucht.
In Anlehnung an die in der DT-OS 2 118 200 beschriebenen Methodik wurden bei ca. 200 g schweren weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, denen 24 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen worden war, durch orale Verabreichung von 200 mg/k$ Acetylsalicylsäure (in 10 ml/kg 1-°/óiger Tylose-Suspension) Magenulcera ausgelöst 30 Minuten vor der Acetylsalicylsäureverabreichung wurden die zu prüfenden Verbindungen (jeweils Natriumsalze in wäßriger Lösung) ebenfalls oral gegeben; die Kontrollgruppen erhielten die entsprechende Menge H20. Die Bestimmung der Ulcusrate (mikroskopische Inspektion) erfolgte 24 Stunden nach der Acetylsalicylsäure-Verarbreichung.
3. Der Einfluß der acylierten Anilinocarbonsäuren auf die Förderleistung des Herzens wird in Anlehnung an W. Kroneberg et. al., Arznei:nittelforschung 22, 2 (1972) durch Registrierung des Druckablaufs (isometrisch) und Druckanstiegs in der linken Herzkammer an der narkotisierten Katze nach intravenöser Substanzapplilcation bestimmt.
Die Leberdurchblutung wurde an der arteriellen Blutuufuhr (Art. hepatica) zur Leber gemessen. [Methodik in Anlehnung an Scholtholt: Habilitationsschrift, Med. Fakultät der Univ.
Düsseldorf (1969) "Experimentelle Untersuchungen zur Regulation der Leberdurchblutung1'] 4. Die antihepatotoxische bzw. hepatotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen urde an der Allylalkohol-Leberschädigung [Methodik: Renker et. al., Arzneimittelforschung 22, 1009, (1972) und H. Rauen und H. Schriewer Arzneimittelforschung, 21, 1194 (1971)] bzw. der Galaktosamin-Hepatitis [Methodik: Arzneimittelforschung 23, Nr. in (1973), 159] der Ratte bestimmt.
a) Allylalkohol-Leberschädigung: Weibliche Sprague-Dawley-Ratten ( 250 bis 300 g) erhielten 3 ml/kg einer 1,25-%igen Allylalkohollösung oral verabreicht. 1 Stunde zuvor wurden die zu prüfenden Verbindungen bzw. das Lösungsmittel (Kontrolle) gleichfalls oral gegeben. 18 ' Stunden nach der Allylalkoholschädigung erfolgte die Blutentnahme (0,5 bis 0,7 ml; Schwanz bzw.
Vena orbitalis) unter leichter Äthernarkose. Die Serum-Enzyme GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) wurden mit dem LKB-Enzyrnanalyzer 8600 (Boehringer UV-Test; Filter 340 nm, 250C) bestimmt.
b) Galaktosamin-Hepatitis: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (220 bis 300 g) erhielten 200 mg/kg d-Gal akto saminhydro chlorid (Merck, Darmstadt, Art. 4085) intraperitoneal (Injektionsvolumen: 2 ml/kg) 1 Stunde nach oraler Gabe der erfindungsgemäßen Verbindung (in 1 ml/kg) verabreicht. Die Blutentnahme (Vena orbitalis) erfolgte 24 Stunden nach der Galaktosamin-Applikation unter leichter Äthernarkose. Serum-Enzym-Bestimmung wie unter a) angegeben.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1 Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure 15,000 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) 17,251 kg 1,2-Propylenglykol 25,000 kg Natriumpyrosulfit 0,0625 kg Aqua bidestillata auf 250,000 kg 2510 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt, 15,000 kg N-(p-Chlorbenzoyl)- (p-anisidino)-buttersäure zugegeben und anschließend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit Natronlauge der pH auf 7,5 - 8,0 eingestellt. Natriumpyrosulfit wird zugegeben und die Mischung gerührt, bis sich alles gelöst hat.
Mit restlichem Wasser wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und bei 120°C 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.
Beispiel 2 Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure 15,000 kg Natronlauge (10 Gew.-% NaOII) 16,440 kg 1,2-Propylenglykol 50,000 kg Aqua bidestillata auf 250,000 kg 50,00 kg 1,2-PropylenglykoL und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt. Dann wird unter Rühren N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersaure zugegeben. Anschließend werden 16,41l kg Natronlauge hinzugefügt und die Mischung auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit Wasser wird auf 250 kg ergänzt.
Die Lösung wird in 10 ml -Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 1200C im Autoklaven sterilisiert.
Beispiel 3 Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure 25,000 kg Milchzucker 35,000 kg Maisstärke 26,000 kg Polyvinylpyrrolidon MG # 25.000 2,500 kg Carboxymethylcellulose 8,000 kg Talkum 2,500 kS Magnesiumstearat 1,000 kg 100,000 kg Die N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 6 kg.
In ähnlicher Weise werden Tabletten mit N-(p-Chlorbenzoyl)-{-(p-phenetidino)-buttersä.ure bzw. BBenzoyl-g-(p-anisidino)-buttersäure hergestellt.
Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino) buttersäure N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure 40,000 kg Milchzucker 24,000 kg Maisstärke 16,000 kg Polyvinylpyyrolidon MG # 25.000 4,000 kg Carboxyinethylc ellulose 10,000 kg Talkum 4,000 kg Magnesiumstearat 2,000 kg 100,000 kg Die N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine lfird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 kg verpreßt.
In ähnlicher Weise werden N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure bzw. N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino) buttersäs e bzw. N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg verpreßt.
Beispiel 5 Tabletten mit 300 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-anisidino)-buttersäure 60,000 kg Milchzucker 12,000 kg Maisstärke 8,000 kg Polyvinylpyrrolidon MG ~ 25.000 4,000 kg Carboxymethylcellulose 10,000 kg Talkum 4,000 kg Magnesiumstearat 2,000 kg 100,000 kg N-(p-Chlorbenzoyl)-f-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von 6 - 7 kg verpreßt.
MG = Molekulargewicht.

Claims

Patentansprüche

1. Gastrointestinales cardiovascülartionisierendes Enzymregulans, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer acylierten Anilinobuttersäure der allgemeinen Formel I worin Ri, R2, R3, R4, R5: unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen1 ein Halogenatom oder die Trifluorethylgruppe, R3: gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, Y : einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, und Z : ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines salzbildenden Kations bedeuten.

2. Regulans nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer acylierten Anilinobuttersäure der allgemeinen Formel I* worin R -, R²*, R' , R4*, R5* : unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe, R³* : gegebenenfalls auch die Benzyloxy oder Hydroxygruppe, eine unsubstituierten oder substituierter Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten 1 bis 3 Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-, Sulfonamido-, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppe sind, : ; ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin1 Äthylendiamin, bedeuten.

3. Regulans nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer acylierten Anilinobuttersäure der alge meinen Formel I** worin R1**, R²**, R³**, R4**, R5**: unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoff atomen, ein Chloratom-oder die Trifluormethylgruppe, R3** : zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxygruppe, : : einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, bedeuten

4. Regulans nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch den Gehalt an N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(m-chloranilino)-buttersäure, N-Benzoyl-γ-(p-anisidino)-buttersäure, Chlorbenzoyl)--(p-anisidino)-buttersäur N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(p-phenetidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(o-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-p-benzoyloxyanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-γ-p-hydroxyanilino)-buttersäure, N-Acetyl-γ-(m-chloranilino) -buttersäure, und N-Acetyl-- (m-trifluorme-t;hylanilino)-buttersäure und/oder ihrer Salze.

5. Rcgulans nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch den Gehalt an N-(p-Chlorbenoyl)-iCi(p-anisidino)-buttersäure und/oder ihrer Salze.

6. Regulans nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend in Form einer gegebenenfalls unterteilbaren Einheitsdosis 1 bis 1000 mg Wirkstoff.

7. Regulans nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend in Form einer gegebenenfalls unterteilbaren Einheitsdosis 5 bis 750 mg Wirkstoff.

8. Regulans nach Anspruch 1 bis 7, enthaltend in Form einer gegebenenfalls unterteilbaren Einheitsdosis 10 bis 550 mg Wirkstoff.