DE2462813C2 - Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bzw. deren Salzen - Google Patents
Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bzw. deren SalzenInfo
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Description
worin
R1, R2, R3, R4, R·" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
R-' gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten
Arylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen bei der Steigerung der Pankreasenzymsekretion.
.".- 2. Verwendung von N-ip-ChlorbenzoyO-y-Cm-chloranilinoJ-buttersäure, N-Benzoyl-}>-(p-anisidino)-buttersäure,
N-(p-Chlorbenzoyl)-}Kp-anisidino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-}>-(p-phenetidino)-buttersäure,
N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure, N-Cp-ChlorbenzoyO-yb^-dimethoxyanilino)-buttersäure,
N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(3,4-dimethoxyanilino)-buttersäure, N-(o-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure,
N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(P-benzyloxyanilino)-buttersäure,
N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-hydroxyani!ino)-buttersäure, N-Acetyl-V-(m-chloranilino)-buttersäure,
N-Acetyl-y-(m-trifluormethyl-anilino)-buttersäure und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersaure oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersaure oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I
R2 Dl
R2 Dl
CH2-CH2-CH2-COOH
_
R
worin
worin
R1, R:, R\ R4, R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-
gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,
R3 gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
R3 gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten oder substituierten
Arylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen bei der Steigerung der Pankreasenzymsekretion.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der amerikanischen Patentschrift Nr. 37 80 095 mi t choleretischer,
d. h. die Galleabscheidung fördernder Wirkung beschrieben. Der Zusammenhang zwischen Förderung
der Gallensekretion durch Cholerika und Stoffwechselvorgängen intestinaler Organe wird in F. Eichholt/,
Lehrbuch der Pharmakologie, Springer-Verlag, Berlin 1957, S. 377-381, verdeutlicht.
Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß die in der amerikanischen Patentschrift beschriebenen Anilinobuttersäuren
therapeutisch nutzbare, die Pankreasenzymsekretion steigernde Eigenschaften besitzen, die aufgrund
der bisher nachgewiesenen choleretischen Eigenschaften nicht zu erwarten waren.
So stimulieren die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren
Salze das Pankreas zur Ausschüttung von Fermenten in den Gastrointestinaltrakt.
Während in der genannten amerikanischen Patentschrift die choleretischen Wirkungen an der narkotisierten
Ratte in einem Dosisbereich von 20 bis 80 mg/kg beschrieben sind und signifikante choieretische EITekte erst
von einem Dosisbereich von etwa 5 bis etwa 10 mg/kg eintreten, steigern an narkotisierten Ratten oder Katzen
bereits Substanzgaben ab etwa 0,01 mg/kg, vorzugsweise ab etwa 0,1 mg/kg, die Abgabe von Fermenten (Amylase,
Trypsin, Lipase u. a.) durch das Pankreas in den Darm. Die aufgefundene Stimulation der Pankreasenzymsekretion
durch die acylierten Anilinobuttersäuren tritt daher bereits bei vielfach niedrigeren als den für eine
choieretische Wirkung erforderlichen Dosen ein. Die Steigerung der exokrinen Enzymsekretion durch das
Pankreas tritt auch dann auf, wenn die Galle über einen in Ductus choledochus eingebundenen Katheter nach
außen abgeleitet wird.
Nach den vorstehenden Ergebnissen sind die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I geeignet
in Arzneimitteln zur Behandlung und zur Vorsorge vor Krankheiten, die auf Pankreas-Ausfallerscheinungen
beruhen, Verwendung zu finden. So sind die genannten Verbindungen z. B. in der Lage, durch Stimula- s
tion des Pankreas Minderleistungen dieses Organs, beispielsweise nach operativem EingrifT(BilIroth II) oder bei
sekundärer Pankreas-Insuffizienz, wie sie vor allem im Alter im Gefolge einer Atrophie der Darmschleimhaui
auftreten kann, zu beheben. Sie sind ferner für die Therapie des Sprue, sowie von Maldigestionen und Malabsorptionen
verschiedenster Genese geeignet. Auch für die Behandlung milder Formen der akuten und chronischen
Pankreatitis ist die Verwendung der acylierten Anilinobuttersäuren in Betracht zu ziehen. Die acylierten
Anilinobuttersäuren können aber auch bei indirekten Störungen der Pankreasfunktion, wie z. B. nach Minderung
oder Ausfall der Darmanteile, die Sekretin und Pankreozymin produzieren, oderaber auch bei Degeneration
der Darmschleimhaut zur Therapie eingesetzt werden. Sie sind weiterhin für die Förderung und Regulation
der Purgation geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel
I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze bei der Steigerung der Pankreasenzymsekretion.
Im Sinne dei erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Anilinobuttersäuren sind durch die allgemeine
Formel I*
Rl CH2-CH2-COOH 2U
R1*, R2*, R1*, R4*, R5* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe,
R1* gegebenenfalls auch die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe und
Y* einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten
1 bis 3 Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
eine Carboxyl-, Sulf'onamidor, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe sind, bedeuten,
oder ihrer Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium,
Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin
gekennzeichnet.
Aus der allgemeinen Formel I* sind diejenigen acylierten Anilinobuttersäuren besonders hervorzuheben,
deren Subslituenten R1*, R2*, R1*, R4" und R5* insgesamt eine Kohlenstoffanzahl besitzen, die 10, insbesondere
8, nicht übersteigt.
Als weitere im Sinne der erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Verbindungen sind die Anilinobuttersäuren
der Formel I**
CH2-CH2-CH2-COOH
CO-Y"
R1", R2**, R'", R4**, R5" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis
zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe,
R1" zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxygruppe und
Y** einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen Alkylrest mit bis zu
2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder ihre Salze mit einem Äquivalent eines Kations aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium,
Aluminium, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin,
anzusehen.
llcrausragende Bedeutung haben die folgenden Anilinobuttersäuren und ihre Salze: N-(p-Chlorbenzoyl)-)>(m-chloranilino)-buttersäure
(1), N-Benzoyl-y-(p-anisidino)-buttersäure (2), N-(p-Chlorbenzoyl)-j>-(p-anisidino)-buttersäure
(3), N-fp-ChlorbenzoyO-y-Cp-phenetidinoJ-buttersäure (4), N-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(2,3-dimethylanilino)-buttersäure
(5), N-Cp-ChlorbenzoyO-y-^-dimethoxyaniiinoVbuttersäure (6), N-(p-ChIorben-
zoyl)-)<-(3,4-dimethoxyariilino)-buttersäure (7)t N-Co-ChlorbenzoyO-y-^o-dimethylanilinoJ-buttersäure (8), N- I
(p-Chlorbcnzoyl)-)'-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure (9), N-Cp-ChlorbenzoyO-Hp-benzyloxyanilinoj-butter-
säure (10), N-(p-ChlorbenzoyI)-y-(p-hydroxyanilino)-buttersäure (11), N-Acetyl-Hm-chloranilinorbuttersäure
(12) und N-Acety]-Hm-trifluorrnethylamlino)-buttersäure (13), von denen die Verbindung N-(p-ChIorbcnzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besonders bevorzugt sind. (Die Zahlen werden in den Tabellen 1 und 2 zur Bezeichnung der Verbindungen verwendet)
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die acylierten Anilinobuttersäuren in Form von Arzneimitteln
vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen parenteral, z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös
injiziert, angewendet. Vorteilhafierweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von
Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine
Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumensmenge eines Pulvers, eines Granulates
und einer Lösung sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die erfindungsgemäße Verwendung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 750 mg und insbesondere etwa 10 bis etwa 550 mg
Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis mehrere Male
am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Eine Verabreichungsfolge ist beispielsweise
1 bis 3 mal 1 bis 3 Tabletten täglich. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichungen,
der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht,
dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis (oral) liegt im allgemeinen für Säugetiere
zwischen ca. 5 und 50 mg/kg Körpergewicht.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Neben den acylier-
ten Anilinobuttersäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch
aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen, wie beispielsweise Antacida, Tranquillizer, Spasmolytika,
Entschäumungsmittel, Laxantien, u. U. auch Fermente, Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren,
Fettsäuregemische etc. enthalten. Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittel neben den WirkstolTen
pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95, vorzugsweise
10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen der acylierten Anilinobuttersäuren werden vor- und nachstehend
pharmakologisch verträgliche verstanden.
Die folgenden in Tabelle 1 und 2 wiedergegebenen pharmakologischen Daten belegen die überlegene Wirkung
der für die erfindungsgemäße Verwendung vorgesehenen acylierten Anilinobuttersäuren.
Steigerung der Pankreassekretion (narkotisierte Ratte) nach intraduodenaler Verabreichung, Toxizität nach
intravenöser Applikation (Maus) sowie therapeutischer Quotient (LDsq/EDjo) nach Verabfolgung von
acvlierten Anilinobuttersäuren
acvlierten Anilinobuttersäuren
Lfd. Nr.*)
Toxizität LD50
[mg/kg] i.v.
Steigerung der Pankreassekretion ED50***)
N**) [mg/kg] Ld.
N**) [mg/kg] Ld.
Therapeutischer Quotient
10
11
12
13
14
380
880
570
510
500
710
1000
760
300
600
820
1200
950
i.p.: 19O+)
26
56
0,2
0,1-0,5
0,1-0,5
0,7
0,8
6,5
5100
i27
4400
285
1020
167
237
1000
760
600-3000
100
1171
1200
1188
29
Die laufenden Nummern 1 bis 13 beziehen sich aufdie auf Seite 5/6 angegebenen Verbindungen; alle Verbindungen
wurden als Na-Sal/c in wälJrigcr Lösung applizicrt; das wasserunlösliche l*'cnipcnlol ( - 14) wurde in Tylose C K)Of) ρ
(1 ml/kg intraduodenal) verabreicht.
**) Tierzahl.
***) ED50 = Dosis, die die Pankreassekretion (bezogen auf 30 min/Fraktion) innerhalb 3 Stunden nach Substanzgabe um
maximal 50% steigert; interpolierter Wert aus der Dosis-Wirkungskurve.
+) Intravenös nicht appüzierbar; zitiert aus Japan Medical Gazette: July 20, 1973.
Steigerung der Pankreassekretion (narkotisierte Katze) nach intraduodenaler und intravenöser Verabreichung
Wirkung ' 3*)
(mg/kg)
Steigerung der Pankreassekretion (Katze) um max. 100%
Pankreasflüssigkeit (i. d. Gabe) —10
Eiweiß (Enzyme) (i. d. Gabe) ~1
(i.v. Gabe) <10
*) Substanz wird als Na-SaIz gegeben (Name Seite 5). lD
Die Prüfung der Pankreassekretion an Ratte und Katze erfolgt in Anlehnung an die von C. J. Dockray: J. Physiol.
225, 679 (1972) [Ratte] und R. M. Case et al: J. Physiol. 223, 669 (1972) [Katze] beschriebene Methodik:
Bei narkotisierten Ratten (weiblich, 250 bis 300 g, nicht nüchtern, Narkose: 5 ml/kg einer 25%igen Urethanlösung
= 1,25 g/kg i. m.) bzw. Katzen (beiderlei Geschlechts, nüchtern, 3 bis 4 kg; Narkose: Lachgas und 60 mg/kg
i. p. Chloralose und 120 mg/kg i. p. Urethan, Dauerinfusion von 0,4 bis 2 E/kg/Std. Sekretin = 1 bis 6 ml/Tier/
Std., Pylorusligatur) wurde das Pankreassekret und die Galle getrennt voneinander nach außen abgeleitet. Nach
einer Vorperiode von ca. 2 Stunden wurden die zu prüfenden Verbindungen intravenös bzw. intraduodenal
(Injektionsvolumen Ratte/Katze 1 ml/kg) verabreicht. Das Volumen bzw. der Eiweißgehalt (Amylase, Lipase,
Trypsin) der 30 Minuten bzw. der 15 Minuten Fraktionen wurde mit den üblichen Methoden (BoehringerTestkombinalion
15899, Beckmann Präzisionsphonometer CM 1187, Filter 540 mm, 20-250C) bestimmt.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herrichtung der acylierten Anilinobuttersäuren oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Salze zur erfindungsgemäßen Verwendung.
Beispie! 1
Ampullen mit 600 mg NHp-ChlorbenzoylJ-jHp-anisidinoJ-buttersäure, Chargengröße 250 kg
Ampullen mit 600 mg NHp-ChlorbenzoylJ-jHp-anisidinoJ-buttersäure, Chargengröße 250 kg
N-(p-Chlorbenzoyl)-}'-(p-anisidino)-buttersäure 15,000 kg
Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) 17,251 kg
1,2-Propylenglykol 25,000 kg
Natriumpyrosulfit 0,0625 kg
Aqua bidestillata auf 250,000 kg
25,0 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt, 15,000 kgN-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-butlersäure
werden zugegeben und anschließend wird langsam, unter Rühren, Natronlauge zugegeben.
Wenn sich alles gelöst hat, wird mit Natronlauge der pH auf 7,5-8,0 eingestellt. Natriumpyrosulfit wird zugegeben
und die Mischung gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit restlichem Wasser wird auf 250 kg aufgefüllt. Die
Lösung wird in 10-ml-Ampullen abgefüllt und bei 1200C 30 Minuten im Autoklaven sterilisiert.
Beispiel 2
Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg
Ampullen mit 600 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, Chargengröße 250 kg
N-(p-Chlorbenzoyl)-H2,6-dimethylanilino)-buttersäure 15,000 kg
Natronlauge (10 Gew.-% NaOH) 16,440 kg
1,2-Propylenglykol 50,000 kg
Aqua bidestillata auf 250,000 kg
50,000 kg 1,2-Propylenglykol und 150,0 kg Wasser werden vorgelegt. Dann wird unter Rühren N-(p-Chlorbenzoyl)-K2,6-dimethyIanilino)-buttersäure
zugegeben. Anschließend werden 16,44 kg Natronlauge hinzugefügt und die Mischung auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit Wasser wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wird in 10
ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 12O0C im Autoklaven sterilisiert
Beispiel 3
Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-C2,6-dimethylanilino)-buttersäure
Tabletten mit 50 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-C2,6-dimethylanilino)-buttersäure
N-(p-Chlorbenzoyl)-H2,6-dimethylanilino)-buttersäure 25,000 kg
Milchzucker 35,000 kg
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon MG -25 000
Carboxymethylcellulose
Talkum
Magnesiumstearat
(MG = Molekulargewicht)
26,000 kg 2,500 kg 8,000 kg 2,500 kg 1,000 kg 100,000 kg
Die N-(p-Chlorbenzoyl)-)'-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit
Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite
gesiebt und nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat
zugegeben. Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht
und einer Härte von 5-6 kg.
In ähnlicher Weise werden Tabletten mitN-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(p-phenetidino)-buttersäure bzw. N-Benzoylj.'-(p-anäsidino)-bi!ttersäure
hergestellt.
Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure
N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(p-anisidino)-buttersäure 40,000 kg
Milchzucker 24,000 kg
Maisstärke 16,000 kg
Polyvinylpyrrolidon MG ~ 25 000 4,000 kg
Carboxymethylcellulose 10,000 kg
Talkum 4,000 kg
Magnesiumstearat 2,000 kg
100,000 kg
Die N-(n-ChlorbenzoyI)-).'-(p-anisidino)-buttersäure, der Milchzucker und die Maisstärke werden mit dem
Polyvinylpyrrolidon in ungelahr5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweitc gepreßt.
Nach dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben.
Aufeiner Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer
Härte von 4-5 kg verpreßt.
In ähnlicher Weise werden N-(p-Chlorbenzoyl)-y-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure bzw. N-(p-Chlorbcnzoyl)-)>-(p-phenetidino)-buttersäure
bzw. N-Benzoyl-y-(p-anisidino)-buttersäure zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 100 mg verpreßt.
Beispiel 5 Tabletten mit 300 mg N-(p-Chlorbenzoyl)-)>-(p-anisidino)-buttersäure
N-(p-Chlorbenzoyl)-}>-(p-anisidino)-buttersäure 60,000 kg
Milchzucker 12,000 kg
Maisstärke 8,000 kg
Polyvinylpyrrolidon MG ~ 25 000 4,000 kg
Carboxymethylcellulose 10,000 kg
Talkum 4,000 kg
Magnesiumstearat 2,000 kg
100,000 kg
N-Cp-ChlorbenzoyO-y-fp-anisidino^buttersäure, der Milchzuckerund die Maisstärke werden mit dem Polyvinylpyrrolidon
in -ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach
dem Trocknen werden die Carboxymethylcellulose, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben. Auf
einem Rundläufer wird das Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte
von 6—7 kg verpreßt.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel ICH2-CH2—CH2—COOH
ζ (1)/ \ ΓΤίVC(J y
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