DE3918320A1 - Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis - Google Patents
Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritisInfo
- Publication number
- DE3918320A1 DE3918320A1 DE3918320A DE3918320A DE3918320A1 DE 3918320 A1 DE3918320 A1 DE 3918320A1 DE 3918320 A DE3918320 A DE 3918320A DE 3918320 A DE3918320 A DE 3918320A DE 3918320 A1 DE3918320 A1 DE 3918320A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- somatostatin
- substituted
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich vor allem auf eine neue Verwendung
von Verbindungen aus der Gruppe der Somatostatinanalogen und
von Derivaten hiervorn in freier Form oder in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes, und diese
Verbindungen werden im folgenden kollektiv als Verbindungen
der Erfindung bezeichnet.
Somatostatin ist ein Tetradecapeptid, das ein cyclisches
Dodecapeptid der Struktur
enthält und die Eigenschaft hat, die Freisetzung von Wachstumshormon,
Insulin und Glucagon zu hemmen und gastrische
Sekretionen zu erniedrigen.
Unter einem Somatostatinanalogen oder einem Derivat hiervon
wird hierin irgendein geradkettiges oder cyclisches Polypeptid
verstanden, das vom natürlich vorkommenden Tetradecapeptid
Somatostatin abgeleitet ist, worin ein oder mehr Aminosäureeinheiten
weggelassen und/oder durch ein oder mehr andere
Aminoreste ersetzt sind und/oder worin ein oder mehr
funktionelle Gruppen durch ein oder mehr andere funktionelle
Gruppen ersetzt sind und/oder ein oder mehr Gruppen durch ein
oder mehr sonstige isosterische Gruppen ausgetauscht sind.
Die Begriffe Analoges oder Derivat beinhalten auch die entsprechenden
Peptide, die einen Zuckerrest tragen. Im allgemeinen
werden von diesen Begriffen alle modifizierten Derivate
eines biologisch aktiven Peptids umfaßt, das einen qualitativ
ähnlichen Effekt wie das nichtmodifizierte Somatostatinpeptid
aufweist, nämlich die Fähigkeit zur Bindung an
Somatostatinrezeptoren und zur Hemmung der Sekretion von
Wachstumshormon (GH).
Cyclische, brückencyclische und geradkettige Somatostatinanalogen
oder Derivate hiervon sind bereits bekannt und werden
zusammen mit Verfahren zur ihrer Herstellung beispielsweise
beschrieben in US-A 43 10 518, US-A 42 35 886, EP-A 00 01 295,
EP-A 00 29 310, EP-A 00 29 579, EP-A 00 63 308,
EP-A 00 70 021, EP-A 02 15 171, EP-A 02 03 031, EP-A 02 14 872,
EP-A 01 43 307, EP-A 02 98 732, EP-A 02 77 419
und BE-A 9 00 089.
Tragen die Verbindungen der Erfindung einen Zuckerrest, dann
ist dieser vorzugsweise an eine Aminogruppe hiervon gebunden,
die keiner direkten N-glycosidischen Bindung entspricht, und
zwar vorzugsweise an eine N-terminale Aminogruppe und/oder
an wenigstens eine in einer Peptidseitenkette vorhandene
Aminogruppe, insbesondere eine N-terminale Aminogruppe.
Solche Verbindungen und ihre Herstellung werden beispielsweise
in WO 88/02756 beschrieben.
Bevorzugt sind folgende Verbindungen der Erfindung:
worin
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, und
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist.
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, und
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist.
Beispiele für C₁-C₅-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, s-Butyl und Pentyl. Beispiele für C₁-C₅-
Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, t-Butoxy und Pentoxy. Unter Halogen wird Fluor,
Chlor, Brom oder Iod verstanden. Unter einem fünfgliedrigen
oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring werden Ringe verstanden,
die ein oder zwei Sauerstoffatome, Stickstoffatome
und/oder Schwefelstoffatome enthalten, und Beispiele hierfür sind
Imidazol, Furan, Thiazol, Pyrazol und Pyridin.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III enthalten mehrere
Asymmetriezentren, so daß es von diesen Verbindungen auch
optische Isomere gibt. Jedes Asymmetriezentrum der verschiedenen
Aminosäuren, aus denen diese cyclischen Hexapeptide
aufgebaut sind, beinhaltet sowohl die D-Konfiguration als
auch die L-Konfiguration.
Die folgenden Formeln sind typische cyclische Hexapeptidanaloge
von Somatostatin der Formeln I, II und III:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)
9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)
9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind:
12) Cyclo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
16) Cyclo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
16) Cyclo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind:
worin
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
- (i) R Wasserstoff, C₁-C₁₁-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl ist oder
- (ii) RCO-
- (a) einen L-Phenylalaninrest oder D-Phenylalaninrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist,
- (b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, bei dem es sich um keinen Rest der oben unter (a) definierten Art handelt, oder einer entsprechenden D-Aminosäure darstellt oder
- (c) ein Dipeptidrest ist, in welchem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a) und/oder (b) definierten Resten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und
die N-terminale Aminogruppe der Dipetidreste (c) gegebenenfalls
durch C₁-C₁₂-Alkyl monosubstituiert oder disubstituiert
ist,
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten
worin
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette 0 oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, wF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht,
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette 0 oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, wF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht,
steht,
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder
bedeutet, worin
R₇ und R₁₀ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben.
R₇ und R₁₀ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben.
All diese Verbindungen können in freier Form oder in Form eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes vorliegen.
Bei den Verbindungen der Formel IV sind die folgenden Bedeutungen
entweder einzeln oder in irgendwelcher Kombination
oder Unterkombination bevorzugt:
- 1. Der Rest A steht für C₇-C₁₀-Phenylalkyl, insbesondere Phenethyl, oder eine Gruppe der Formel RCO. Vorzugsweise ist A eine Gruppe der Formel RCO.
- 1.1. Der Rest R ist vorzugsweise C₁-C₁₁-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl, insbesondere C₇-C₁₀-Phenylalkyl, vor allem Phenethyl oder RCO hat die oben unter (a), (b) oder (c) angegebenen Bedeutungen.
- 1.2. Hat RCO die Bedeutungen (a), (b) oder (c), dann ist die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und die N-terminale Aminogruppe Dipeptidreste (c) vorzugsweise nicht alkyliert oder durch C₁-C₁₂-Alkyl monoalkyliert, insbesondere durch C₁-C₈-Alkyl monoalkyliert und vorzugsweise durch Methyl monoalkyliert. Die N-terminale Aminogruppe ist vor allem nicht alkyliert.
- 1.3. Hat RCO die obige Bedeutung (a), dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um (a′) einen L- oder D-Phenylalanin- oder L- oder D-Tyrosinrest, der gegebenenfalls durch C₁-C₁₂- Alkyl monoalkyliert ist. Insbesondere ist (a′) ein L- oder D-Phenylalaninrest oder ein L- oder D-N-(C₁-C₈-Alkyl)- phenylalaninrest. Vor allem stellt (a′) einen D-Phenylalaninrest oder D-N-(C₁-C₈-Alkyl)-phenylalaninrest, und in erster Linie einen D-Phenylalaninrest oder D-(N-Methyl)- phenylalaninrest, dar.
- 1.4. Hat RCO die Bedeutungen (b) oder (c), dann ist der jeweilige Rest vorzugsweise lipophil. Bevorzugte Reste (b) sind daher (b′) α-Aminosäurereste mit einer Kohlenwasserstoffseitenkette, wie eine Alkylgruppe mit 3, vorzugsweise mit 4, und insbesondere mit mehr Kohlenstoffatomen, wie mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylmethylgruppe oder eine Heteroarylgruppe, beispielsweise ein 3-(2-Naphthyl)-alaninrest, 3-(1-Naphthyl)-alaninrest oder Tryptophanrest, wobei diese Reste die L-Konfiguration oder die D-Konfiguration haben, und bevorzugte Reste (c) sind Dipeptidreste, bei denen die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a′) und (b′) definierten Resten ausgewählt sind.
Ein Beispiel für einen Rest (c) ist der 3-(2-Naphthyl)-alaninrest.
- 1.5. Insbesondere hat RCO die Bedeutung (a), und vor allem die Bedeutung (a′).
- 2. B steht für B′, worin B′ Phe oder Tyr bedeutet.
- 3. C steht für C′, worin C′ für (D) Trp steht.
- 4. D ist D′, worin D′ für Lys, MeLys oder Lys(ε-Me) steht, und vor allem Lys bedeutet.
- 5. E ist E′, worin E′ der Rest einer natürlichen α-Aminosäure, wie Val oder Thr, und insbesondere Thr, ist.
- 6. F ist F′, worin F′ eine Gruppe der Formel bedeutet und insbesondere eine Gruppe der Formel darstellt (wobei R₁₁ für H oder CH₃ steht). In diesem Fall hat der Rest -CH(R₁₃)-X₁ vorzugsweise die L-Konfiguration.
- 6.1 Der Rest R₁₁ ist vorzugsweise Wasserstoff.
- 6.2 Als Substituent, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen Aminosäure (nämlich einer Aminosäure der Formel H₂N-CH(R₁₃)-COOH) gebunden ist, ist R₁₃ vorzugsweise -CH₂OH, -CH(CH₃)-OH, Isobutyl oder Butyl, oder steht R₁₃ für -(CH₂)₂-OH oder -(CH₂)₃-OH. Der Rest R₁₃ bedeutet vor allem -CH₂OH oder -CH(CH₃)OH.
- 6.3 Der Rest X₁ ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel oder -CH₂-OR₁₀, und insbesondere der Formel -CH₂-OR₁₀, wobei R₁₀ vorzugsweise Wasserstoff ist oder die im folgenden unter 7. angegebene Bedeutung hat. R₁₀ steht vor allem für Wasserstoff.
- 7. Als Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologischen hydrolysierbaren Esters ist R₁₀ vorzugsweise HCO, C₂-C₁₂-Alkylcarbonyl, C₈-C₁₂-Phenylalkylcarbonyl oder Benzoyl.
- 8. Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die L-Konfiguration.
- 9. Die Reste Y₁ und Y₂ bilden vorzugsweise zusammen eine direkte Bindung.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind
folgende:
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist
die Verbindung der folgenden Formel IVa
Geeignete Derivate, die wenigstens einen Zuckerrest aufweisen,
sind beispielsweise Verbindungen der Formel IV unter
Einschluß der auch als Octreotid bezeichneten Verbindung,
deren Zuckerrest durch eine Amadori-Umlagerung oder eine
Heyns-Umlagerung aus einem natürlichen oder einem synthetischen
erhältlichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid
ausgebildet werden kann, wie dies beispielsweise in
WO 88/02756 beschrieben wird, deren Inhalt hiermit eingeführt
wird.
Bevorzugte Zuckersomatostatinderivate sind die Verbindungen
der Formel IV, die an der N-terminalen Aminogruppe einen
Zuckerrest haben, beispielsweise einen Rest der Formel
bei dem es sich um den Desoxyrest einer Ketose handelt,
beispielsweise um einen durch Amadori-Umlagerung aus einem
natürlichen oder synthetisch zugänglichen Monosaccharid,
Disaccharid oder Oligosaccharid erhältlichen Rest handelt,
oder einen Rest der Formel
bei dem es sich um den Desoxyrest einer Aldose handelt,
beispielsweise um einen durch Heyns-Umlagerung aus einer
natürlichen oder synthetisch zugänglichen Monoketose, Diketose
oder Oligoketose erhältlichen Rest handelt, oder
einen Rest der Formel
oder der Formel
bei denen es sich um unabhängige Zuckerreste handelt, die
durch eine Kupplungsgruppe Q oder Q′, beispielsweise den
Rest einer Dicarbonsäure oder einen Rest CbH2bäCO-, worin
b für 1 bis 6 steht, an die N-terminale Aminogruppe gebunden
sind.
Eine bevorzugte Verbindung ist
(die auch als
Verbindung der Formel IVc bezeichnet wird).
[siehe Vale et al., Metabolism 27, Ergänzungsband 1, Seite
139 (1978)]
[siehe EP-A 00 01 295 und Anmeldung 78 100 994.9]
[siehe R. F. Nutt et al., Klin. Wochenschr. 64 (Ergänzungsband
Nr. VII), Seiten 71 bis 73 (1986)]
[siehe EP-A 02 00 188]
Cyclo-(DTrp-Lys-Val-Phe-NMeAla-Tyr) (IX)
[siehe EP-A 00 70 021]
Der Inhalt aller obigen Veröffentlichungen unter Einschluß
der darin genannten Verbindungen wird hiermit eingeführt.
Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in
freier Form, in Salzform oder in Form von Komplexen hiervon
vorkommen. Säureadditionssalze können beispielsweise mit organischen
Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren
gebildet werden. Zu solchen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise
die Hydrochloride und Acetate. Komplexe werden
aus den Verbindungen der Erfindung beispielsweise durch Zugabe
anorganischer Substanzen, wie anorganischer Salze oder
Hydroxide, beispielsweise von Calciumsalzen und Zinksalzen,
und/oder durch Zusatz polymerer organischer Substanzen erzeugt.
Die Somatostatinanalogen und die Derivate hiervon zeichnen
sich in erster Linie dadurch aus, daß sie die Sekretion von
Wachstumshormon, Glucagon und Insulin hemmen.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der
Erfindung die Arthritis günstig beeinflussen. Entsprechend
dieser besonderen erfindungsgemäßen Erkenntnis betrifft die
Erfindung zunächst folgende Gegenstände:
- 1. Ein Verfahren zur Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse im Knochengewebe oder Knorpelgewebe eines behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
- 1.1. Ein Verfahren zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
- 1.2. Ein Verfahren zur unterstützenden oder ergänzenden Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse im Knochengewebe oder Knorpelgewebe, beispielsweise zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
- 1.3. Ein Verfahren zur Behandlung degenerativer und inflammatorischer
Prozesse im Knorpelgewebe von Knochen,
beispielsweise zur Behandlung arthritischer Zustände oder
Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten
eine wirksame Menge von (a) einer Verbindung
der Erfindung und (b) einem zweiten Wirkstoff, der ein
Dopaminagonist ist, wie Bromkryptin, verabreicht wird.
Zu einer besonderen Ausführungsform der Erfindung gehört ein Verfahren der oben unter 1. und 1.1. bis 1.3. definierten Art, beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Gewebeerkrankungen und Gelenkerkrankungen, wie von Arthritis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Polychondritis, Spondylarthropathie (beispielsweise Ankylospondylitis, Reiter-Syndrom, psoriatischer Arthritis und enteropathischer Arthritis, Arthritis bei Lupuserythematosus und vaskulitischen Syndromen) oder zur Behandlung bösartiger humoraler Hyperkalzämie.
Zur Alternativen der obigen Erfindung gehören folgende Gegenstände:
- 2. Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art.
- 3. Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art.
- 4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern hierfür enthält.
- 5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art, die eine Verbindung der Erfindung und einen Dopaminagonisten enthält.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung
von Krankheiten und Zuständen der oben beschriebenen
Art kann unter Anwendung üblicher pharmakologischer Prüfungen
und auch klinischer Untersuchungen gezeigt werden, nämlich
beispielsweise unter Anwendung von Verfahren, wie sie im folgenden
näher beschrieben werden.
Organkulturen von Schädeldecken von Mäusen werden zuerst unter
Anwendung der in J. Clin. Invest. 58, Seite 1327 (1976)
(U. L. Ivey, D. R. Wright und A. H. Tashjian) beschriebenen Maßnahmen
wie folgt zubereitet:
Frontale und parietale Knochen werden aus neonatalen (5 bis
6 Tage alten) Mäusen (Stamm CD-1) herausgeschnitten, die längs
der Sagittalnaht gespalten worden sind, und in 2 ml eines
Mediums BGJ, das 1 mg/ml Rinderserumalbumin, Penicillin und
Streptomycin enthält, in 35 mm großen Gewebekulturschälchen
aus Kunststoff gezüchtet.
Nach der Vorzüchtungsdauer (24 Stunden) wird das Medium durch
Medium BGJ ersetzt, welches mit 10-9 Mol Parathyroidhormon
und mit 10-6 bis 10-8 Mol der jeweiligen Verbindung der Erfindung
ergänzt ist.
Die Zellen werden weitere 48 Stunden gezüchtet. Während der
gesamten Züchtungsdauer werden die Gewebekulturschälchen auf
einem Rotationsschüttler (15 Schwingungen pro Minute) in
einer befeuchteten Atmosphäre von 5 Prozent CO₂ in Luft bei
37°C geschüttelt. Hierauf wird das konditionierte Calvariamedium
geerntet und auf 4°C gekühlt.
Unter Anwendung eines üblichen Radioimmunversuchs wird eine
Teilmenge des Mediums hinsichtlich seines Gehalts an
Prostaglandin E₂ geprüft. Hierbei zeigen sich erniedrigte
Gehalte an Prostaglandin E₂.
Die unter Verwendung der Verbindung der Formel IVa bei obiger
Prüfung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Aufstellung
hervor:
Obige Daten zeigen, daß die Verbindung der Formel IVa in einer
Konzentration von 10-7 Mol eine gesamte Hemmung der Synthese
von PGE₂ ergibt.
Die bei diesem Test anzuwendenden Maßnahmen werden in
Arthritis and Rheumatism 2, Seite 400 (1959) (Pearson et al.)
beschrieben.
Zur Durchführung dieses Tests verabreicht man OFA-Ratten oder
Wistar-Ratten (♂ und ♀, 150 g) jeweils intrakutan in den Ansatz
des Schwanzes oder in die linke Hinterpfote 0,1 ml eines
Mineralöls, das 0,6 mg lyophilisiertes und durch Erhitzen
abgetötetes Mycobacterium smegmatis (LHMS) enthält. Die Verabreichung
der zu prüfenden Substanz, welche subkutan in unterschiedlichen
Dosen vorgenommen wird, beginnt unmittelbar nach
Spritzen des LHMS und wird während der Tage 1 bis 18 fortgeführt,
um hierdurch die Wirksamkeit am Modell der sich entwickelnden
Arthritis zu bestimmen, oder die zu prüfende
Substanz wird am vierzehnten Tag begonnen und bis zum
zwanzigsten Tag fortgeführt, um hierdurch die Wirksamkeit am
Modell der entwickelten Arthritis zu ermitteln. Am Ende des
jeweiligen Versuchs wird das Anschwellen der Gelenke mit einer
Schublehre gemessen. Als ED₅₀-Wert für die jeweils geprüfte
Substanz wird die Dosis angesehen, welche zur Verringerung
der Anschwellung um 50 Prozent im Vergleich zu den unbehandelten
Kontrollen erforderlich ist.
Bei obigem Versuchsmodell ergibt sich für die Verbindungen
der Erfindung, insbesondere die Verbindung der Formel IVa,
eine Erniedrigung arthritischer Reaktionen im Vergleich zu
den Kontrolltieren in subkutanen Dosen von 0,1 bis 500 µg
pro kg Körpergewicht.
Die Prüfung wird unter Anwendung der in Arthritis and
Rheumatism 16, Seite 397 (1973) (R. W. Moskowitz) beschriebenen
Maßnahmen durchgeführt.
Die durch teilweise Entfernung des Meniskus hervorrgerufenen
degenerativen Schäden gleichen degenerativen Gelenkerkrankungen,
wie sie bei Osteoarthritis zu beobachten sind.
Unter Anwendung der in obiger Arbeit beschrieben Maßnahmen
entfernt man anästhesierten Hasen teilweise den Meniskus aus
dem rechten Knie und läßt sie dann wieder frei laufen. Hierauf
werden die Verbindungen der Erfindung täglich während einer
Zeitdauer von 12 Wochen in Dosen von 0,1 µg bis 500 µg pro
kg Körpergewicht den Tieren verabreicht, die dann getötet
werden. Im Anschluß daran werden die operierten Knie bezüglich
der Bildung osteophytartiger Knochenneubildungen oder
Auflagerungen und ulcerativer oder sonstiger degenerativer
Schäden untersucht.
Bei dieser Prüfung ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung,
und zwar insbesondere die Verbindungen der Formel
IVa oder IVc, die Bildung degenerativer Schäden hemmen, welche
durch ein teilweises Herausoperieren des Meniskus aus den
Knien von Hasen eingeleitet werden.
Man unterzieht 20 Patienten beiderlei Geschlechts, die
wenigstens 18 Jahre als sind und nach den Kriterien der ARA
(American Rheumatism Association) an aktiver Arthritis leiden,
einem Doppelblindversuch.
Für diesen Versuch werden Patienten herangezogen, die vor Beginn
dieses Versuchs bereits wenigstens 6 Monate an rheumatoider
Arthritis leiden. Diese Patienten zeigen wenigstens drei
der folgenden Kriterien:
- a. Mehr als drei geschwollene Gelenke
- b. Dauer der Steifheit am Morgen mehr als 45 Minuten
- c. Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit über 30 mm pro h (nach Westergren)
- d. Mehr als sechs schmerzende oder weiche Gelenke
- e. Abnormale Greiffestigkeit bei männlichen Patienten unter 175 mm Hg und bei weiblichen Patienten unter 125 mm Hg
- f. Allgemeine Bewertung durch den Arzt mit einer Bewertungszahl von wenigstens 3 auf einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala nach Versuchsbeginn.
Die Patienten erhalten eine stabile Dosis an Gold, d-Penicillamin
oder Methotrexat während wenigstens 3 Monaten vor
Beginn des Versuchs und leiden ständig an aktiver Erkrankung
unter Einschluß von Dysfunktion und Schmerz.
Vorzugsweise sind bei diesen Versuchen folgende Patienten ausgeschlossen:
- a. Patienten mit vergangener oder gegenwärtiger Malignität, ernsthaften aktiven oder wiederkehrenden Infektionen, schweren Herzerkrankungen, schweren Erkrankungen des Atmungstrakts oder insulinabhängigem Diabetes.
- b. Patienten, die nach den Bewertungsmaßstäben der ARA (American Rheumatism Association) der Klasse IV angehören.
- c. Patienten, die innerhalb von einem Monat vor Beginn dieser Untersuchungen irgendeinen zu prüfenden Wirkstoff erhalten haben.
- d. Patienten, die mit Imuran behandelt oder einer Gesamtbestrahlung unterzogen werden müssen.
- e. Patienten mit klinisch signifikanten Laborabnormalitäten, welche die Beurteilung des zu prüfenden Wirkstoffs in bezug auf seine Sicherheit und/oder Wirksamkeit stören können.
- f. Patienten mit irgendeiner signifikanten Erkrankung oder irgendeinem signifikanten postchirurgischen Zustand der Leber, der Niere, des Herzens oder des Gastrointestinaltrakts, wovon Absorption, Metabolismus oder Ausscheidung der Verbindung betroffen sind.
- g. Patienten, die alkoholabhängig oder arzneimittelabhängig waren oder noch sind.
- h. Patienten, die innerhalb der letzten drei Monate Arzneimittel erhalten haben, von denen man weiß, daß sie für ein größeres Organsystem toxisch sind.
Jeder Patient erhält durch willkürliche Auswahl entweder
eine Verbindung der Erfindung oder auch nur Plazebo während
8 Wochen, worauf sich eine Auswaschdauer von 4 Wochen anschließt.
In der ersten Woche erhalten alle Patienten, die willkürlich
für die Behandlung mit der Verbindung der Erfindung ausgewählt
worden sind, während der Tage 1 bis 4 zunächst 5 µg des
jeweiligen Wirkstoffs und während der Tage 5 bis 7 dann 100 µg
des jeweiligen Wirkstoffs. Die Patienten, die auf die Behandlung
mit 100 µg der Verbindung der Erfindung am Ende der
ersten Woche ansprechen, bleiben bis zum Ende des Versuchs
(8. Woche) unter dieser Wirkstoffdosis. Bei den Patienten,
welche nicht ansprechen, kann die Wirkstoffdosis bei den
nach der ersten Woche folgenden Wochen erhöht werden.
Während des Verlaufs dieser Versuche können die Patienten
weiterhin mit stabilen Dosen an nichtsteroidalen antiinflammatorischen
Wirkstoffen und/oder an Prednison behandelt
werden. Hierbei wird darauf geachtet, daß die Wirkstoffart,
die Wirkstoffdosierung und das Dosierungsschema in der
gleichen Weise fortgesetzt werden wie am Beginn dieses Versuchs.
Die Parameter für die klinische Wirksamkeit und Sicherheit
während dieser 12wöchigen Versuchsdauer werden beispielsweise
unter Anwendung der folgenden Bewertungsmaßstäbe beurteilt:
- a. Klassenzugehörigkeit nach den Kriterien der ARA (American Rheumatism Association) (Klassen I bis III)
- b. Dauer der Steifheit am Morgen am Tag vor der Bewertung
- c. Greifstärke (mm Hg)
- d. Zeit zum Gehen von 15 m (in Sekunden)
- e. Knopftest (in Sekunden) unter Anwendung einer üblichen Knopfleiste, die fünf Knöpfe enthält. Der mit der Knopfleiste versehene Patient wird gebeten, die fünf Köpfe der Knopfleiste mit nur jeweils einer Hand zuerst aufzuknöpfen und dann zuzuknöpfen. Hierbei werden die rechte Hand und die linke Hand getrennt beurteilt.
- f. Gesamte Beurteilung des Ausmaßes der Krankheit durch den jeweiligen Arzt nach einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala.
- g. Ergebnisse der therapeutischen Behandlung im Vergleich zur Grundlinienwoche 0 durch den Arzt nach einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala.
- h. Schmerz und/oder Weichheit und Anschwellen werden für jedes Gelenk bewertet.
Während dieses Versuchs erhalten die Patienten eine Verbindung
der Erfindung, beispielsweise eine Verbindung der Formeln IVa
oder IVa täglich einmal oder in unterteilten Dosen von bis
zu viermal täglich durch subkutane Verabreichung etwa 50 bis
etwa 500 µg Wirkstoff oder durch perorale Verabfolgung etwa
0,1 bis etwa 10 mg Wirkstoff.
Die Patienten, welche der erfindungsgemäßen therapeutischen
Behandlung unterzogen werden, zeigen eine Verbesserung des
Zustands ihrer rheumatoiden Arthritis.
Man behandelt 20 Patienten mit rheumatoider Arthritis, für
welche die folgenden Einschlußkriterien und/oder Ausschlußkriterien
gelten, während einer Zeitdauer von 6 Monaten mit
einer Verbindung der Erfindung und untersucht die Patienten
nach Abschluß der Behandlung dann noch monatlich während insgesamt
6 Monaten.
- a. Eindeutige oder klassische progressive rheumatoide Arthritis gemäß Definition der Kriterien der ARA (American Rheumatism Association)
- b. Patienten, die den funktionellen Klassen I, II oder III angehören
- c. Krankheitsprogressionsstufen I, II oder III
- d. Patienten mit einem Alter von 18 Jahren oder darüber
- e. Beginn der rheumatoiden Arthritis nach dem 16. Lebensjahr
- d. Patienten, die an aktiven Erkrankungen der Gelenke leiden
(die Gelenke weisen Anzeichen einer aktiven Inflammation
ohne Verlust von mehr als 50 Prozent des Bewegungsbereichs
auf) und die auf eine Behandlung mit einem
antiarthritischen Mittel wie folgt ansprechen:
- i. Beim jeweiligen Patienten sind sechs oder mehr
aktiv entzündete Gelenke vorhanden, die auf eine
therapeutische Behandlung ansprechen können und
für welche zwei der folgenden Kriterien gelten:
Neun oder mehr der ansprechenden Gelenke sind druckempfindlich
Die Steifheit am Morgen dauert 45 Minuten oder mehr
Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit nach Westergren beträgt 28 mm pro h oder mehr - ii. Patienten, die bereits erfolglos mit nichtsteroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffen und mit Wirkstoffen der zweiten Linien behandelt worden sind.
- i. Beim jeweiligen Patienten sind sechs oder mehr
aktiv entzündete Gelenke vorhanden, die auf eine
therapeutische Behandlung ansprechen können und
für welche zwei der folgenden Kriterien gelten:
- a. Krankheitsprogressionsstufe IV
- b. Funktionskapazitätsklasse IV
- c. Thrombozytopenie und/oder Leukopenie
- d. Vergangene oder gegenwärtige Malignität
- e. Chronische Lebererkrankung und/oder signifikante Nierenerkrankung
- f. Diabetespatienten
- g. Patienten, die in den vor Beginn des Versuchs liegenden vier Wochen ein intraartikuläre Injektion von Steroiden erhalten haben
- h. Patienten, die vor weniger als 6 Monaten mit Arzneimitteln der ersten Linie behandelt worden sind
- i. Patienten, die gegenwärtig orale Steroide in Dosen von über 10 mg pro Tag oder während weniger als vier Wochen vor Beginn dieses Versuchs erhalten haben
- j. Gleichzeitige Verabreichung von Gold, D-Penicillamin, Wirkstoffen gegen Malaria oder Cytotoxinen
Die sich zur Verfügung stellenden und auswählbaren Patienten
haben ein Grundlinienbeurteilung. An der Grundlinie und bei
der Beendigung des Versuchs wird eine Prüfung ihrer Krankheitsgeschichte
und ihres physikalischen Zustands vorgenommen.
Rheumatologische Prüfungen werden an der Grundlinie, monatlich
und bei der Beendigung des Versuchs vom gleichen Beobachter
und zu einer ähnlichen Zeit an jedem Tag zur Vermeidung
täglicher Schwankungen bei den Messungen in folgender
Weise durchgeführt:
Beurteilung der Weichheit der Gelenke unter Anwendung
des modifizierten Ritchie Articular Index (Klinkhoff
et al., J. Rheumatol. 15 (3), Seiten 492 bis 494 (1986)),
welche vorzugsweise am Nachmittag durchgeführt wird
Globale Beurteilung des Patienten
Beurteilung der Schmerzen
Globale klinische Beurteilung der Aktivität der Erkrankung
Messung des Funktionszustandes durch Verabreichung von Mactar (P. Tugwell et al., J. Rheumatol. 14 (3), Seiten 446 bis 451 (1987)) und durch die Befragung zur Einschätzung der Gesundheit (J. F. Fries, Arthritis Rheum. 23, Seiten 137 bis 144 (1980))
Beurteilung der Steifheit am Morgen
Wöchentliche Aufzeichnungen des Patienten
Globale Beurteilung des Patienten
Beurteilung der Schmerzen
Globale klinische Beurteilung der Aktivität der Erkrankung
Messung des Funktionszustandes durch Verabreichung von Mactar (P. Tugwell et al., J. Rheumatol. 14 (3), Seiten 446 bis 451 (1987)) und durch die Befragung zur Einschätzung der Gesundheit (J. F. Fries, Arthritis Rheum. 23, Seiten 137 bis 144 (1980))
Beurteilung der Steifheit am Morgen
Wöchentliche Aufzeichnungen des Patienten
Die beobachteten Unterschiede zwischen der Grundlinie und
der anschließenden Bewertung werden unter Anwendung geeigneter
Statistiken für gepaarte Daten von Mittelwerten und Verhältnissen
analysiert.
Im Verlauf des Versuchs erhalten die Patienten eine Verbindung
der Erfindung, beispielsweise ein Verbindung der Formeln
IVa oder IVc, in einer subkutanen Dosis von etwa 50 bis etwa
500 µg oder in einer peroralen Dosis von etwa 0,1 bis etwa
10 mg pro Tag, welche auf einmal oder in unterteilten Dosen
verabreicht wird.
Patienten, die eine Verbindung der Erfindung in den oben angegebenen
Dosen erhalten, beispielsweise in einer subkutan gegebenen
Tagesdosis von 100 bis 450 µg einer Verbindung der
Formel IVa, weisen nach der 6 Monate langen Behandlungsdauer
eine Verbesserung ihres Zustands auf.
Vergleichsbare Ergebnisse dürften sich auch bei Versuchen erhalten
lassen, die im Zusammenhang mit anderen Krankheiten
und Zuständen der oben beschriebenen Art, beispielsweise von
Osteoarthritis und dergleichen, unter Verwendung von Verbindungen
der Erfindung, insbesondere von Verbindungen der Formel
IVa oder IVc, bei gleicher oder vergleichbarer Dosierungshöhe
wie oben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung, beispielsweise die Verbindung
der Formel IVa, werden beispielsweise parenteral, wie subkutan,
oder oral verabreicht. Die geeignete Wirkstoffdosis
ist abhängig von beispielsweise dem angewandten Somatostatinanalogen,
dem jeweiligen Empfänger, der Art der Verabreichung
und der Stärke des zu behandelnden Zustands. Die hierfür geeigneten
Wirkstoffdosen können im Bereich der Dosen liegen,
die zur Behandlung gastroenteropankreatischer Endokrintumore
(GI), wie von Vipom, oder von Akromegalie, verwendet werden,
und bis zu etwa dem 10fachen dieser Dosen reichen.
Zur Behandlung von GI-Tumoren wird die Verbindung der Formel
IVa beispielsweise zu Beginn durch subkutane Injektion von
0,05 mg Wirkstoff einmal oder zweimal pro Tag angewandt.
Die Dosis kann auf 0,2 mg Wirkstoff erhöht werden, welche
dreimal täglich gegeben werden. Zur Behandlung von Akromegalie
können beispielsweise täglich Wirkstoffdosen von 100 bis 300 µg
subkutan verabreicht werden. Die Verbindung der Formel
IVa wird in einer Menge von wenigstens bis zu 1 mg vertragen.
Die Verbindung der Formel IVa wird nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren in einer Tagesdosis von im allgemeinen 0,025 mg bis
1 mg, und vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg, angewandt, wobei die
Verabreichung zweckmäßigerweise in unterteilten Dosen bis zu
viermal täglich oder in einer Form erfolgt, die eine anhaltende
Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht. Die Verbindungen
der Erfindung können nach jedem herkömmlichen Weg verabreicht
werden, und zwar insbesondere enteral, beispielsweise in Form
von Tabletten oder Kapseln, oder vorzugsweise parenteral, beispielsweise
in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen,
wie subkutan, intramuskulär oder intraartikulär. Die Verbindung
der Formel IVa wird vorzugsweise parenteral in Form einer
injizierbaren Formulierung verabfolgt, die beispielsweise auf
Milchsäure beruht. Die Verbindung der Formel IVa ist die bevorzugte
Verbindung. Sie wird zweckmäßigerweise in einer Tagesdosis
von 50 µg bis 1 mg subkutan verabreicht. Die Verbindung
der Formel IVc (nämlich Octreotid mit einem Zuckerrest)
wird vorzugsweise in einer oralen Form, beispielsweise
in einer peroralen Dosis von 2 µg bis 20 mg und vorzugsweise
in einer peroralen Dosis von 300 µg bis 5000 µg, verabreicht.
Orale Einheitsdosierungen können beispielsweise etwa 0,5 µg
bis etwa 10 mg der Verbindung der Formel IVc enthalten.
Werden die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem
Dopaminagonisten als Adjuvans zur Behandlung von speziellen
Krankheiten oder Zuständen der oben angegebenen Art verabreicht,
dann können solche Dopaminagonisten beispielsweise in
freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes, wie eines Hydrochlorids, Maleats oder
Mesylats, angewandt werden. Der bevorzugte Dopaminagonist ist
Bromkryptin, welches vorzugsweise als Mesylat eingesetzt wird.
Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung einer Verbindung
der Erfindung und eines Dopaminagonisten kann durch übliche
pharmakologische Prüfmethoden gezeigt werden, beispielsweise
durch Versuche mit arthritischen Ratten (adjuvante Arthritis)
im Vergleich zu Tieren, die lediglich Plazebo erhalten, über
eine Behandlungsdauer von 14 Tagen. Bei einem solchen Versuch
kann der Dopaminagonist, wie Bromkryptin, in einer mikroeingekapselten
Form, wie in einer einzelnen intramuskulären
Dosis von 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, verabreicht
werden, durch welche sich eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs
während 14 Tagen ergibt. Hierzu kann die Verbindung
der Erfindung beispielsweise durch subkutane Implantation
kontinuierlicher osmotischer Pumpen verabfolgt werden, welche
den Wirkstoff während 14 Tagen in Mengen von 5 µg pro kg und
Stunde freisetzen.
Die Dosen für eine gleichzeitige Verabreichung eines Dopaminagonisten
hängen natürlich ab von der Art des angewandten
Agonisten, dem zu behandelnden Zustand, dem gewünschten therapeutischen
Effekt usw. Der Dopaminagonist kann in Tagesdosen
verabreicht werden, wie sie auch zur Erniedrigung von
Prolactinspiegeln angewandt werden. Bromkryptin wird beispielsweise
in einer peroralen Tagesdosis von 5 mg zweimal
pro Tag verabfolgt.
Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäß angewandt werden
können, können beispielsweise hergestellt werden, indem eine
Verbindung der Erfindung innig mit den jeweiligen pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt
und das erhaltene Gemisch dann zu einer Formulierung oder
Darreichungsform verarbeitet wird, die eine bequeme Verabfolgung
ermöglicht.
Die Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird
im folgenden weiter erläutert. Die darin enthaltenen Konzentrationsangaben
beziehen sich jeweils auf 1 ml.
Die Zusammensetzungen werden durch übliche Techniken hergestellt,
wie in Ansätzen von 50 l zur Bildung von etwa 43 000
Ampullen mit jeweils 1 ml oder zur Bildung von 8400 Fläschchen
unter Begasung mit Kohlendioxid. Die Zusammensetzungen
werden filtriert (beispielsweise durch Filter mit Porenweiten
von 0,2 µm bei einem Druck von 0,5 bar) und unter aseptischen
Bedingungen in die Ampullen oder Fläschchen abgefüllt.
Die Verbindungen der Erfindung werden gut in Dosen vertragen,
die erfindungsgemäß anzuwenden sind. Die pharmazeutisch annehmbaren
Salze der Verbindungen der Erfindung zeigen ein
gleiches oder ähnliches Ausmaß an Verträglichkeit und/oder
Wirksamkeit wie die freien Verbindungen.
Claims (11)
1. Verwendung eines Somatostatinanalogen oder eines Somatostatinderivats
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes oder Komplexes zur Behandlung degenerativer
und inflammatorischer Prozesse in Knochengewebe
oder Knorpelgewebe.
2. Verwendung eines Somatostatinanalogen oder eines Somatostatinderivats
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes oder Komplexes zur Behandlung arthritischer
Zustände oder Krankheiten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von
Arthritis.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von
rheumatoider Arthritis.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von
Osteoarthritis.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat
eine Verbindung der folgenden Formeln I,
II oder III ist
worin
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
oder daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung der folgenden Formel IV ist worin
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
oder daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung der folgenden Formel IV ist worin
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
- (i) R Wasserstoff, C₁-C₁₁-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl ist oder
- (ii) RCO-
- (a) einen L-Phenylalaninrest oder D-Phenylalaninrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist,
- (b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, bei dem es sich um keinen Rest der oben unter (a) definierten Art handelt, oder einer entsprechenden D-Aminosäure darstellt oder
- (c) ein Dipeptidrest ist, in welchem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a) und/oder (b) definierten Resten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und
die N-terminale Aminogruppe der Dipeptidreste (c) gegebenenfalls
durch C₁-C₁₂-Alkyl monosubstituiert oder disubstituiert
ist,
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten worin
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅-)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht, und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette O oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht, steht,
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder bedeutet, worin
R₇ und R₁₀ die angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben,
wobei das jeweilige Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes vorliegen kann.
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten worin
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅-)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht, und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette O oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht, steht,
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder bedeutet, worin
R₇ und R₁₀ die angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben,
wobei das jeweilige Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes vorliegen kann.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat
eine Verbindung der Formel IV gemäß Definition von
Anspruch 6 ist, die an der N-terminalen Aminogruppe einen
Zuckerrest enthält.
8. Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche
1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Somatostatinanaloges
oder ein Somatostatinderivat in freier Form
oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder
Komplexes enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine
Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 ist.
10. Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche
1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Somatostatinanaloges
oder ein Somatostatinderivat in freier Form
oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder
Komplexes und einen Dopaminagonisten enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888813339A GB8813339D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-06-06 | Improvements in/relating to organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3918320A1 true DE3918320A1 (de) | 1989-12-14 |
Family
ID=10638146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3918320A Ceased DE3918320A1 (de) | 1988-06-06 | 1989-06-05 | Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5145837A (de) |
EP (1) | EP0351354A3 (de) |
JP (1) | JP2809707B2 (de) |
KR (1) | KR910000178A (de) |
AU (1) | AU631547B2 (de) |
BE (1) | BE1004038A4 (de) |
CH (1) | CH680924A5 (de) |
DE (1) | DE3918320A1 (de) |
DK (1) | DK273089A (de) |
FR (1) | FR2632188B1 (de) |
GB (2) | GB8813339D0 (de) |
HU (1) | HU206633B (de) |
IT (1) | IT1231521B (de) |
MY (1) | MY104129A (de) |
NL (1) | NL8901435A (de) |
PT (1) | PT90753A (de) |
SE (1) | SE8902042L (de) |
ZA (1) | ZA894280B (de) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001960A (en) * | 1992-09-01 | 1999-12-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic somatostatin mimics |
US5700905A (en) * | 1992-09-01 | 1997-12-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthetic somatostatin mimics |
US5965694A (en) * | 1992-09-01 | 1999-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Somatostatin mimics and synthetic methods therefor |
US5696128A (en) * | 1994-07-07 | 1997-12-09 | The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College | Method of regulating immune function |
US5686418A (en) * | 1996-04-08 | 1997-11-11 | Biomeasure Incorporated | Prolonging survival of transplanted pancreatic cells |
UA66401C2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-05-17 | Sentor Pharmaceuticals Inc | 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same |
US6730700B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-05-04 | Renovis, Inc. | 3,4,5,-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US6146639A (en) * | 1999-07-26 | 2000-11-14 | Merich Nick | Arthritis, muscle pain, and dry skin remedy |
US20020115695A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-08-22 | Paralkar Vishwas M. | Combination therapies for the stimulation of bone growth |
PT2062914E (pt) * | 2001-06-08 | 2014-07-18 | Ipsen Pharma Sas | Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina |
EP1480618B1 (de) * | 2002-03-04 | 2009-06-03 | Ipsen Pharma | Arzneimittelformulierungen mit verzögerter freisetzung mit einem trägerpeptid |
US7521427B2 (en) * | 2004-11-09 | 2009-04-21 | Georgia Tech Research Corporation | Peptidyl allyl sulfones |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
JP2016503402A (ja) | 2012-11-01 | 2016-02-04 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエIpsen Pharma S.A.S. | ソマトスタチン類似体及びそのダイマー |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474766A (en) * | 1983-06-27 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory/analgesic combination of cyclo-(N-methyl-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) |
EP0200188A2 (de) * | 1985-04-29 | 1986-11-05 | Merck & Co. Inc. | Verbindungen mit somatostatinartiger Wirkung, nützlich zur Herstellung von lokalentzündungshemmenden Zusammensetzungen |
EP0266665A2 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-11 | Industria Farmaceutica Serono SpA | Verwendung von Somatostatin zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von rheumatoider Arthritis |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3970571A (en) * | 1974-12-20 | 1976-07-20 | Eastman Kodak Company | Method for producing improved electrographic developer |
DE3114824A1 (de) * | 1980-05-07 | 1982-04-08 | Gerhard Prof.Dr.med. 8500 Nürnberg Weber | "verwendung eines mittels zur behandlung der psoriasis (schuppenflechte)" |
JPS5978364A (ja) * | 1982-10-28 | 1984-05-07 | Ricoh Co Ltd | 電気的潜像現像用トナ− |
GB8423431D0 (en) * | 1984-09-17 | 1984-10-24 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
JPS61258268A (ja) * | 1985-05-13 | 1986-11-15 | Canon Inc | 静電荷像現像用電荷付与材 |
JPS638652A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Ricoh Co Ltd | 静電荷像現像用トナ− |
HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
CH679045A5 (de) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag | |
DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
-
1988
- 1988-06-06 GB GB888813339A patent/GB8813339D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-30 HU HU892735A patent/HU206633B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 DK DK273089A patent/DK273089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-02 GB GB8912724A patent/GB2219503B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 EP EP19890810418 patent/EP0351354A3/de not_active Withdrawn
- 1989-06-05 JP JP1143957A patent/JP2809707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 FR FR8907510A patent/FR2632188B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-05 CH CH2095/89A patent/CH680924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-05 SE SE8902042A patent/SE8902042L/xx not_active Application Discontinuation
- 1989-06-05 MY MYPI89000759A patent/MY104129A/en unknown
- 1989-06-05 IT IT8948041A patent/IT1231521B/it active
- 1989-06-05 DE DE3918320A patent/DE3918320A1/de not_active Ceased
- 1989-06-05 BE BE8900608A patent/BE1004038A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-05 AU AU36042/89A patent/AU631547B2/en not_active Ceased
- 1989-06-05 PT PT90753A patent/PT90753A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-06-05 KR KR1019890007793A patent/KR910000178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-06 ZA ZA894280A patent/ZA894280B/xx unknown
- 1989-06-06 NL NL8901435A patent/NL8901435A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-06-14 US US07/715,937 patent/US5145837A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474766A (en) * | 1983-06-27 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Anti-inflammatory/analgesic combination of cyclo-(N-methyl-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) |
EP0200188A2 (de) * | 1985-04-29 | 1986-11-05 | Merck & Co. Inc. | Verbindungen mit somatostatinartiger Wirkung, nützlich zur Herstellung von lokalentzündungshemmenden Zusammensetzungen |
EP0266665A2 (de) * | 1986-11-04 | 1988-05-11 | Industria Farmaceutica Serono SpA | Verwendung von Somatostatin zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von rheumatoider Arthritis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8813339D0 (en) | 1988-07-13 |
GB8912724D0 (en) | 1989-07-19 |
HUT53291A (en) | 1990-10-28 |
BE1004038A4 (fr) | 1992-09-15 |
AU631547B2 (en) | 1992-12-03 |
GB2219503B (en) | 1992-04-29 |
CH680924A5 (de) | 1992-12-15 |
IT1231521B (it) | 1991-12-07 |
JPH0242026A (ja) | 1990-02-13 |
SE8902042D0 (sv) | 1989-06-05 |
AU3604289A (en) | 1989-12-07 |
KR910000178A (ko) | 1991-01-29 |
FR2632188A1 (fr) | 1989-12-08 |
DK273089A (da) | 1989-12-07 |
FR2632188B1 (fr) | 1994-10-07 |
HU206633B (en) | 1992-12-28 |
IT8948041A0 (it) | 1989-06-05 |
MY104129A (en) | 1994-02-28 |
SE8902042L (sv) | 1990-03-28 |
EP0351354A3 (de) | 1991-11-06 |
JP2809707B2 (ja) | 1998-10-15 |
ZA894280B (en) | 1991-02-27 |
EP0351354A2 (de) | 1990-01-17 |
GB2219503A (en) | 1989-12-13 |
PT90753A (pt) | 1989-12-29 |
US5145837A (en) | 1992-09-08 |
NL8901435A (nl) | 1990-01-02 |
DK273089D0 (da) | 1989-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69434963T2 (de) | Selektiv auf die leber wirkende pharmazeutisch aktive substanz | |
DE69837261T2 (de) | Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin | |
DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
DE60021166T2 (de) | Neue exendin agonist formulierungen und deren verabreichung | |
DE3587122T2 (de) | Pharmakologisch aktive derivate von tryptophan und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE3784905T2 (de) | Gamma-l-glutamyl-l-cysteinethylester und arzneimittel, die dieses als aktives mittel enthalten. | |
DE3822557C2 (de) | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine | |
DE68912419T2 (de) | Verwendung von Uridin zur Behandlung nervöser Störungen. | |
DE10154689A1 (de) | Substituierte Aminoketonverbindungen | |
DE10150203A1 (de) | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV | |
DE3918320A1 (de) | Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis | |
DE2415101A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2523998A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie | |
EP0752246A2 (de) | Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen | |
EP0185210A2 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
DE3129759A1 (de) | Muramylpeptide enthaltende arzneimittel und ihre verwendung | |
DE69736554T2 (de) | Ophthalmische arzneimittelzusammenstellung | |
DE3785401T2 (de) | Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Arzneimitteln, wirksam für gastrointestinale Beschwerden. | |
DE69115528T2 (de) | Neue pharmazeutische Verwendungen von Forskolin-Derivaten | |
DE69522764T2 (de) | Verwendung vom einem Bicycloheptan-Derivat | |
DE2660486C2 (de) | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel | |
DE69001004T2 (de) | Zusammensetzung gegen leberkrankheiten. | |
DE69930624T2 (de) | Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie | |
DE60037190T2 (de) | Medikamentzusammensetzung die lecithin-modifizierte superoxiddismutase enthält | |
DE68905424T2 (de) | Alpha-glucosidaseinhibitor zur foerderung der calciumabsorption. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 38/31 |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN |
|
8131 | Rejection |