DE3918320A1 - Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis - Google Patents

Verwendung von somatostatinanalogen und somatostatinderivaten zur behandlung von arthritis

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DE3918320A1
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Jean Honore M Dr Feyen
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Description

Die Erfindung bezieht sich vor allem auf eine neue Verwendung von Verbindungen aus der Gruppe der Somatostatinanalogen und von Derivaten hiervorn in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes, und diese Verbindungen werden im folgenden kollektiv als Verbindungen der Erfindung bezeichnet.
Somatostatin ist ein Tetradecapeptid, das ein cyclisches Dodecapeptid der Struktur
enthält und die Eigenschaft hat, die Freisetzung von Wachstumshormon, Insulin und Glucagon zu hemmen und gastrische Sekretionen zu erniedrigen.
Unter einem Somatostatinanalogen oder einem Derivat hiervon wird hierin irgendein geradkettiges oder cyclisches Polypeptid verstanden, das vom natürlich vorkommenden Tetradecapeptid Somatostatin abgeleitet ist, worin ein oder mehr Aminosäureeinheiten weggelassen und/oder durch ein oder mehr andere Aminoreste ersetzt sind und/oder worin ein oder mehr funktionelle Gruppen durch ein oder mehr andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder ein oder mehr Gruppen durch ein oder mehr sonstige isosterische Gruppen ausgetauscht sind. Die Begriffe Analoges oder Derivat beinhalten auch die entsprechenden Peptide, die einen Zuckerrest tragen. Im allgemeinen werden von diesen Begriffen alle modifizierten Derivate eines biologisch aktiven Peptids umfaßt, das einen qualitativ ähnlichen Effekt wie das nichtmodifizierte Somatostatinpeptid aufweist, nämlich die Fähigkeit zur Bindung an Somatostatinrezeptoren und zur Hemmung der Sekretion von Wachstumshormon (GH).
Cyclische, brückencyclische und geradkettige Somatostatinanalogen oder Derivate hiervon sind bereits bekannt und werden zusammen mit Verfahren zur ihrer Herstellung beispielsweise beschrieben in US-A 43 10 518, US-A 42 35 886, EP-A 00 01 295, EP-A 00 29 310, EP-A 00 29 579, EP-A 00 63 308, EP-A 00 70 021, EP-A 02 15 171, EP-A 02 03 031, EP-A 02 14 872, EP-A 01 43 307, EP-A 02 98 732, EP-A 02 77 419 und BE-A 9 00 089.
Tragen die Verbindungen der Erfindung einen Zuckerrest, dann ist dieser vorzugsweise an eine Aminogruppe hiervon gebunden, die keiner direkten N-glycosidischen Bindung entspricht, und zwar vorzugsweise an eine N-terminale Aminogruppe und/oder an wenigstens eine in einer Peptidseitenkette vorhandene Aminogruppe, insbesondere eine N-terminale Aminogruppe. Solche Verbindungen und ihre Herstellung werden beispielsweise in WO 88/02756 beschrieben.
Bevorzugt sind folgende Verbindungen der Erfindung:
(A) Verbindungen der Formeln I bis III
worin
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, und
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist.
Beispiele für C₁-C₅-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl und Pentyl. Beispiele für C₁-C₅- Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy und Pentoxy. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden. Unter einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring werden Ringe verstanden, die ein oder zwei Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Schwefelstoffatome enthalten, und Beispiele hierfür sind Imidazol, Furan, Thiazol, Pyrazol und Pyridin.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III enthalten mehrere Asymmetriezentren, so daß es von diesen Verbindungen auch optische Isomere gibt. Jedes Asymmetriezentrum der verschiedenen Aminosäuren, aus denen diese cyclischen Hexapeptide aufgebaut sind, beinhaltet sowohl die D-Konfiguration als auch die L-Konfiguration.
Die folgenden Formeln sind typische cyclische Hexapeptidanaloge von Somatostatin der Formeln I, II und III:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
 2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
 3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
 4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
 5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
 6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-S-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
 7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
 8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)
 9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind:
12) Cyclo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
16) Cyclo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind:
(B) Verbindungen der Formel IV
worin
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
  • (i) R Wasserstoff, C₁-C₁₁-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl ist oder
  • (ii) RCO-
  • (a) einen L-Phenylalaninrest oder D-Phenylalaninrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist,
  • (b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, bei dem es sich um keinen Rest der oben unter (a) definierten Art handelt, oder einer entsprechenden D-Aminosäure darstellt oder
  • (c) ein Dipeptidrest ist, in welchem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a) und/oder (b) definierten Resten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und die N-terminale Aminogruppe der Dipetidreste (c) gegebenenfalls durch C₁-C₁₂-Alkyl monosubstituiert oder disubstituiert ist,
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten
worin
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette 0 oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, wF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht,
steht,
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder
bedeutet, worin
R₇ und R₁₀ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben.
All diese Verbindungen können in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes vorliegen.
Bei den Verbindungen der Formel IV sind die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in irgendwelcher Kombination oder Unterkombination bevorzugt:
  • 1. Der Rest A steht für C₇-C₁₀-Phenylalkyl, insbesondere Phenethyl, oder eine Gruppe der Formel RCO. Vorzugsweise ist A eine Gruppe der Formel RCO.
  • 1.1. Der Rest R ist vorzugsweise C₁-C₁₁-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl, insbesondere C₇-C₁₀-Phenylalkyl, vor allem Phenethyl oder RCO hat die oben unter (a), (b) oder (c) angegebenen Bedeutungen.
  • 1.2. Hat RCO die Bedeutungen (a), (b) oder (c), dann ist die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und die N-terminale Aminogruppe Dipeptidreste (c) vorzugsweise nicht alkyliert oder durch C₁-C₁₂-Alkyl monoalkyliert, insbesondere durch C₁-C₈-Alkyl monoalkyliert und vorzugsweise durch Methyl monoalkyliert. Die N-terminale Aminogruppe ist vor allem nicht alkyliert.
  • 1.3. Hat RCO die obige Bedeutung (a), dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um (a′) einen L- oder D-Phenylalanin- oder L- oder D-Tyrosinrest, der gegebenenfalls durch C₁-C₁₂- Alkyl monoalkyliert ist. Insbesondere ist (a′) ein L- oder D-Phenylalaninrest oder ein L- oder D-N-(C₁-C₈-Alkyl)- phenylalaninrest. Vor allem stellt (a′) einen D-Phenylalaninrest oder D-N-(C₁-C₈-Alkyl)-phenylalaninrest, und in erster Linie einen D-Phenylalaninrest oder D-(N-Methyl)- phenylalaninrest, dar.
  • 1.4. Hat RCO die Bedeutungen (b) oder (c), dann ist der jeweilige Rest vorzugsweise lipophil. Bevorzugte Reste (b) sind daher (b′) α-Aminosäurereste mit einer Kohlenwasserstoffseitenkette, wie eine Alkylgruppe mit 3, vorzugsweise mit 4, und insbesondere mit mehr Kohlenstoffatomen, wie mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylmethylgruppe oder eine Heteroarylgruppe, beispielsweise ein 3-(2-Naphthyl)-alaninrest, 3-(1-Naphthyl)-alaninrest oder Tryptophanrest, wobei diese Reste die L-Konfiguration oder die D-Konfiguration haben, und bevorzugte Reste (c) sind Dipeptidreste, bei denen die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a′) und (b′) definierten Resten ausgewählt sind.
Ein Beispiel für einen Rest (c) ist der 3-(2-Naphthyl)-alaninrest.
  • 1.5. Insbesondere hat RCO die Bedeutung (a), und vor allem die Bedeutung (a′).
  • 2. B steht für B′, worin B′ Phe oder Tyr bedeutet.
  • 3. C steht für C′, worin C′ für (D) Trp steht.
  • 4. D ist D′, worin D′ für Lys, MeLys oder Lys(ε-Me) steht, und vor allem Lys bedeutet.
  • 5. E ist E′, worin E′ der Rest einer natürlichen α-Aminosäure, wie Val oder Thr, und insbesondere Thr, ist.
  • 6. F ist F′, worin F′ eine Gruppe der Formel bedeutet und insbesondere eine Gruppe der Formel darstellt (wobei R₁₁ für H oder CH₃ steht). In diesem Fall hat der Rest -CH(R₁₃)-X₁ vorzugsweise die L-Konfiguration.
  • 6.1 Der Rest R₁₁ ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • 6.2 Als Substituent, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen Aminosäure (nämlich einer Aminosäure der Formel H₂N-CH(R₁₃)-COOH) gebunden ist, ist R₁₃ vorzugsweise -CH₂OH, -CH(CH₃)-OH, Isobutyl oder Butyl, oder steht R₁₃ für -(CH₂)₂-OH oder -(CH₂)₃-OH. Der Rest R₁₃ bedeutet vor allem -CH₂OH oder -CH(CH₃)OH.
  • 6.3 Der Rest X₁ ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel oder -CH₂-OR₁₀, und insbesondere der Formel -CH₂-OR₁₀, wobei R₁₀ vorzugsweise Wasserstoff ist oder die im folgenden unter 7. angegebene Bedeutung hat. R₁₀ steht vor allem für Wasserstoff.
  • 7. Als Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologischen hydrolysierbaren Esters ist R₁₀ vorzugsweise HCO, C₂-C₁₂-Alkylcarbonyl, C₈-C₁₂-Phenylalkylcarbonyl oder Benzoyl.
  • 8. Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die L-Konfiguration.
  • 9. Die Reste Y₁ und Y₂ bilden vorzugsweise zusammen eine direkte Bindung.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind folgende:
Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist die Verbindung der folgenden Formel IVa
Geeignete Derivate, die wenigstens einen Zuckerrest aufweisen, sind beispielsweise Verbindungen der Formel IV unter Einschluß der auch als Octreotid bezeichneten Verbindung, deren Zuckerrest durch eine Amadori-Umlagerung oder eine Heyns-Umlagerung aus einem natürlichen oder einem synthetischen erhältlichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid ausgebildet werden kann, wie dies beispielsweise in WO 88/02756 beschrieben wird, deren Inhalt hiermit eingeführt wird.
Bevorzugte Zuckersomatostatinderivate sind die Verbindungen der Formel IV, die an der N-terminalen Aminogruppe einen Zuckerrest haben, beispielsweise einen Rest der Formel
bei dem es sich um den Desoxyrest einer Ketose handelt, beispielsweise um einen durch Amadori-Umlagerung aus einem natürlichen oder synthetisch zugänglichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid erhältlichen Rest handelt, oder einen Rest der Formel
bei dem es sich um den Desoxyrest einer Aldose handelt, beispielsweise um einen durch Heyns-Umlagerung aus einer natürlichen oder synthetisch zugänglichen Monoketose, Diketose oder Oligoketose erhältlichen Rest handelt, oder einen Rest der Formel
oder der Formel
bei denen es sich um unabhängige Zuckerreste handelt, die durch eine Kupplungsgruppe Q oder Q′, beispielsweise den Rest einer Dicarbonsäure oder einen Rest CbH2bäCO-, worin b für 1 bis 6 steht, an die N-terminale Aminogruppe gebunden sind.
Eine bevorzugte Verbindung ist
(die auch als Verbindung der Formel IVc bezeichnet wird).
C. Verbindungen der Formeln V bis IX
[siehe Vale et al., Metabolism 27, Ergänzungsband 1, Seite 139 (1978)]
[siehe EP-A 00 01 295 und Anmeldung 78 100 994.9]
[siehe R. F. Nutt et al., Klin. Wochenschr. 64 (Ergänzungsband Nr. VII), Seiten 71 bis 73 (1986)]
[siehe EP-A 02 00 188]
Cyclo-(DTrp-Lys-Val-Phe-NMeAla-Tyr) (IX)
[siehe EP-A 00 70 021]
Der Inhalt aller obigen Veröffentlichungen unter Einschluß der darin genannten Verbindungen wird hiermit eingeführt.
Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in freier Form, in Salzform oder in Form von Komplexen hiervon vorkommen. Säureadditionssalze können beispielsweise mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren gebildet werden. Zu solchen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise die Hydrochloride und Acetate. Komplexe werden aus den Verbindungen der Erfindung beispielsweise durch Zugabe anorganischer Substanzen, wie anorganischer Salze oder Hydroxide, beispielsweise von Calciumsalzen und Zinksalzen, und/oder durch Zusatz polymerer organischer Substanzen erzeugt.
Die Somatostatinanalogen und die Derivate hiervon zeichnen sich in erster Linie dadurch aus, daß sie die Sekretion von Wachstumshormon, Glucagon und Insulin hemmen.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung die Arthritis günstig beeinflussen. Entsprechend dieser besonderen erfindungsgemäßen Erkenntnis betrifft die Erfindung zunächst folgende Gegenstände:
  • 1. Ein Verfahren zur Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse im Knochengewebe oder Knorpelgewebe eines behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
  • 1.1. Ein Verfahren zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
  • 1.2. Ein Verfahren zur unterstützenden oder ergänzenden Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse im Knochengewebe oder Knorpelgewebe, beispielsweise zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
  • 1.3. Ein Verfahren zur Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse im Knorpelgewebe von Knochen, beispielsweise zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Erfindung und (b) einem zweiten Wirkstoff, der ein Dopaminagonist ist, wie Bromkryptin, verabreicht wird.
    Zu einer besonderen Ausführungsform der Erfindung gehört ein Verfahren der oben unter 1. und 1.1. bis 1.3. definierten Art, beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Gewebeerkrankungen und Gelenkerkrankungen, wie von Arthritis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Polychondritis, Spondylarthropathie (beispielsweise Ankylospondylitis, Reiter-Syndrom, psoriatischer Arthritis und enteropathischer Arthritis, Arthritis bei Lupuserythematosus und vaskulitischen Syndromen) oder zur Behandlung bösartiger humoraler Hyperkalzämie.
Zur Alternativen der obigen Erfindung gehören folgende Gegenstände:
  • 2. Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art.
  • 3. Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art.
  • 4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern hierfür enthält.
  • 5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei irgendeinem Verfahren der oben definierten Art, die eine Verbindung der Erfindung und einen Dopaminagonisten enthält.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen der oben beschriebenen Art kann unter Anwendung üblicher pharmakologischer Prüfungen und auch klinischer Untersuchungen gezeigt werden, nämlich beispielsweise unter Anwendung von Verfahren, wie sie im folgenden näher beschrieben werden.
1. Hemmende Wirkung auf die durch Parathormon (PTH) stimulierte Bildung von Prostaglandin E₂
Organkulturen von Schädeldecken von Mäusen werden zuerst unter Anwendung der in J. Clin. Invest. 58, Seite 1327 (1976) (U. L. Ivey, D. R. Wright und A. H. Tashjian) beschriebenen Maßnahmen wie folgt zubereitet:
Frontale und parietale Knochen werden aus neonatalen (5 bis 6 Tage alten) Mäusen (Stamm CD-1) herausgeschnitten, die längs der Sagittalnaht gespalten worden sind, und in 2 ml eines Mediums BGJ, das 1 mg/ml Rinderserumalbumin, Penicillin und Streptomycin enthält, in 35 mm großen Gewebekulturschälchen aus Kunststoff gezüchtet.
Nach der Vorzüchtungsdauer (24 Stunden) wird das Medium durch Medium BGJ ersetzt, welches mit 10-9 Mol Parathyroidhormon und mit 10-6 bis 10-8 Mol der jeweiligen Verbindung der Erfindung ergänzt ist.
Die Zellen werden weitere 48 Stunden gezüchtet. Während der gesamten Züchtungsdauer werden die Gewebekulturschälchen auf einem Rotationsschüttler (15 Schwingungen pro Minute) in einer befeuchteten Atmosphäre von 5 Prozent CO₂ in Luft bei 37°C geschüttelt. Hierauf wird das konditionierte Calvariamedium geerntet und auf 4°C gekühlt.
Unter Anwendung eines üblichen Radioimmunversuchs wird eine Teilmenge des Mediums hinsichtlich seines Gehalts an Prostaglandin E₂ geprüft. Hierbei zeigen sich erniedrigte Gehalte an Prostaglandin E₂.
Die unter Verwendung der Verbindung der Formel IVa bei obiger Prüfung erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Aufstellung hervor:
Obige Daten zeigen, daß die Verbindung der Formel IVa in einer Konzentration von 10-7 Mol eine gesamte Hemmung der Synthese von PGE₂ ergibt.
2. Adjuvans-Arthritistest nach Freund
Die bei diesem Test anzuwendenden Maßnahmen werden in Arthritis and Rheumatism 2, Seite 400 (1959) (Pearson et al.) beschrieben.
Zur Durchführung dieses Tests verabreicht man OFA-Ratten oder Wistar-Ratten (♂ und ♀, 150 g) jeweils intrakutan in den Ansatz des Schwanzes oder in die linke Hinterpfote 0,1 ml eines Mineralöls, das 0,6 mg lyophilisiertes und durch Erhitzen abgetötetes Mycobacterium smegmatis (LHMS) enthält. Die Verabreichung der zu prüfenden Substanz, welche subkutan in unterschiedlichen Dosen vorgenommen wird, beginnt unmittelbar nach Spritzen des LHMS und wird während der Tage 1 bis 18 fortgeführt, um hierdurch die Wirksamkeit am Modell der sich entwickelnden Arthritis zu bestimmen, oder die zu prüfende Substanz wird am vierzehnten Tag begonnen und bis zum zwanzigsten Tag fortgeführt, um hierdurch die Wirksamkeit am Modell der entwickelten Arthritis zu ermitteln. Am Ende des jeweiligen Versuchs wird das Anschwellen der Gelenke mit einer Schublehre gemessen. Als ED₅₀-Wert für die jeweils geprüfte Substanz wird die Dosis angesehen, welche zur Verringerung der Anschwellung um 50 Prozent im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen erforderlich ist.
Bei obigem Versuchsmodell ergibt sich für die Verbindungen der Erfindung, insbesondere die Verbindung der Formel IVa, eine Erniedrigung arthritischer Reaktionen im Vergleich zu den Kontrolltieren in subkutanen Dosen von 0,1 bis 500 µg pro kg Körpergewicht.
3. Hemmung der Bildung degenerativer Schäden nach teilweiser Entfernung des Meniskus beim Hasen
Die Prüfung wird unter Anwendung der in Arthritis and Rheumatism 16, Seite 397 (1973) (R. W. Moskowitz) beschriebenen Maßnahmen durchgeführt.
Die durch teilweise Entfernung des Meniskus hervorrgerufenen degenerativen Schäden gleichen degenerativen Gelenkerkrankungen, wie sie bei Osteoarthritis zu beobachten sind.
Unter Anwendung der in obiger Arbeit beschrieben Maßnahmen entfernt man anästhesierten Hasen teilweise den Meniskus aus dem rechten Knie und läßt sie dann wieder frei laufen. Hierauf werden die Verbindungen der Erfindung täglich während einer Zeitdauer von 12 Wochen in Dosen von 0,1 µg bis 500 µg pro kg Körpergewicht den Tieren verabreicht, die dann getötet werden. Im Anschluß daran werden die operierten Knie bezüglich der Bildung osteophytartiger Knochenneubildungen oder Auflagerungen und ulcerativer oder sonstiger degenerativer Schäden untersucht.
Bei dieser Prüfung ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung, und zwar insbesondere die Verbindungen der Formel IVa oder IVc, die Bildung degenerativer Schäden hemmen, welche durch ein teilweises Herausoperieren des Meniskus aus den Knien von Hasen eingeleitet werden.
4. Rheumatoide Arthritis 4.1 Klinischer Versuch 1
Man unterzieht 20 Patienten beiderlei Geschlechts, die wenigstens 18 Jahre als sind und nach den Kriterien der ARA (American Rheumatism Association) an aktiver Arthritis leiden, einem Doppelblindversuch.
Für diesen Versuch werden Patienten herangezogen, die vor Beginn dieses Versuchs bereits wenigstens 6 Monate an rheumatoider Arthritis leiden. Diese Patienten zeigen wenigstens drei der folgenden Kriterien:
  • a. Mehr als drei geschwollene Gelenke
  • b. Dauer der Steifheit am Morgen mehr als 45 Minuten
  • c. Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit über 30 mm pro h (nach Westergren)
  • d. Mehr als sechs schmerzende oder weiche Gelenke
  • e. Abnormale Greiffestigkeit bei männlichen Patienten unter 175 mm Hg und bei weiblichen Patienten unter 125 mm Hg
  • f. Allgemeine Bewertung durch den Arzt mit einer Bewertungszahl von wenigstens 3 auf einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala nach Versuchsbeginn.
Die Patienten erhalten eine stabile Dosis an Gold, d-Penicillamin oder Methotrexat während wenigstens 3 Monaten vor Beginn des Versuchs und leiden ständig an aktiver Erkrankung unter Einschluß von Dysfunktion und Schmerz.
Vorzugsweise sind bei diesen Versuchen folgende Patienten ausgeschlossen:
  • a. Patienten mit vergangener oder gegenwärtiger Malignität, ernsthaften aktiven oder wiederkehrenden Infektionen, schweren Herzerkrankungen, schweren Erkrankungen des Atmungstrakts oder insulinabhängigem Diabetes.
  • b. Patienten, die nach den Bewertungsmaßstäben der ARA (American Rheumatism Association) der Klasse IV angehören.
  • c. Patienten, die innerhalb von einem Monat vor Beginn dieser Untersuchungen irgendeinen zu prüfenden Wirkstoff erhalten haben.
  • d. Patienten, die mit Imuran behandelt oder einer Gesamtbestrahlung unterzogen werden müssen.
  • e. Patienten mit klinisch signifikanten Laborabnormalitäten, welche die Beurteilung des zu prüfenden Wirkstoffs in bezug auf seine Sicherheit und/oder Wirksamkeit stören können.
  • f. Patienten mit irgendeiner signifikanten Erkrankung oder irgendeinem signifikanten postchirurgischen Zustand der Leber, der Niere, des Herzens oder des Gastrointestinaltrakts, wovon Absorption, Metabolismus oder Ausscheidung der Verbindung betroffen sind.
  • g. Patienten, die alkoholabhängig oder arzneimittelabhängig waren oder noch sind.
  • h. Patienten, die innerhalb der letzten drei Monate Arzneimittel erhalten haben, von denen man weiß, daß sie für ein größeres Organsystem toxisch sind.
Jeder Patient erhält durch willkürliche Auswahl entweder eine Verbindung der Erfindung oder auch nur Plazebo während 8 Wochen, worauf sich eine Auswaschdauer von 4 Wochen anschließt.
In der ersten Woche erhalten alle Patienten, die willkürlich für die Behandlung mit der Verbindung der Erfindung ausgewählt worden sind, während der Tage 1 bis 4 zunächst 5 µg des jeweiligen Wirkstoffs und während der Tage 5 bis 7 dann 100 µg des jeweiligen Wirkstoffs. Die Patienten, die auf die Behandlung mit 100 µg der Verbindung der Erfindung am Ende der ersten Woche ansprechen, bleiben bis zum Ende des Versuchs (8. Woche) unter dieser Wirkstoffdosis. Bei den Patienten, welche nicht ansprechen, kann die Wirkstoffdosis bei den nach der ersten Woche folgenden Wochen erhöht werden.
Während des Verlaufs dieser Versuche können die Patienten weiterhin mit stabilen Dosen an nichtsteroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffen und/oder an Prednison behandelt werden. Hierbei wird darauf geachtet, daß die Wirkstoffart, die Wirkstoffdosierung und das Dosierungsschema in der gleichen Weise fortgesetzt werden wie am Beginn dieses Versuchs.
Die Parameter für die klinische Wirksamkeit und Sicherheit während dieser 12wöchigen Versuchsdauer werden beispielsweise unter Anwendung der folgenden Bewertungsmaßstäbe beurteilt:
  • a. Klassenzugehörigkeit nach den Kriterien der ARA (American Rheumatism Association) (Klassen I bis III)
  • b. Dauer der Steifheit am Morgen am Tag vor der Bewertung
  • c. Greifstärke (mm Hg)
  • d. Zeit zum Gehen von 15 m (in Sekunden)
  • e. Knopftest (in Sekunden) unter Anwendung einer üblichen Knopfleiste, die fünf Knöpfe enthält. Der mit der Knopfleiste versehene Patient wird gebeten, die fünf Köpfe der Knopfleiste mit nur jeweils einer Hand zuerst aufzuknöpfen und dann zuzuknöpfen. Hierbei werden die rechte Hand und die linke Hand getrennt beurteilt.
  • f. Gesamte Beurteilung des Ausmaßes der Krankheit durch den jeweiligen Arzt nach einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala.
  • g. Ergebnisse der therapeutischen Behandlung im Vergleich zur Grundlinienwoche 0 durch den Arzt nach einer von 1 bis 5 reichenden Bewertungsskala.
  • h. Schmerz und/oder Weichheit und Anschwellen werden für jedes Gelenk bewertet.
Während dieses Versuchs erhalten die Patienten eine Verbindung der Erfindung, beispielsweise eine Verbindung der Formeln IVa oder IVa täglich einmal oder in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich durch subkutane Verabreichung etwa 50 bis etwa 500 µg Wirkstoff oder durch perorale Verabfolgung etwa 0,1 bis etwa 10 mg Wirkstoff.
Die Patienten, welche der erfindungsgemäßen therapeutischen Behandlung unterzogen werden, zeigen eine Verbesserung des Zustands ihrer rheumatoiden Arthritis.
4.2 Klinischer Versuch 2
Man behandelt 20 Patienten mit rheumatoider Arthritis, für welche die folgenden Einschlußkriterien und/oder Ausschlußkriterien gelten, während einer Zeitdauer von 6 Monaten mit einer Verbindung der Erfindung und untersucht die Patienten nach Abschluß der Behandlung dann noch monatlich während insgesamt 6 Monaten.
Einschlußkriterien
  • a. Eindeutige oder klassische progressive rheumatoide Arthritis gemäß Definition der Kriterien der ARA (American Rheumatism Association)
  • b. Patienten, die den funktionellen Klassen I, II oder III angehören
  • c. Krankheitsprogressionsstufen I, II oder III
  • d. Patienten mit einem Alter von 18 Jahren oder darüber
  • e. Beginn der rheumatoiden Arthritis nach dem 16. Lebensjahr
  • d. Patienten, die an aktiven Erkrankungen der Gelenke leiden (die Gelenke weisen Anzeichen einer aktiven Inflammation ohne Verlust von mehr als 50 Prozent des Bewegungsbereichs auf) und die auf eine Behandlung mit einem antiarthritischen Mittel wie folgt ansprechen:
    • i. Beim jeweiligen Patienten sind sechs oder mehr aktiv entzündete Gelenke vorhanden, die auf eine therapeutische Behandlung ansprechen können und für welche zwei der folgenden Kriterien gelten:
      Neun oder mehr der ansprechenden Gelenke sind druckempfindlich
      Die Steifheit am Morgen dauert 45 Minuten oder mehr
      Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit nach Westergren beträgt 28 mm pro h oder mehr
    • ii. Patienten, die bereits erfolglos mit nichtsteroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffen und mit Wirkstoffen der zweiten Linien behandelt worden sind.
Ausschlußkriterien
  • a. Krankheitsprogressionsstufe IV
  • b. Funktionskapazitätsklasse IV
  • c. Thrombozytopenie und/oder Leukopenie
  • d. Vergangene oder gegenwärtige Malignität
  • e. Chronische Lebererkrankung und/oder signifikante Nierenerkrankung
  • f. Diabetespatienten
  • g. Patienten, die in den vor Beginn des Versuchs liegenden vier Wochen ein intraartikuläre Injektion von Steroiden erhalten haben
  • h. Patienten, die vor weniger als 6 Monaten mit Arzneimitteln der ersten Linie behandelt worden sind
  • i. Patienten, die gegenwärtig orale Steroide in Dosen von über 10 mg pro Tag oder während weniger als vier Wochen vor Beginn dieses Versuchs erhalten haben
  • j. Gleichzeitige Verabreichung von Gold, D-Penicillamin, Wirkstoffen gegen Malaria oder Cytotoxinen
Die sich zur Verfügung stellenden und auswählbaren Patienten haben ein Grundlinienbeurteilung. An der Grundlinie und bei der Beendigung des Versuchs wird eine Prüfung ihrer Krankheitsgeschichte und ihres physikalischen Zustands vorgenommen. Rheumatologische Prüfungen werden an der Grundlinie, monatlich und bei der Beendigung des Versuchs vom gleichen Beobachter und zu einer ähnlichen Zeit an jedem Tag zur Vermeidung täglicher Schwankungen bei den Messungen in folgender Weise durchgeführt:
Beurteilung der Weichheit der Gelenke unter Anwendung des modifizierten Ritchie Articular Index (Klinkhoff et al., J. Rheumatol. 15 (3), Seiten 492 bis 494 (1986)), welche vorzugsweise am Nachmittag durchgeführt wird
Globale Beurteilung des Patienten
Beurteilung der Schmerzen
Globale klinische Beurteilung der Aktivität der Erkrankung
Messung des Funktionszustandes durch Verabreichung von Mactar (P. Tugwell et al., J. Rheumatol. 14 (3), Seiten 446 bis 451 (1987)) und durch die Befragung zur Einschätzung der Gesundheit (J. F. Fries, Arthritis Rheum. 23, Seiten 137 bis 144 (1980))
Beurteilung der Steifheit am Morgen
Wöchentliche Aufzeichnungen des Patienten
Die beobachteten Unterschiede zwischen der Grundlinie und der anschließenden Bewertung werden unter Anwendung geeigneter Statistiken für gepaarte Daten von Mittelwerten und Verhältnissen analysiert.
Im Verlauf des Versuchs erhalten die Patienten eine Verbindung der Erfindung, beispielsweise ein Verbindung der Formeln IVa oder IVc, in einer subkutanen Dosis von etwa 50 bis etwa 500 µg oder in einer peroralen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro Tag, welche auf einmal oder in unterteilten Dosen verabreicht wird.
Patienten, die eine Verbindung der Erfindung in den oben angegebenen Dosen erhalten, beispielsweise in einer subkutan gegebenen Tagesdosis von 100 bis 450 µg einer Verbindung der Formel IVa, weisen nach der 6 Monate langen Behandlungsdauer eine Verbesserung ihres Zustands auf.
Vergleichsbare Ergebnisse dürften sich auch bei Versuchen erhalten lassen, die im Zusammenhang mit anderen Krankheiten und Zuständen der oben beschriebenen Art, beispielsweise von Osteoarthritis und dergleichen, unter Verwendung von Verbindungen der Erfindung, insbesondere von Verbindungen der Formel IVa oder IVc, bei gleicher oder vergleichbarer Dosierungshöhe wie oben durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung, beispielsweise die Verbindung der Formel IVa, werden beispielsweise parenteral, wie subkutan, oder oral verabreicht. Die geeignete Wirkstoffdosis ist abhängig von beispielsweise dem angewandten Somatostatinanalogen, dem jeweiligen Empfänger, der Art der Verabreichung und der Stärke des zu behandelnden Zustands. Die hierfür geeigneten Wirkstoffdosen können im Bereich der Dosen liegen, die zur Behandlung gastroenteropankreatischer Endokrintumore (GI), wie von Vipom, oder von Akromegalie, verwendet werden, und bis zu etwa dem 10fachen dieser Dosen reichen.
Zur Behandlung von GI-Tumoren wird die Verbindung der Formel IVa beispielsweise zu Beginn durch subkutane Injektion von 0,05 mg Wirkstoff einmal oder zweimal pro Tag angewandt. Die Dosis kann auf 0,2 mg Wirkstoff erhöht werden, welche dreimal täglich gegeben werden. Zur Behandlung von Akromegalie können beispielsweise täglich Wirkstoffdosen von 100 bis 300 µg subkutan verabreicht werden. Die Verbindung der Formel IVa wird in einer Menge von wenigstens bis zu 1 mg vertragen.
Die Verbindung der Formel IVa wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Tagesdosis von im allgemeinen 0,025 mg bis 1 mg, und vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg, angewandt, wobei die Verabreichung zweckmäßigerweise in unterteilten Dosen bis zu viermal täglich oder in einer Form erfolgt, die eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht. Die Verbindungen der Erfindung können nach jedem herkömmlichen Weg verabreicht werden, und zwar insbesondere enteral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder vorzugsweise parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, wie subkutan, intramuskulär oder intraartikulär. Die Verbindung der Formel IVa wird vorzugsweise parenteral in Form einer injizierbaren Formulierung verabfolgt, die beispielsweise auf Milchsäure beruht. Die Verbindung der Formel IVa ist die bevorzugte Verbindung. Sie wird zweckmäßigerweise in einer Tagesdosis von 50 µg bis 1 mg subkutan verabreicht. Die Verbindung der Formel IVc (nämlich Octreotid mit einem Zuckerrest) wird vorzugsweise in einer oralen Form, beispielsweise in einer peroralen Dosis von 2 µg bis 20 mg und vorzugsweise in einer peroralen Dosis von 300 µg bis 5000 µg, verabreicht. Orale Einheitsdosierungen können beispielsweise etwa 0,5 µg bis etwa 10 mg der Verbindung der Formel IVc enthalten.
Werden die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem Dopaminagonisten als Adjuvans zur Behandlung von speziellen Krankheiten oder Zuständen der oben angegebenen Art verabreicht, dann können solche Dopaminagonisten beispielsweise in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, wie eines Hydrochlorids, Maleats oder Mesylats, angewandt werden. Der bevorzugte Dopaminagonist ist Bromkryptin, welches vorzugsweise als Mesylat eingesetzt wird.
Die Wirkung einer kombinierten Verabreichung einer Verbindung der Erfindung und eines Dopaminagonisten kann durch übliche pharmakologische Prüfmethoden gezeigt werden, beispielsweise durch Versuche mit arthritischen Ratten (adjuvante Arthritis) im Vergleich zu Tieren, die lediglich Plazebo erhalten, über eine Behandlungsdauer von 14 Tagen. Bei einem solchen Versuch kann der Dopaminagonist, wie Bromkryptin, in einer mikroeingekapselten Form, wie in einer einzelnen intramuskulären Dosis von 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, verabreicht werden, durch welche sich eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs während 14 Tagen ergibt. Hierzu kann die Verbindung der Erfindung beispielsweise durch subkutane Implantation kontinuierlicher osmotischer Pumpen verabfolgt werden, welche den Wirkstoff während 14 Tagen in Mengen von 5 µg pro kg und Stunde freisetzen.
Die Dosen für eine gleichzeitige Verabreichung eines Dopaminagonisten hängen natürlich ab von der Art des angewandten Agonisten, dem zu behandelnden Zustand, dem gewünschten therapeutischen Effekt usw. Der Dopaminagonist kann in Tagesdosen verabreicht werden, wie sie auch zur Erniedrigung von Prolactinspiegeln angewandt werden. Bromkryptin wird beispielsweise in einer peroralen Tagesdosis von 5 mg zweimal pro Tag verabfolgt.
Zusammensetzungen, welche erfindungsgemäß angewandt werden können, können beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung der Erfindung innig mit den jeweiligen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt und das erhaltene Gemisch dann zu einer Formulierung oder Darreichungsform verarbeitet wird, die eine bequeme Verabfolgung ermöglicht.
Die Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird im folgenden weiter erläutert. Die darin enthaltenen Konzentrationsangaben beziehen sich jeweils auf 1 ml.
1. Ampullen
2. Fläschchen
Die Zusammensetzungen werden durch übliche Techniken hergestellt, wie in Ansätzen von 50 l zur Bildung von etwa 43 000 Ampullen mit jeweils 1 ml oder zur Bildung von 8400 Fläschchen unter Begasung mit Kohlendioxid. Die Zusammensetzungen werden filtriert (beispielsweise durch Filter mit Porenweiten von 0,2 µm bei einem Druck von 0,5 bar) und unter aseptischen Bedingungen in die Ampullen oder Fläschchen abgefüllt.
Die Verbindungen der Erfindung werden gut in Dosen vertragen, die erfindungsgemäß anzuwenden sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Erfindung zeigen ein gleiches oder ähnliches Ausmaß an Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit wie die freien Verbindungen.

Claims (11)

1. Verwendung eines Somatostatinanalogen oder eines Somatostatinderivats in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes zur Behandlung degenerativer und inflammatorischer Prozesse in Knochengewebe oder Knorpelgewebe.
2. Verwendung eines Somatostatinanalogen oder eines Somatostatinderivats in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes zur Behandlung arthritischer Zustände oder Krankheiten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Arthritis.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Osteoarthritis.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung der folgenden Formeln I, II oder III ist worin
W für S oder (CH₂) s steht, wobei s 0, 1 oder 2 ist,
eine der Brücken X und Z für S steht und die andere S oder CH₂ ist,
Y für S oder (CH₂) t steht, wobei t 0, 1 oder 2 ist,
jeder der Substituenten R₁ und R₂ unabhängig vom anderen C₁-C₅-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, das einfach oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl bedeutet, das durch einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist,
R₃ für 3-Indolylmethyl steht, welches entweder unsubstituiert oder durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkoxy oder Halogen substituiert ist,
R₄ für C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Hydroxyalkyl, Benzyl, Carboxy- (C₁-C₅-alkyl), Amino-(C₁-C₅-alkyl) oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
R₅ für C₁-C₅-Alkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, das durch C₁-C₅-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist,
oder daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung der folgenden Formel IV ist worin
A für C₁-C₁₂-Alkyl, C₇-C₁₀-Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
  • (i) R Wasserstoff, C₁-C₁₁-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl ist oder
  • (ii) RCO-
  • (a) einen L-Phenylalaninrest oder D-Phenylalaninrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist,
  • (b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, bei dem es sich um keinen Rest der oben unter (a) definierten Art handelt, oder einer entsprechenden D-Aminosäure darstellt oder
  • (c) ein Dipeptidrest ist, in welchem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden und aus den oben unter (a) und/oder (b) definierten Resten ausgewählt sind,
wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste (a) und (b) und die N-terminale Aminogruppe der Dipeptidreste (c) gegebenenfalls durch C₁-C₁₂-Alkyl monosubstituiert oder disubstituiert ist,
A′ Wasserstoff oder, falls A für C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀- Phenylalkyl steht, auch C₁-C₁₂-Alkyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung sind oder Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Reste der folgenden Formeln (1) bis (5) bedeuten worin
Ra Methyl oder Ethyl ist,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
Rc für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
Rd ein an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten darstellt,
Re für (C₁-C₅-)-Alkyl steht,
Ra′, und Rb′, unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind,
R₈ und R₉ unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Alkoxy bedeuten,
p für 0 oder 1 steht,
q für 0 oder 1 steht, und
r für 0, 1 oder 2 steht,
B für -Phe-, das gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy ringsubstituiert ist, oder 3-(2-Naphthyl)-alanin steht,
C für (L)-Trp- oder (D)-Trp- steht, das gegebenenfalls α-N-methyliert ist und gegebenenfalls durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C₁-C₃-Alkyl und/oder C₁-C₃-Alkoxy am Benzolring substituiert ist,
D für Lys, Lys, das in der Seitenkette O oder S in β-Stellung enthält, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, das gegebenenfalls α-N- methyliert ist, oder einen Rest 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly steht,
E für Thr, Ser, Val, Phe, Tyr, Ile oder einen Aminoisobuttersäurerest oder einen Aminobuttersäurerest steht, steht,
worin
R₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren und physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt,
R₁₂ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ für CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH oder für den Substituenten steht, der an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebunden ist, und
X₁ eine Gruppe der Formeln -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder bedeutet, worin
R₇ und R₁₀ die angegebenen Bedeutungen haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist und
R₁₅ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Phenyl oder C₇-C₁₀-Phenylalkyl darstellt, und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy ist,
mit der Maßgabe, daß R₁₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration haben und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie irgendwelche Reste Y₁ beim Rest der Formel 4 und Y₂ beim Rest der Formel 4 jeweils unabhängig die (L)- oder (D)-Konfiguration haben,
wobei das jeweilige Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes vorliegen kann.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung der Formel IV gemäß Definition von Anspruch 6 ist, die an der N-terminalen Aminogruppe einen Zuckerrest enthält.
8. Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Somatostatinanaloges oder ein Somatostatinderivat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Somatostatinanaloge oder Somatostatinderivat eine Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 ist.
10. Zusammensetzung für die Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Somatostatinanaloges oder ein Somatostatinderivat in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Komplexes und einen Dopaminagonisten enthält.
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