DE68912419T2

DE68912419T2 - Verwendung von Uridin zur Behandlung nervöser Störungen.

Info

Publication number: DE68912419T2
Application number: DE68912419T
Authority: DE
Inventors: Luca Giovanna De; Stazio Giovanni Di Stazio G Di; Mario Materazzi; Vincenzo Politi
Original assignee: Polifarma SpA
Current assignee: Polifarma SpA
Priority date: 1988-06-21
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: DE68912419D1; JPH0623109B2; US4960759A; EP0348360A2; IT8848118A0; JPH0245425A; KR900000092A; CA1327003C; EP0348360B1; ATE100322T1; EP0348360A3; IT1219667B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Neuropharmakologie und im besonderen die pharmakologische Anwendung von Uridin bei der Behandlung jener Störungen des Nervensystems, die auf eine Veränderung des dopaminergischen Gleichgewichts zurückzuführen sind, wie bei Schizophrenie und der Parkinson-Krankheit.
Es ist Stand der Technik (siehe EP-A-0178267), daß die Verabreichung von Uridin eine schützende Wirkung auf bestimmte hormonale Peptide des Gehirns hat, insbesondere Somatostatin und Cholecystokinin, wenn eine insuline Hypoglykämie bei Ratten in einem Tierkrankheitsmodel herbeigeführt wird.
In Acta Physiol. Scand., 1988, 132, 209-216 wird die Wirkung einer chronischen Uridinbehandlung au die Wiederherstellung striärer D-2-Dopamin- Rezeptoren nach deren Blockierung untersucht. Die Behandlung führt zu einer größeren Genesungsrate der Rezeptoren bei jungen, aber nicht bei ausgewachsenen Ratten. Demzufolge kann Uridin bei jungen Ratten den Stabilzustand und die Turnoverrate striärer D-2-Dopamin-Rezeptoren beeinflussen.
Cholecystokinin (CCK) ist ein hormonales Peptid mit 33 Aminosäureresten, das auf verschiedene Weise sowohl auf den Magen-Darm-Trakt, wie auch auf das zentrale Nervensystem (ZNS) bei Säugetieren wirkt.
In Psychopharmacology, Raven Press, 1987, Kapitel 130, Seite 1258 - 1260 wird beschrieben, daß CCK im Darmbereich zu einer Kontraktion der Gallenblase, einer verlangsamten Magenentleerung und einer Stimulation der Sekretion von Enzymen der Bauchspeicheldrüse führt. Die systemische Injektion von CCK führt zu einer starken, von der Dosierung abhängigen Unterdrückung der Nahrungsaufnahme bei einer Vielzahl von Tieren, so auch bei Affen. Beim Menschen vermindert die intravenöse Infusion von CCK die Nahrungsaufnahme sowohl bei fettleibigen wie auch bei mageren Personen.
Es ist ebenfalls Stand der Technik (Ann. Rev. Pharmacol. 23, 7-9, 1983), daß CCK in bezug auf das zentrale Nervensystem durch sein Oktapeptid-Fragment (bezeichnet als CCK-8) zu wirken scheint, das hauptsächlich in Regionen des Gehirns wie Großhirnrinde, Hypocampus, Corpus amygdaloideum und Hypothalamus vorzukommen scheint. Insbesondere in der Großhirnrinde scheint CCK das verbreitetste hormonale Peptid zu sein.
Außerdem ist es seit einigen Jahren Stand der Technik (siehe Nature 285, 476- 478, 1985), daß die im ZNS vorkommenden hormonalen Peptide fast immer mit klassischen Neurotransmittern (Catecholamin, Seroton in, GABA und dergleichen) in Verbindung stehen, vermutlich um deren physiologische Wirkung auf Neuronen zu beeinflussen.
Insbesondere wurde CCK fast immer in Verbindung mit Dopamin, einem der wichtigsten Catecholamine des ZNS, vorgefunden.
Dopamin ist in der Tat einer der wichtigsten Neurotransmitter, und es ist bekannt, daß eine Veränderung seines Gleichgewichts ernsthafte psychische Störungen, wie Schizophrenie und psychomotorische Störungen wie die Parkinson- Krankheit hervorruft.
Die Entdeckung, daß CCK am Ende immer in Verbindung mit Dopamin auftritt, hat zu einer Vielzahl von Untersuchungen über die Wechselwirkung von CCK und Dopamin Anlaß gegeben, auf deren Grundlage man zu der Überzeugung gelangte, daß CCK in Bezug auf Dopamin als Neuromodulator wirkt, nämlich auf folgende Weise:
a) CCK kann die hyperpolarisierten dopaminergischen Neuronen aktivieren;
b) CCK kann die Aktivität dopaminergischer Neuronen erhöhen, nämlich die Dopamin produzierenden Neuronen, in den Bereichen, wo CCK und Dopamin zusammen existieren (Dopamin wird im folgenden mit DA abgekürzt);
c) CCK besitzt die Fähigkeit, bei bestimmten dopaminergischen Neuronen einen tonischen Zustand der Inaktivierung herbeizuführen;
d) Es besitzt die Fähigkeit, die Inhibition dopaminergischer Neuronen zu erhöhen, die durch niedrige Dosen Apomorphin verursacht wird (siehe Psychopharmacology 1987, Kapitel 20, Seite 116).
Demzufolge wurde gemäß dem Stand der Technik CCK als mögliches Medikament zur Behandlung von Schizophrenie angesehen, in Hinblick auf seine anerkannten Eigenschaften zur Modulierung des dopaminergischen Rezeptors.
Obwohl es noch ungewiß ist, ob Schizophrenie als eine einzige Krankheit angesehen werden kann, was eine einzige Ätiologie und eine einzige optimale Behandlung betrifft, wurde in den letzten 10 Jahren ein beträchtlicher therapeutischer Fortschritt durch die Entwicklung immer selektiverer Medikamente erreicht.
Die Ergebnisse der ersten Tests mit Chlorpromazin wurden als Beweis dafür akzeptiert, daß alle Neuroleptiker in der Vergangenheit eine verminderte Psychose durch die Blockierung der DA-Rezeptoren entwickelten. Allerdings führte diese Behandlung oft zu akuten und chronischen Nebenwirkungen, die sich bei Menschen durch Parkinson-typisches Muskelzittern (Tremor) und tardive Dyskinesie offenbarten.
Folglich verfolgte man die Strategie der Entwicklung neuer antipsychotischer Medikamente, indem man den selektiven Antagonismus von DA auf bestimmte Rezeptorstellen nutzte. Dies wurde dadurch möglich, daß in den letzten Jahren immer mehr Informationen über das zentrale dopaminergische System, dessen Anatomie, Biochemie und Physiologie gewonnen wurden, daneben über seine vielfältigen Möglichkeiten der Wechselwirkung mit anderen Neurotransmittern.
CCK-8 wurde daher für ein mögliches neuartiges Medikament gegen Schizophrenie angesehen, zumal es hauptsächlich in der Großhirnrinde angesiedelt ist und auch zusammen mit DA in mesenzephalen dopaminergischen Neuronen vorkommt. Wie in der obenerwähnten Psychopharmacology auf den Seiten 721-722 sowie den Seiten 736-737 und 1137-1138 erwähnt, wurde CCK-8 von einigen japanischen Studenten auf seine antipsychotische Wirkung bei schizophrenen Personen getestet. Diese Ausgangsuntersuchung ergab, daß CCK-8 ein ziemlich starkes Antipsychotikum war.
Daraufhin wurden vorklinische Untersuchungen durchgeführt, um Wirksamkeit und Wirkungsweise von CCK-8 zu erforschen. Während diese Untersuchungen zur Zeit noch laufen und die starke Wirkungsweise von CCK-8 bei Schizophrenie bestätigen, waren dagegen die überwachten klinischen Tests, die nacheinander durchgeführt wurden, durchgehend negativ. Nicht nur die Psychose, sondern auch zentral gesteuerte Funktionen wie das visuell stimulierte Potential und unkontrollierte Bewegungen änderten sich nicht mit CCK-8. Das Peptid vermag auch nicht die Symptome bei schwer kranken Parkinson-Patienten zu verändern. Auf der anderen Seite moduliert CCK-8 bei Tiermodellen und Experimenten im Reagenzglas die Freisetzung von DA in den Nervenenden. Diese zentralen Wirkungen treten bei Ratten auü wenn CCK direkt in das Gehirn injiziert wird oder in Kontakt mit Gewebe gebracht wird. Eine Erklärung für die negativen klinischen Ergebnisse von CCK-8 bei der Behandlung von Schizophrenie ist die, daß das Peptid bei systemischer Verabreichung nicht ins Gehirn gelangt, wie dies bei Tests mit Affen nachgewiesen wurde, indem es nämlich nicht die Blut-Gehirn-Schranke überwindet.
Dies führt zu dem Schluß, daß eine Verbesserung einer Psychose bei Schizophrenie nicht durch die Verabreichung von CCK erzielt werden kann.
Überraschenderweise fand man gemäß der Erfindung heraus, daß die Verabreichung von Uridin die Wirkung hat, die die Verabreichung von CCK nicht besitzt, nämlich die Wirkung der Regulierung der Funktion des dopaminergischen Systems.
Gemäß der Erfindung ist es möglich, eine Behandlung psychischer Störungen bei den Krankheitstypen Schizophrenie und Parkinson durchzuführen, und zwar mittels Verabreichung von Uridin an Personen, die an einer Funktionsveränderung des dopaminergischen Systems leiden. Daher ist ein Ziel der Erfindung die Verwendung von Uridin in pharmazeutischen Zubereitungsformen für die obenerwähnte Indikation.
Pharmakologische Tests, welche die obenerwähnte Anwendung unterstützen, werden nachfolgend beschrieben.

1. Test zum Alterungsprozeß des Gehirns

Der hier beschriebene Test zeigt, daß eine Verabreichung von Uridin eine selektive Wirkung auf den Schutz von CCK beim Alterungsprozeß des Gehirns ausübt.
Zu diesem Zweck wurde Uridin 6 Monate lang an ausgewachsene Ratten verabreicht. Es ist bekannt, daß während des Alterns viele Neurotransmitter und Neurohormone im ZNS in viel kleineren Mengen produziert werden, weil es zu einem beträchtlichen aspezifischen Verlust von Neuronen kommt, und auch angesichts besonderer metabolischer und kreislaufbedingter Probleme. Unter anderem unterliegen auch die zerebralen hormonalen Peptide Somatostatin und CCK einer weitgehenden Abnahme während des Alterns.
Mit diesem Test wurde die Wirkung bei Ratten bewertet, die chronisch mit Uridin behandelt wurden, in Hinblick auf den Schutz vor dem Rückgang von Somatostatin und CCK während des physiologischen Alterns.
Zwanzig männliche 6 Monate alte, CD-aufgezogene (CD aged) Ratten wurden 6 Monate lang mit Uridin behandelt. Die Substanz wurde in Trinkwasser in einer Konzentration von 0,5 mg/ml aufgelöst. Im Durchschnitt nahmen die Ratten 12,5 mg pro Tag auf.
Nach Erreichen des Alters von 1 Jahr wurden die Tiere getötet, und die Gehirne wurden in Streifen geschnitten und mit immunocytochemischen reaktiven Mietteln behandelt, dem in Acta Physiologica Scandinavia, Ergänzung 532, 1984 beschriebenen Verfahren folgend.
Die Ergebnisse, die im Vergleich zu den bei den Ratten vorgefundenen Somatostatin- und CCK-Werten dargestellt wurden, welche dasselbe Alter hatten und unter denselben Bedingungen gehalten wurden, aber nicht mit Uridin behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 zu sehen. TABELLE I Wirkung der chronischen Behandlung mit Uridin bei Ratten mit 12,5 mg/die peroral auf die Immunoreaktivität von Somatostatin (SRIF) und Cholecystokinin (CCK) (willkürliche Einheiten) Zerebraler Bereich Kontrollen Uridin *p< 0,05 **p< 0,01 nach Dunn-Test ANMERKUNGEN: Die in dem Test zum Alterungsprozeß des Gehirns gewonnenen Ergebnisse zeigen zum einen die Schutzwirkung von Uridin bei der zerebralen CCK-Abnahme, haben aber auf der anderen Seite überraschenderweise gezeigt, daß andere Neurohormone, wie Somatostatin, nicht durch die Verabreichung der Verbindung geschützt sind.
Daher muß man die Tatsache anerkennen, daß Uridin nicht auf aspezifische Weise bei allen Neuronen beteiligt ist, sondern ganz selektiv nur bei bestimmten Neuronen, die CCK als Modulator enthalten.
Dies liefert den Beweis, daß Uridin eine pharmakologische Wirkung zeigt, die direkt mit dem Schutz bei Neuronen zusammenhängt, in welchen CCK vorhanden ist.

2. Tests zur pharmakologischen Wirkung von Uridin

Die nachstehend erläuterten Tests zeigen, daß Uridin in der Lage ist, pharmakologisch mit Hilfe von CCK auf das ZNS und bei Schizophrenie zu wirken, und darüberhinaus bei allen Fällen einer Gleichgewichtsveränderung des dopaminergischen Systems.
Der Test basierte auf dem Ansprechen von Dopamin auf Stimulation mit einem klassischen neuroleptischen Arzneimittel.
Es ist allgemein bekannt, daß bei der Verabreichung eines neuroleptischen Medikaments, das heißt einer Substanz, die Neuronen stimuliert, eine Überproduktion an DA in den dopaminergischen Zonen des ZNS beobachtet wird, indem die Blockade des dopaminergischen Rezeptors einer höheren Produktion des Neurotransmitters stimuliert, wobei es sich in der Tat um Dopamin handelt. Dieses zusätzlich produzierte DA wird als Ursache für Nebenwirkungen gesehen, die von den zur Zeit für die Behandlung von Schizophrenie verwendeten neuroleptischen Medikamenten erzeugt werden, und ebenso als Ursache für den Neuronenabbau, der zu beobachten ist, wenn derartige Verbindungen über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.
In den folgenden Tests wurde Haloperidol als neuroleptisches Arzneimittel verwendet. Das Verfahren und die Ergebnisse des Tests werden nachfolgend beschrieben.
Vier Gruppen von CD-Ratten zu je acht Tieren wurden mit Uridin (15mg/kg/die i.p.) und Haloperidol (1 mg/kg/die i.p.) nach folgendem Behandlungsplan behandelt. Die erste Gruppe wurde mit Haloperidol und Uridin zu den oben angegebenen Dosen über einen Zeitraum von 15 Tagen behandelt. Nur Uridin wurde für die nachfolgenden 6 Tage verabreicht.
Die zweite Gruppe wurde nach demselben Verfahren wie die erste Gruppe behandelt, wobei anstatt Uridin jedoch eine Salzlösung verwendet wurde, so daß die Gruppe 2 nur mit dem neuroleptischen Medikament behandelt wurde.
Bei Gruppe 3 wurde eine Salzlösung anstatt Haloperidol im Vergleich zu Gruppe 1 verabreicht.
Gruppe 4 wurde mit einer Salzlösung als Ersatz sowohl für Uridin als auch für Haloperidol behandelt.
Wie zuvor erwähnt, wurde die Behandlung mit Haloperidol nach 15 Tagen unterbrochen und, nach einer Ausspülungszeit von 7 Tagen, in deren Verlauf das Uridin weiterhin verabreicht wurde, wurde das Tier betäubt. Eine Sonde mit einer 2 mm langen Dialysemembran am Ende, wurde in den gestreiften Muskel implantiert und ständig mit einer Ringer-Lösung mit Hilfe einer Mikroinfusionspumpe perfundiert.
Perfusatproben wurden alle 20 Minuten entnommen und mit Hilfe von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischem Detektor und Umkehrphasensäule analysiert, um die DA-Werte zu messen.
Nach erreichter Stabilisierung des gemessenen DA-Wertes (etwa 6 Proben), wurde Haloperidol verabreicht (2 mg/kg i.p.) und, nach 100 Minuten, Methylamphetamin (1,5 mg/kg s.c), um die Freisetzung von DA durch die striären Synapsenenden zu messen.
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nachzulesen, wobei die DA-Werte als Prozentsatz in Bezug auf den Basiswert ausgedrückt sind. TABELLE 2 DA-Werte in % des Basiswertes Zeit (min) Verabreichung Gruppe ANMERKUNG: HP = Haloperidol (2 mg/kg,, i.p) MAA = Methylamphetamin (1,5 mg/kg, s.c) * p< 0,05 (Dunn-Test) im Vergleich zu einer Salzlösung)
Die Ergebnisse in obenstehender Tabelle 2 zeigen, daß, nach Verabreichung von Haloperidol, sowohl die zur Kontrolle dienenden Tiere (Gruppe 4) als auch die chronisch mit Haloperidol behandelten Tiere (Gruppe 2) für einen Zeitraum von mindestens 80 Minuten eine erhöhte Freisetzung von Dopamin ins Gehirn aufweisen. Auf der anderen Seite weisen sowohl die mit Uridin, als auch die mit Uridin und Haloperidol behandelten Tiere den Basiswerten ähnliche zerebrale Dopaminwerte auf. Dies deutet darauf hin, daß man mit einer chronischen Verabreichung von Uridin die durch Haloperidol bewirkte Freisetzung von Dopamin "knacken" kann.
Gleichermaßen hat sich auch gezeigt, daß durch Stimulierung mit Methylamphetamin eine chronische Verabreichung von Uridin eine Hyperstimulation der durch Haloperidol bewirkten DA-Freisetzung verhindern kann (Vergleich Gruppe 2 mit Gruppe 1).
Die obengenannten Tests mit Tieren haben folglich gezeigt daß Uridin, durch eine Erhöhung der CCK-Werte im Gehirn, die dopaminergischen Funktionen verbessert und die Nebenwirkungen neuroleptischer Arzneimittel, insbesondere bei Haloperidol, verhindert.

3. Klinische Tests

Um festzustellen, ob die pharmakologischen Wirkungen von Uridin schließlich therapeutisch bestätigt werden könnten, wurde die Verbindung einer Gruppe von 40 psychotischen Personen verabreicht.
Da es in der medizinischen Praxis wohl bekannt ist, daß neuroleptische Medikamente sehr oft Nebenwirkungen ähnlich denen bei der Parkinson-Krankheit hervorrufen wie Steifheit, Muskelzittern und dergleichen - aus diesem Grund werden üblicherweise Anti-Parkinson-Medikamente mit antipsychotischen Medikamenten assoziiert - wurden die Experimente so angelegt, daß man nachweisen konnte, ob Uridin, dank seiner pharmakologischen Eigenschaften, an Stelle des normalerweise verwendeten Anti-Parkinson-Medikaments verwendet werden konnte.
20 psychotische Personen wurden mehrere Monate lang mit neuroleptischen Medikamenten und mit Anti-Parkinson-Medikamenten behandelt, da Parkinson- Symptome bei ihnen auftraten. In unserem Test wurde das Anti-Parkinson- Medikament durch Uridin ersetzt. Uridin wurde drei Mal pro Tag in Form von 200- mg-Pillen zusammen mit Haloperidol verabreicht.
Bei 20 verschiedenen psychotischen Personen wurde die Behandlung mit dem Anti-Parkinson-Medikament 2 Wochen lang (Ausspülung) unterbrochen, bevor eine Behandlung mit Uridin und mit Haloperidol begonnen wurde, und zwar mit denselben Dosierungen wie bei obengenannter Gruppe.

Ergebnisse

Bei der ersten Personengruppe hat sich Uridin als ein wirkungsvoller Ersatz für die Anti-Parkinson-Medikamente erwiesen. In der Tat wies nicht eine der Personen Parkinson-Symptome während der zweimonatigen Behandlungszeit auf. Bei Behandlung ohne Uridin treten gewöhnlich innerhalb von 2 bis 3 Wochen Symptome wie Muskelzittern und Steifheit auf.
Bei der zweiten Gruppe war das Muskelzittern bereits nach der Ausspülungsperiode feststellbar, bevor mit der Uridin-Behandlung begonnen wurde.
Mit dieser Behandlung verschwanden die Parkinson-Symptome innerhalb der ersten 10 Behandlungstage, und die Symptome traten auch 2 Monate danach nicht wieder auf.
Dies läßt den Schluß zu, daß Uridin ein Medikament zur Unterdrückung der Parkinson-typischen Symptome ist, wenn es allein verarbreicht wird. Uridin besitzt außerdem die Fähigkeit, die Nebenwirkungen neuroleptischer Medikamente zu hemmen, wenn es zusammen mit den letztgenannten bei einer Behandlung psychotischer Personen verabreicht wird.
Der pharmazeutische Wirkstoff gemäß der hier vorliegenden Erfindung kann für den klinischen Gebrauch in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung in der Form von Tabletten, Pillen, Körnchen, Kapseln, Tropfen, Syrups und dergleichen in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanzen bereitgestellt werden.
Darüberhinaus kann der pharmazeutische Wirkstoff in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung für parenterale Verabreichung verabreicht werden, in der Form injizierbarer Lösungen zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen.
Eine bevorzugte Dosis für die orale Verabreichungsform ist 0,5-5 g/die (bezogen auf den pharmazeutischen Wirkstoff).

Claims

1. Verwendung von Uridin bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Parkinson-Krankheit.

2. Verwendung von Uridin nach Anspruch 1 zur Behandlung von Parkinson- Symptomen, die durch eine Blockierung der dopaminergischen Rezeptoren hervorgerufen werden.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Uridin zusammen mit einem neuroleptischen Arzneimittel zur Behandlung der Schizophrenie verwendet wird.

4. Verwendung von Uridin nach Anspruch 3, wobei das neuroleptische Arzneimittel Haloperidol ist.

5. Verwendung von Uridin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die im Alter durch eine verminderte Funktion des dopaminergischen Systemes im Gehirn verursacht wird.

6. Verwendung von Uridin nach Anspruch 5, wobei die Störungen auf einer Abnahme des vom Gehirngewebe freigesetzten Dopamins beruhen.

7. Verwendung von Uridin nach Anspruch 6, wobei die Störungen durch einen verminderten Gehalt von Cholecystokinin im Gehirngewebe hervorgerufen werden.

8. Verwendung von Uridin nach Anspruch 5, für eine Behandlung von Störungen des Gehirns bei der eine Erhöhung des Cholcystokinins im Gehirn notwendig ist.