DE69735870T2 - Verwendung von Aminosäuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung oder Aktivierung von Glutaminsäure im Gehirn - Google Patents
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Description
- Fachgebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen Aktivitätshemmer und Aktivitätsverstärker für Glutaminsäure, einem wichtigen exzitatorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Die Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung sind zur Verhütung oder Behandlung einer Reihe von Erkrankungen wirksam, die durch eine abnormale Aktivität der Glutaminsäure im Gehirn hervorgerufen sind, wie Demenz beziehungsweise Epilepsie.
- Hintergrund der Erfindung
- Die hochentwickelte motorische und mentale Funktion des Menschen wird von einem komplizierten Kommunikationsnetzwerk aus zahlreichen Nervenzellen (Neuronen) gesteuert.
- In diesem neuronalen Netzwerk wird die Aktivität jedes Neurons (elektrisches Signal) zu den Zielneuronen über den Neurotransmitter (chemisches Signal) übertragen, der in die terminalen Verbindungen des Neurons (synaptischer Spalt) freigesetzt wird. Der Neurotransmitter wird in Vesikeln (synaptischen Vesikeln) gespeichert, die an den Nervenenden vorhanden sind, und wenn eine Depolarisierung aufgrund einer elektrischen Aktivität des Neurons erfolgt, wird der Calciumkanal in der präsynaptischen Membran geöffnet und der Neurotransmitter dann durch einen Einstrom von extrazellulären Calciumionen in das Nervenende freigesetzt. Der Neurotransmitter diffundiert in den synaptischen Spalt, erreicht den Rezeptor an der postsynaptischen Membran des Zielneurons und öffnet dann dessen Natriumkanal, um eine neue elektrische Aktivität hervorzurufen. Da der freizusetzende Neurotransmittertyp bei jeder Synapse bereits festgelegt ist und die Affinität jedes Neurotransmitters für seinen Rezeptor ebenfalls festgelegt ist, wird eine spezifische Information über den intrinsischen Weg in dem Netzwerk übermittelt.
- Eine große Vielfalt an Substanzen sind als Neurotransmitter bekannt, wie Amine, Aminosäuren und Neuropeptide. Vor kurzem ist gezeigt worden, dass Glutaminsäure, die zu den Neurotransmittern vom Aminosäuretyp gehört, eine wichtige Rolle in der Funktion des Gedächtnisses und der Motorik spielt. Zum Beispiel werden eine Verminderung der Langzeit-Verstärkung (ein Phänomen, bei dem eine elektrische Antwort von Neuronen für eine temporale elektrische Stimulation nach einer tetanischen Stimulation für einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird) im Hippocampus und Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses bei den Mäusen beobachtet, denen die ε1-Untereinheit des Glutaminsäure-Rezeptors (NMDA-Rezeptor) fehlt, und es wird deshalb vermutet, dass Glutaminsäure an der neuralen Plastizitäts- und Gedächtnisbildung beteiligt ist (Nature, 12. Januar 1994, Seite 151). Zusätzlich werden ebenfalls bei den Mäusen mit einer Deletion des metabolischen Glutaminsäure-Rezeptors-1 (mGluR1) eine abnormale motorische Aktivität und eine Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses beobachtet, obwohl es nur einen geringen anatomischen und elektrophysiologischen Unterschied zwischen diesen defizienten und normalen Mäusen gab (Nature, 17. November 1994, Seite 237).
- Darüber hinaus wurde von den folgenden Tatsachen berichtet, die die Einflüsse der Glutaminsäure auf Gedächtnis und motorische Funktion im Gehirn stützen.
- (1) Zahlreiche Neurone, die Glutaminsäure als Neurotransmitter nutzen (glutaminerge Neurone), befinden sich im Hippocampus und Cerebellum, die mit Lernen und Gedächtnis in einer engen Beziehung stehen.
- (2) Eine Modulation der Wirksamkeit der Übertagung an der Synapse, die an grundlegenden Mechanismen des Lernens und Gedächtnisses beteiligt wäre, erfolgt plastisch in einer Synapse, wo Glutaminsäure als ein Neurotransmitter verwendet wird. Das heißt, es ist bekannt, dass Phänome, wie Langzeit-Verstärkung oder Langzeit-Abschwächung, sich in einer postsynaptischen Membran ereignen und von einer temporalen Modulation eines durch Glutaminsäure induzierten Inputs gefolgt sind.
- (3) Ratten mit bilateralen Läsionen des Hippocampus oder mit einer intraventrikulären Verabreichung eines Antagonisten für den Glutaminsäure-Rezeptor (NDMA-Rezeptor), um eine Aktivität der Glutaminsäure im Gehirn zu hemmen, können bei dem räumlichen Lernen im Wasserlabyrinth-Test nach Morris (Nature, 27. Februar 1986, Seite 774) die Position einer Plattform im Wasser nicht erlernen.
- Angesichts dieser Tatsachen wird in Betracht gezogen, dass eine Verminderung der Glutaminsäure-Aktivität im Gehirn eine Beeinträchtigung der Übertragung aufgrund einer verminderten Erregung in den Neuronen verursacht und dann eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses, wie Demenz, hervorruft. Alternativ wird ebenfalls in Betracht gezogen, dass, wenn eine übermäßige Aktivität der Glutaminsäure ein Motoneuron beeinflusst, motorische Störungen hervorgerufen werden, wie beispielsweise Epilepsie. Dementsprechend wird erwartet, dass diese Krankheiten durch ein Verstärken der verminderten Übertragung beziehungsweise Hemmen der übermäßigen Aktivität verhütet oder verbessert werden könnten.
- Dementsprechend ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Aktivitätsverstärkers oder Aktivitätshemmers für die Glutaminsäure im Gehirn.
- Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Aminosäure bereit, die aus L-Lysin und L-Arginin oder eines Derivats davon ausgewählt ist, in der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Verhütung oder Behandlung von motorischen Störungen.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung von Glycin oder eines Derivats davon, wobei die Amino- und/oder Carboxylgruppen des Glycins geschützt sind/ist, oder ein Salz oder Kondensat von Glycin bereit, in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Verhütung oder Behandlung von Gedächtnisstörungen.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 zeigt ein Beispiel für eine einzelne neuronale Aktivität, das die Einflüsse von Lysin (Lys), Arginin (Arg) und Glycin (Gly) auf die Glutaminsäure-induzierte neuronale Aktivität in dem ventromedialen Hypothalamus (VMH) zeigt. Die neuronale Grundaktivität war durch eine kontinuierliche Freisetzung von Glutaminsäure mit Hilfe eines elektrischen Stromes von 10 nA (a) und 20 nA (b) feststellbar. -
2 zeigt ein Beispiel für eine einzelne neuronale Aktivität, das die Einflüsse von Lysin (Lys), Arginin (Arg) und Glycin (Gly) auf die Glutaminsäure-induzierte neuronale Aktivität in dem VMH zeigt. Die neuronale Grundaktivität war durch eine kontinuierliche Freisetzung von Glutaminsäure mit Hilfe eines elektrischen Stromes von 10 nA (am Anfang) und 20 nA (nach dem Pfeil) hervorgerufen. -
3 zeigt Histogramme der neuronalen Aktivität in dem VMH vor und nach der iontophoretischen Applikation von Lysin (Figuren links) oder Arginin (Figuren rechts). Die oberen Histogramme zeigen die neuronale Aktivität eines einzelnen Neurons und die unteren Histogramme zeigen ihren Mittelwert ± Standardabweichung. - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- In der vorliegenden Erfindung bedeutet „Aktivitätshemmung von Glutaminsäure im Gehirn" eine Hemmwirkung für eine abnormale Erregung von Neuronen, die durch eine übermäßige glutaminerge Neurotransmission hervorgerufen ist. Das Arzneimittel, das eine derartige Hemmwirkung besitzt, kann zur Verhütung oder Behandlung von motorischen Störungen, wie Epilepsie, wirksam sein. Deshalb stellt in einer Anwendungsform die Erfindung ein Medikament zur Verwendung bei der Verhütung oder Behandlung von Epilepsie bereit.
- „Aktivitätsverstärkung von Glutaminsäure im Gehirn" bedeutet eine verstärkende Wirkung für eine verminderte glutaminerge Neurotransmission. Das Arzneimittel, das eine derartige verstärkende Wirkung besitzt, kann zur Verhütung oder Behandlung von Gedächtnisstörungen, wie Demenz, wirksam sein, die durch eine Beeinträchtigung der Transmission auf Grund einer verminderten Erregung von Neuronen hervorgerufen sind. Deshalb stellt die Erfindung in einer weiteren Anwendungsform ein Medikament zur Verwendung bei der Verhütung oder Behandlung von Demenz bereit.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben bereits eine Patentanmeldung eingereicht, die ein Antidemenz-Arzneimittel beansprucht, das Arginin als einen der wirksamen Bestandteile umfasst (Japanische Patentoffenlegung Hei 3 (1991)-275631). Allerdings wird das Antidemenz-Arzneimittel dieser vorausgehenden Erfindung zur Linderung von Demenzsymptomen verwendet, die durch eine Ischämie im Gehirn hervorgerufen sind. Dieses Arzneimittel stellt eine Resistenz für Nervenzellen gegen Neurotransmitter, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure, bereit, um eine Nekrose der Nervenzellen zu verhindern, die durch die übermäßig freigesetzten Neurotransmitter als Folge der metabolischen Abnormalität im Gehirn nach Ischämie hervorgerufen ist. Derartige Substanzen, die eine Resistenz bereitstellen, können tatsächlich der saure Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF) sein, wobei Arginin lediglich als ein Beispiel für die Substanzen offen gelegt ist, die in der Lage sind, die Sekretion dieses aFGF zu fördern. Dementsprechend unterscheidet sich Arginin, das als ein wirksamer Bestandteil in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, vollständig von dem Bestandteil, der in der obigen vorausgehenden Erfindung im Sinne der Anmeldung verwendet ist, und selbstverständlich verneint die vorliegende Erfindung niemals die Wirksamkeit der vorausgehenden Erfindung.
- Der Aktivitätshemmer oder Aktivitätsverstärker gemäß der vorliegenden Erfindung enthält eine Aminosäure (Lysin, Arginin oder Glycin) oder ein Derivat davon als einen wirksamen Bestandteil und kann als Medikament oder Lebensmittelzusatzstoff gefahrlos verwendet sein. Wird er als Medikament verwendet, so kann der vorliegende Hemmer oder Verstärker oral, intravenös oder enteral verabreicht werden. Er kann abhängig von dem genutzten Verabreichungsweg in einer erwünschten Dosierungsform formuliert werden. Obwohl die Dosierung des vorliegenden Hemmers oder Verstärkers entsprechend der Krankheitsart oder der Krankheitssymptome variieren kann, kann er einem Erwachsenen in einer Menge von 1–100 g pro Tag verabreicht werden.
- Die oben erwähnten Aminosäuren können Aminosäuren umfassen, die auf bekannte Art und Weise synthetisiert oder die gegebenenfalls auf bekannte Art und Weise hergestellt sind, zum Beispiel Derivate mit verschiedenen Schutzgruppen für Amino- und Carboxylgruppen oder Salze oder Kondensate der Aminosäuren. Die Aminogruppe(n) einer Aminosäure kann folglich durch eine pharmazeutisch verträgliche Schutzgruppe geschützt sein. Die Carboxylgruppe einer Aminosäure kann durch eine pharmazeutisch verträgliche Schutzgruppe geschützt sein. Pharmazeutisch verträgliche Salze können zum Beispiel mit einer anorganischen Säure oder organischen Säure gebildet sein. Derartige Salze umfassen L-Lysinmonohydrochlorid, L-Lysindihydrochlorid, L-Lysinmonoacetat, L-Lysinsuccinat, L-Argininmonohydrochlorid und Glycinhydrochlorid. Pharmazeutisch verträgliche Ester, zum Beispiel C1-C4 Alkylester, können bereitgestellt sein.
- Die Wirksamkeit jeder in der vorliegenden Erfindung verwendeten Aminosäure wird durch die folgenden biologischen Tests mit Hilfe von Versuchstieren (erregten Ratten) näher veranschaulicht.
- BEISPIELE
- (1) Verfahren
- Die extrazelluläre einzelne neuronale Aktivität wurde vom ventromedialen Hypothalamus (VMH) von erregten Wistar-Ratten (männlich) in Übereinstimmung mit einem veröffentlichten Verfahren aufgezeichnet (Nakamura, K. & Ono, T.; J. Neurophysiol., 55, Seite 163–181, 1986). Genauer gesagt wurde eine einzelne neuronale Aktivität mit Hilfe einer Glasmikropipette mit 8 Zylindern und einer eine Kohlenstofffaser (7 μm Durchmesser) enthaltenden Glasmikroelektrode im Innern, die 15–20 μm aus der Spitze der Mitte der Mikropipette herausragte, aufgezeichnet. Fünf Zylinder waren mit Mononatriumglutamat (0,05 M; pH 8,5), Lysin·HCl (0,05 M; pH 6,0), Arginin (0,05 M; pH 6,0), Glycin (0,05 M; pH 8,5) beziehungsweise NaCl (0,15 M) gefüllt, und jede chemische Substanz wurde iontophoretisch aus jedem Zylinder durch Anlegen eines geeigneten elektrischen Gleichstroms von 10–90 nA freigesetzt. Zwei Zylinder waren mit 4 M NaCl gefüllt, um den elektrischen Strom zu kompensieren. Jede chemische Substanz wurde 30–60 Sekunden in einem hinreichenden Zeitraum verabreicht, so dass die Neurone sich von den Wirkungen der chemischen Substanzen erholen können. Außerdem wurden Na+ und Cl– freigesetzt, um die unspezifische Stromwirkung auf die Neurone zu bewerten.
- Eine statistische Signifikanz wurde erzielt, wenn die Aktivität des Neurons sich um mehr als 30% bei der Freisetzung einer jeden chemischen Substanz veränderte. Eine aufgezeichnete Stelle der Neurone wurde histologisch bestätigt.
- (2) Ergebnisse
- Fünfzig einzelne neuronale Aktivitäten wurden von dem VMH aufgezeichnet. Fünfundzwanzig Neurone zeigten eine spontane Aktivität, und die anderen 25 Neurone zeigten eine geringe oder keine spontane Aktivität; dabei wurde Glutaminsäure kontinuierlich verabreicht, um eine neuronale Aktivität (Glutaminsäure-induzierte Aktivität) zu induzieren. Neurone mit spontaner Aktivität wurden durch die Verabreichung von Glutaminsäure weiter erregt, aber sie reagierten nicht auf die Verabreichung von Lysin, Arginin oder Glycin.
- Andererseits wurden in den Neuronen, die eine Glutaminsäure-induzierte Aktivität zeigten, auffallende Veränderungen bei Verabreichung dieser Aminosäuren beobachtet, wie es in den
1 –3 gezeigt ist.1 zeigt ein Beispiel einer einzelnen neuronalen Aktivität, die den Einfluss von Lysin (Lys), Arginin (Arg) und Glycin (Gly) auf die Glutaminsäure-induzierte neuronale Aktivität in dem VMH zeigt. In diesem Beispiel war die Aktivität des Neurons während der iontophoretischen Applikation von Glutaminsäure von dem Punkt, der mit dem Pfeil „a" (10 nA) gekennzeichnet ist, offensichtlich. Die Aktivität dieses Neurons wurde durch die Verabreichung von Na+ und Cl– (70 nA) nicht verändert, aber sie war bei Verabreichung großer Mengen an Glutaminsäure (20 nA, Pfeil b) dosisabhängig erhöht. Diese erhöhte Aktivität wurde dann durch die Freisetzung von Lysin in einer dosis abhängigen Weise gehemmt. Insbesondere wurde die Glutaminsäure-induzierte Aktivität mehr als 2 Minuten durch die Freisetzung von Lysin (40 nA) auffallend gehemmt, und die gehemmte Aktivität wurde nicht auf den vorherigen Kontroll-Level regeneriert. - Andererseits zeigt
2 ein Beispiel für eine einzelne neuronale Aktivität, das die Einflüsse von Lysin, Arginin und Glycin zeigt, wenn die Grundaktivität des VMH-Neurons durch die kontinuierliche Applikation von Glutaminsäure (10 nA) auf einem höherem Level gehalten wurde. In diesem Neuron wurde die Aktivität durch die Freisetzung von Glycin nicht verändert. Ein ähnliches Ergebnis wurde erhalten, wenn Na+ oder Cl– als Kontrolle freigesetzt wurde. Im Gegenteil, wenn Lysin und Arginin freigesetzt wurde, war die Glutaminsäure-induzierte Aktivität auf eine dosisabhängige Weise gehemmt. Außerdem wurde Glutaminsäure (20 nA) an einem mit Pfeil gekennzeichneten Punkt in2 freigesetzt, um den dosisabhängigen Anstieg der Aktivität zu bestätigen. -
3 zeigt Histogramme der neuronalen Aktivität vor und nach der Verabreichung von Lysin (linke Figuren) und Arginin (rechte Figuren). Die oberen Histogramme zeigen die Aktivität eines individuellen Neurons und das untere Histogramm zeigt ihren Mittelwert ± Standardabweichung.3 demonstriert, dass die von Glutaminsäure induzierte neuronale Aktivität innerhalb von 2–3 Sekunden nach der Verabreichung von Lysin und Arginin vollständig gehemmt war. - Dementsprechend kann die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das eine übermäßige Aktivität von Glutaminsäure, einem exzitatorischen Neurotransmitter, hemmt, oder ein Arzneimittel, das eine verminderte Aktivität der Glutaminsäure verstärkt, bereitstellen. Diese Arzneimittel können vorteilhafterweise Krankheiten, wie etwa die Epilepsie, die durch eine übermäßige Aktivität der Glutaminsäure hervorgerufen wird, und die Demenz, die durch eine verminderte Aktivität der Glutaminsäure hervorgerufen wird, verhüten oder lindern.
Claims (5)
- Verwendung einer Aminosäure, ausgewählt aus L-Lysin und L-Arginin, oder eines Derivats davon, in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Verhütung oder Behandlung von motorischen Störungen.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Anwendung in der Verhütung oder Behandlung von Epilepsie ist.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das besagte Derivat eine solche Aminosäure ist, deren Amino- und/oder Carboxylgruppen geschützt ist/sind, oder ein Salz oder Kondensat einer solchen Aminosäure ist.
- Verwendung von Glycin oder eines Derivats davon, wobei die Amino- und/oder Carboxylgruppen von Glycin geschützt ist/sind, oder welches ein Salz oder Kondensat von Glycin ist, in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Verhütung oder Behandlung von Gedächtnisstörungen.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Medikament zur Anwendung in der Verhütung oder Behandlung von Demenz ist.
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