JP2757960B2 - （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン - Google Patents
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野 本発明は、式（１） で示される（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシン及びその塩に関するものである。
ピル）グリシン及びその塩に関するものである。
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系に於ける神経伝達物
質として、且つ興奮性神経毒として注目をあつめている
が、本発明の（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン（１）は、哺乳動物の中枢神経系に於
ける興奮性アミノ酸受容体の１つ、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸（NMDA）タイプに特異的に相互作用するこ
とにより従来知られているアゴニストのなかで最強の神
経興奮活性を示す。本化合物の開発は、グルタミン酸受
容体の遮断薬の開発への糸口を提供するものであり、そ
の結果はてんかん、ハンチンソン氏病、パーキンソン氏
病等の神経障害、神経変異症の治療への展開が期待され
る。
質として、且つ興奮性神経毒として注目をあつめている
が、本発明の（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン（１）は、哺乳動物の中枢神経系に於
ける興奮性アミノ酸受容体の１つ、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸（NMDA）タイプに特異的に相互作用するこ
とにより従来知られているアゴニストのなかで最強の神
経興奮活性を示す。本化合物の開発は、グルタミン酸受
容体の遮断薬の開発への糸口を提供するものであり、そ
の結果はてんかん、ハンチンソン氏病、パーキンソン氏
病等の神経障害、神経変異症の治療への展開が期待され
る。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系に於ける
神経伝達物質として注目を集めており、その受容機構の
解明は生命科学に於ける最重要課題の１つである。
神経伝達物質として注目を集めており、その受容機構の
解明は生命科学に於ける最重要課題の１つである。
1961年WatkinsらによるＬ−グルタミン酸関連アミノ
酸を用いたＬ−グルタミン酸活性増強剤（アゴニスト）
の検索（D.R.クルチス（Curtis）,J.W.フイリツプス（P
hillips）,J.C.ワトキンス（Watkins），ブリテイツシ
ユ・ジエイ・フアーマコロジー（British.J.Pharmacolo
gy），16,262〜283,1961）を端緒として現在まで数多く
のＬ−グルタミン酸類似の神経興奮作用を示す物質が発
見されている。
酸を用いたＬ−グルタミン酸活性増強剤（アゴニスト）
の検索（D.R.クルチス（Curtis）,J.W.フイリツプス（P
hillips）,J.C.ワトキンス（Watkins），ブリテイツシ
ユ・ジエイ・フアーマコロジー（British.J.Pharmacolo
gy），16,262〜283,1961）を端緒として現在まで数多く
のＬ−グルタミン酸類似の神経興奮作用を示す物質が発
見されている。
これらのアゴニストを用いたＬ−グルタミン酸受容細
胞に於ける作用機作の研究が近年活発に行なわれ、Ｌ−
グルタミン酸受容体が次の三種のサブタイプに分類され
る事が示された（J.C.ワトキンス（Watkins）,R.H.エバ
ンス（Evans），アニユ・レブ・フアーマコロル（Annu.
Rev.Pharmacol），21,165〜204,1981）。
胞に於ける作用機作の研究が近年活発に行なわれ、Ｌ−
グルタミン酸受容体が次の三種のサブタイプに分類され
る事が示された（J.C.ワトキンス（Watkins）,R.H.エバ
ンス（Evans），アニユ・レブ・フアーマコロル（Annu.
Rev.Pharmacol），21,165〜204,1981）。
1.N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプ 2.カイニン酸（KA）タイプ 3.キスカル酸（QA）タイプ それぞれのサブタイプの受容細胞は、中枢神経系の対
応する特定部位に分布し、同時に対応する神経生理機能
に直結していることが示唆されている［（ａ）D.T.モナ
ハン（Monaghan）,V.R.ホレツツ（Holets）,D.W.トイ
（Toy）,C.W.コツトマン（Cotman），ネイチヤー（Natu
re），306,176〜179,1983;（ｂ）D.T.モナハン（Monagh
an）,D.ヤオ（Yao）,C.W.コツトマン（Cotman），ブレ
イン・レス（Brain Res）．324,160〜164,1984;（ｃ）
H.J.オルベスマン（Olvesman）,D.T.モナハン（Monagha
n）,C.W.コツトマン（Cotman）,J.C.ワトキンス（Watki
ns），ユール・ジエイ・フアルマク（Eur.J.Pharma
c.），131,161〜162,1986］。その結果、アゴニストと
受容体との間の分子機構の解明は、その結果もたらされ
るアンタゴニストの検索と同時にグルタミン酸受容遮断
薬の開発に多大な貢献を果たすものと考えられている。
即ち、臨床的にてんかん、運動障害、ハンチンソン氏
病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治療
への展開が待ち望まれている（B.メルドラム（Meldru
m）,ISIアトラス・オブ・サイエンス（Atlas of Scie−
nce）,228〜232,1987） Ｌ−グルタミン酸受容機構に関する以上の様な状況の
下で、拮抗剤開発に関するＬ−グルタミン酸アゴニスト
とＬ−グルタミン酸との構造的関連は依然解明に至って
いない。
応する特定部位に分布し、同時に対応する神経生理機能
に直結していることが示唆されている［（ａ）D.T.モナ
ハン（Monaghan）,V.R.ホレツツ（Holets）,D.W.トイ
（Toy）,C.W.コツトマン（Cotman），ネイチヤー（Natu
re），306,176〜179,1983;（ｂ）D.T.モナハン（Monagh
an）,D.ヤオ（Yao）,C.W.コツトマン（Cotman），ブレ
イン・レス（Brain Res）．324,160〜164,1984;（ｃ）
H.J.オルベスマン（Olvesman）,D.T.モナハン（Monagha
n）,C.W.コツトマン（Cotman）,J.C.ワトキンス（Watki
ns），ユール・ジエイ・フアルマク（Eur.J.Pharma
c.），131,161〜162,1986］。その結果、アゴニストと
受容体との間の分子機構の解明は、その結果もたらされ
るアンタゴニストの検索と同時にグルタミン酸受容遮断
薬の開発に多大な貢献を果たすものと考えられている。
即ち、臨床的にてんかん、運動障害、ハンチンソン氏
病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治療
への展開が待ち望まれている（B.メルドラム（Meldru
m）,ISIアトラス・オブ・サイエンス（Atlas of Scie−
nce）,228〜232,1987） Ｌ−グルタミン酸受容機構に関する以上の様な状況の
下で、拮抗剤開発に関するＬ−グルタミン酸アゴニスト
とＬ−グルタミン酸との構造的関連は依然解明に至って
いない。
Ｌ−グルタミン酸受容体を分類する上で重要な役割を
果している前記受容体のサブタイプNMDA,KA,QAとＬ−グ
ルタミン酸の間の構造的な関連は、Ｌ−グルタミン酸の
コンホメーシヨン（立体配座）に起因するものと推定さ
れているのみであり（J.C.ワトキンス（Watkins）,H.T.
オルバーマン（Olvarman），トレンド・イン・ニユーロ
サイエンス（Trend in Neuros−cience），10,265〜27
2,1987），分子レベルで受容機構を解明する上で立体配
座と活性の相関を明らかにすることは重要な課題であ
る。一方、α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン
に関しては、L.Fowdenはトチノキ科又はカエデ科植物よ
り（2S,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロピル）グ
リシン及び（2S,3S,4R）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンの２種のＬ型アミノ酸を単離、それらは
低血糖や嘔吐などの作用を示すことを報告している（L.
Fowdenら、フイトケミストリー（Phytohemistry）,8巻,
437頁,1969年）。
果している前記受容体のサブタイプNMDA,KA,QAとＬ−グ
ルタミン酸の間の構造的な関連は、Ｌ−グルタミン酸の
コンホメーシヨン（立体配座）に起因するものと推定さ
れているのみであり（J.C.ワトキンス（Watkins）,H.T.
オルバーマン（Olvarman），トレンド・イン・ニユーロ
サイエンス（Trend in Neuros−cience），10,265〜27
2,1987），分子レベルで受容機構を解明する上で立体配
座と活性の相関を明らかにすることは重要な課題であ
る。一方、α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン
に関しては、L.Fowdenはトチノキ科又はカエデ科植物よ
り（2S,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロピル）グ
リシン及び（2S,3S,4R）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンの２種のＬ型アミノ酸を単離、それらは
低血糖や嘔吐などの作用を示すことを報告している（L.
Fowdenら、フイトケミストリー（Phytohemistry）,8巻,
437頁,1969年）。
本発明者らは、Ｌ−グルタミン酸受容機構研究に関連
して、Ｌ−グルタミン酸のコンホメーションと活性、又
はNMDAとＬ−グルタミン酸レセプターの関連を説明する
ことを目的として、Ｌ−グルタミン酸の立体配座が固定
されたアナログ、即ち４種のカルボキシクロプロピル−
Ｌ−グリシンの選択的合成をめざし、その合成法を開発
すると共に、（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン（２） が新生ラット脊髄を用いた活性試験においてＬ−Gluに
比しNMDAタイプ受容体に約100倍の神経興奮活性を示す
ことを認め、特願昭63−129626として特許出願した。
して、Ｌ−グルタミン酸のコンホメーションと活性、又
はNMDAとＬ−グルタミン酸レセプターの関連を説明する
ことを目的として、Ｌ−グルタミン酸の立体配座が固定
されたアナログ、即ち４種のカルボキシクロプロピル−
Ｌ−グリシンの選択的合成をめざし、その合成法を開発
すると共に、（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプ
ロピル）グリシン（２） が新生ラット脊髄を用いた活性試験においてＬ−Gluに
比しNMDAタイプ受容体に約100倍の神経興奮活性を示す
ことを認め、特願昭63−129626として特許出願した。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の様な知見に鑑み、同受容体に特
異的で、且つより強力な神経興奮活性を持つ化合物を得
るべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに前記式
（１）で表わされるＤ型アミノ酸、即ち（2R,3S,4S）−
α−（カルボキシシクロプロピル）グリシンが、前記化
合物（２）よりも更に強力な神経興奮活性を有すること
を認め、本発明を完成した。
異的で、且つより強力な神経興奮活性を持つ化合物を得
るべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに前記式
（１）で表わされるＤ型アミノ酸、即ち（2R,3S,4S）−
α−（カルボキシシクロプロピル）グリシンが、前記化
合物（２）よりも更に強力な神経興奮活性を有すること
を認め、本発明を完成した。
本発明の新規（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロ
プロピル）グリシンは、以下の方法により製造すること
ができる。
プロピル）グリシンは、以下の方法により製造すること
ができる。
式（３） （式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基、TBDMSはｔ−
ブチルジメチルシリル基を示す。以下同じ。）で表わさ
れる（2R）−２−アミノブテノール誘導体のエーテル溶
液に酢酸パラジウム（II）存在下、ジアゾ酢酸エチルを
作用させて（2R）−α−（カルボキシシクロプロピル）
グルシノール誘導体（４）の ４種の立体異性体混合物とする。この混合物をエタノー
ルに溶かし、酸例えばDL−ショウノウ−10−スルホン酸
（以上CSAと略す）を作用させてTBDMS基を除き、得られ
るアルコール体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付すことにより式（５）及び（６） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体を分離す
ることができる。この様にして得られる化合物（５）を
通常の方法によりジョーンズ試薬により酸化、続いて脱
保護することにより本発明の（2R,3S,4S）−α−（カル
ボキシシクロプロピル）グリシンを得ることができる。
ブチルジメチルシリル基を示す。以下同じ。）で表わさ
れる（2R）−２−アミノブテノール誘導体のエーテル溶
液に酢酸パラジウム（II）存在下、ジアゾ酢酸エチルを
作用させて（2R）−α−（カルボキシシクロプロピル）
グルシノール誘導体（４）の ４種の立体異性体混合物とする。この混合物をエタノー
ルに溶かし、酸例えばDL−ショウノウ−10−スルホン酸
（以上CSAと略す）を作用させてTBDMS基を除き、得られ
るアルコール体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付すことにより式（５）及び（６） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体を分離す
ることができる。この様にして得られる化合物（５）を
通常の方法によりジョーンズ試薬により酸化、続いて脱
保護することにより本発明の（2R,3S,4S）−α−（カル
ボキシシクロプロピル）グリシンを得ることができる。
［作用］ 本発明の（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンは、ラット脊髄での生理活性試験に於い
てＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプの活
性増強作用を示し、その強度はＬ−グルタミン酸の300
倍以上と、NMDA及び化合物（２）を凌ぎ最強のものであ
った。
ピル）グリシンは、ラット脊髄での生理活性試験に於い
てＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプの活
性増強作用を示し、その強度はＬ−グルタミン酸の300
倍以上と、NMDA及び化合物（２）を凌ぎ最強のものであ
った。
以下実施例を以って本発明をより詳細に説明する。
実施例 （2R）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−
３−ブテノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（３）4.34gs（15.0mmole）のエーテル溶液50mlに酢酸
パラジウム（II）168mg（0.75mmole）を溶かし、ジアゾ
酢酸エチル17.1g（150mmole）のエーテル溶液（300ml）
と酢酸パラジウム（II）168mg（0.75mmole）のエーテル
溶液（100ml）を３時間かけて加えた。反応物の不要物
をの除き液を液圧濃縮して得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（20％エーテル／ヘキサ
ン）で精製して（22R）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（エトキシカルボニルシクロプロピル）グリシノ
ールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）4.00g（8
7.9％）を油状物質として得た。この様にして得られた
化合物（５）を、エタノール（70ml）に溶かし、CSA10m
gを加えて室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％
エーテル／ヘキサン）に付し、（2R,3S,4S）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルシクロ
プロピル）グルシノール（５）932mg、その立体異性体
（６）175mg、及び未分離の立体異性体混合物560mgを得
た。
３−ブテノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（３）4.34gs（15.0mmole）のエーテル溶液50mlに酢酸
パラジウム（II）168mg（0.75mmole）を溶かし、ジアゾ
酢酸エチル17.1g（150mmole）のエーテル溶液（300ml）
と酢酸パラジウム（II）168mg（0.75mmole）のエーテル
溶液（100ml）を３時間かけて加えた。反応物の不要物
をの除き液を液圧濃縮して得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（20％エーテル／ヘキサ
ン）で精製して（22R）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（エトキシカルボニルシクロプロピル）グリシノ
ールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（４）4.00g（8
7.9％）を油状物質として得た。この様にして得られた
化合物（５）を、エタノール（70ml）に溶かし、CSA10m
gを加えて室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％
エーテル／ヘキサン）に付し、（2R,3S,4S）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニルシクロ
プロピル）グルシノール（５）932mg、その立体異性体
（６）175mg、及び未分離の立体異性体混合物560mgを得
た。
（2R,3S,4S）体（５） 性状：無色針状晶、mp89.0〜89.5℃ ▲［α］25 D▼＋47.4゜（C1.02,CHCl3）1 H−NMR（360MHz,CDCl3δppm）;1.30（1H,m）,1.17
（1H,m）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.57（2
H,m）,2.74（1H,s）,3.22（1H,m）,3.60−3.77（2H,
m）,4.11（2H,dq,J＝7,14Hz）,4.96（1H,d,J＝8Hz） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）:3460,3028,1712 （2R,3R,4S）体（６） 性状：無色針状晶、mp94.5〜95.0℃ ▲［α］25 D▼＋50.9゜（C0.98,CHCl3）1 H−NMR（360MHz,CDCl3δppm）;1.15（2H,m）,1.27
（3H,t,J＝7Hz）,1.53（1H,m）,1.77（1H,m）,3.02（1
H,bs）,3.61（1H,m）,3.65−3.90（2H,m）,4.14（2H,d
q,J＝7,14Hz）,4.95（1H,s） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）3392,2984,1716 上記化合物（５）500mg（1.83mmole）をアセトン20ml
に溶かし、氷冷下にジヨーンズ（Jone′ｓ）試薬を加え
て３時間撹拌した。室温でさらに1.5時間撹拌した後氷
冷下でイソプロパノールを加えて過剰の試薬を分解し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで洗浄
して未反応の原料を除いた後、水層をクエン酸でpH2に
調整して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒ
ドロフラン3mlに溶かし、氷冷下で0.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液9mlを加えて19時間撹拌した。反応溶液を1N塩
酸でpH2に調整し、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧留去し、油状のＮ−ｔ−ブトカルボニル−α（カル
ボキシシクロプロピル）グリシン420mg（88.5％）を得
た。これを塩化メチレン2mlにとかし、氷冷下でトリフ
ルオロ酢酸2mlを加えて30分間撹拌し、減圧濃縮して得
られた残渣をダウエツク（Dowex）50W×４イオン交換樹
脂カラムに付し、水洗後1Nアンモニア水で溶出し目的物
アンモニウム塩を得た。これを水に溶かして1N塩酸でpH
3に調整して得られた結晶を取し、水から再結晶し
て、本発明化合物80mgを白色結晶として得た。
（1H,m）,1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.44（9H,s）,1.57（2
H,m）,2.74（1H,s）,3.22（1H,m）,3.60−3.77（2H,
m）,4.11（2H,dq,J＝7,14Hz）,4.96（1H,d,J＝8Hz） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）:3460,3028,1712 （2R,3R,4S）体（６） 性状：無色針状晶、mp94.5〜95.0℃ ▲［α］25 D▼＋50.9゜（C0.98,CHCl3）1 H−NMR（360MHz,CDCl3δppm）;1.15（2H,m）,1.27
（3H,t,J＝7Hz）,1.53（1H,m）,1.77（1H,m）,3.02（1
H,bs）,3.61（1H,m）,3.65−3.90（2H,m）,4.14（2H,d
q,J＝7,14Hz）,4.95（1H,s） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）3392,2984,1716 上記化合物（５）500mg（1.83mmole）をアセトン20ml
に溶かし、氷冷下にジヨーンズ（Jone′ｓ）試薬を加え
て３時間撹拌した。室温でさらに1.5時間撹拌した後氷
冷下でイソプロパノールを加えて過剰の試薬を分解し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで洗浄
して未反応の原料を除いた後、水層をクエン酸でpH2に
調整して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒ
ドロフラン3mlに溶かし、氷冷下で0.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液9mlを加えて19時間撹拌した。反応溶液を1N塩
酸でpH2に調整し、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧留去し、油状のＮ−ｔ−ブトカルボニル−α（カル
ボキシシクロプロピル）グリシン420mg（88.5％）を得
た。これを塩化メチレン2mlにとかし、氷冷下でトリフ
ルオロ酢酸2mlを加えて30分間撹拌し、減圧濃縮して得
られた残渣をダウエツク（Dowex）50W×４イオン交換樹
脂カラムに付し、水洗後1Nアンモニア水で溶出し目的物
アンモニウム塩を得た。これを水に溶かして1N塩酸でpH
3に調整して得られた結晶を取し、水から再結晶し
て、本発明化合物80mgを白色結晶として得た。
融点254−258℃（分解）1 H−NMR（360MHz,D2O,δppm）;1.15（1H,m）,1.32（1
H,m）,1.76（1H,m）,1.95（1H,m）,3.40（1H,d,J＝9.0H
z） ▲［α］25 D▼＋21.6゜（C0.50,H2O） 試験例 R.H.Evansらの方法（Evans R.H.,Watkius,J.C.Europ
ean J.Pharmac.50,123−129（1978））に従い、新生ラ
ット脊髄摘出標本（Rat New Born Spinal Cord）を
用い、人工生理液（脊髄液）潅流下にその運動神経細胞
（Motoneuron）前根からの脱分極（depolarization:exc
itation）活性を、Ｌ−グルタミン酸、本発明化合物
（１）、及び立体異性体の１つの上記式（２）化合物の
濃度10-3M〜10-7Mに於ける最少有効濃度（MEC）を細胞
外記録として測定した。
H,m）,1.76（1H,m）,1.95（1H,m）,3.40（1H,d,J＝9.0H
z） ▲［α］25 D▼＋21.6゜（C0.50,H2O） 試験例 R.H.Evansらの方法（Evans R.H.,Watkius,J.C.Europ
ean J.Pharmac.50,123−129（1978））に従い、新生ラ
ット脊髄摘出標本（Rat New Born Spinal Cord）を
用い、人工生理液（脊髄液）潅流下にその運動神経細胞
（Motoneuron）前根からの脱分極（depolarization:exc
itation）活性を、Ｌ−グルタミン酸、本発明化合物
（１）、及び立体異性体の１つの上記式（２）化合物の
濃度10-3M〜10-7Mに於ける最少有効濃度（MEC）を細胞
外記録として測定した。
［結果］ 試験結果は、表−１に示した通りである。
哺乳動物の中枢神経系におけるグルタミン酸受容体
は、３つのサブタイプ、即ち１）NMDAタイプ、２）KAタ
イプ、３）QAタイプに分類されているが、本発明の化合
物１は２−APVならびにMg イオン存在下でその活性を
消失することからなるNMDAタイプ受容体に作用するもの
と考えられる。又その活性は、表−１から判る様にＬ−
グルタミン酸の300倍、又先に特許出願した立体異性体
２よりも更に３倍と強力であり、NMDAの活性をはるかに
凌ぐものである。
は、３つのサブタイプ、即ち１）NMDAタイプ、２）KAタ
イプ、３）QAタイプに分類されているが、本発明の化合
物１は２−APVならびにMg イオン存在下でその活性を
消失することからなるNMDAタイプ受容体に作用するもの
と考えられる。又その活性は、表−１から判る様にＬ−
グルタミン酸の300倍、又先に特許出願した立体異性体
２よりも更に３倍と強力であり、NMDAの活性をはるかに
凌ぐものである。
以上の試験成績から神経伝達試験薬としてその有用性
が期待される。
が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 美知子 東京都文京区本駒込３―18―22 財団法 人東京都臨床医学研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（１） で示される（2R,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシン及びその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63261155A JP2757960B2 (ja) | 1988-10-17 | 1988-10-17 | （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン |
| EP89119266A EP0363994B1 (en) | 1988-10-17 | 1989-10-17 | (2r,3s,4s)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycine |
| DE89119266T DE68909362T2 (de) | 1988-10-17 | 1989-10-17 | (2R,3S,4S)-Alpha-(carboxycyclopropyl)glycin. |
| ES89119266T ES2059669T3 (es) | 1988-10-17 | 1989-10-17 | Un metodo para preparar (2r, 3s, 4s)-alfa-(carboxiciclopropil)-glicina. |
| AT89119266T ATE94867T1 (de) | 1988-10-17 | 1989-10-17 | (2r,3s,4s)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycin. |
| US07/422,796 US5068412A (en) | 1988-10-17 | 1989-10-17 | (2R,3S,4S)-α-(carboxycyclopropyl)glycine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63261155A JP2757960B2 (ja) | 1988-10-17 | 1988-10-17 | （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH02108654A JPH02108654A (ja) | 1990-04-20 |
| JP2757960B2 true JP2757960B2 (ja) | 1998-05-25 |
Family
ID=17357874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63261155A Expired - Lifetime JP2757960B2 (ja) | 1988-10-17 | 1988-10-17 | （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068412A (ja) |
| EP (1) | EP0363994B1 (ja) |
| JP (1) | JP2757960B2 (ja) |
| AT (1) | ATE94867T1 (ja) |
| DE (1) | DE68909362T2 (ja) |
| ES (1) | ES2059669T3 (ja) |
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| US5717109A (en) * | 1994-09-08 | 1998-02-10 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| DE69513832T2 (de) * | 1994-09-08 | 2000-04-13 | Lilly Co Eli | Exzitatorische aminosäure-rezeptor-antagonisten |
| IT1276153B1 (it) * | 1995-11-17 | 1997-10-27 | Roberto Pellicciari | Derivati di glicina ad attivita' antagonista dei recettori metabotropi del glutammato |
| WO1997020553A1 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Javitt Daniel C | Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists |
| US6361957B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
| US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| JPH1053521A (ja) * | 1996-08-12 | 1998-02-24 | Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan | 脳内グルタミン酸の活性抑制剤および活性増強剤 |
| US6191306B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-20 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of cyclopropylglycine |
| US6750364B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-06-15 | Wyeth | Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport |
| US6689905B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-02-10 | Wyeth | Stereoisomers of 3-aminotricyclo[2.2.1.0(2.6)]heptane-1,3-dicarboxylic acid |
| US6689904B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-02-10 | Wyeth | Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine |
| US20100247483A1 (en) * | 2001-11-13 | 2010-09-30 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| US7232798B2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-06-19 | Tran Loi H | Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine |
| MA53500A (fr) | 2018-05-15 | 2021-08-18 | Lloyd Hung Loi Tran | Composition d'agent thérapeutique et procédé d'utilisation, pour le traitement d'un trouble cognitif léger, de la dépression et de troubles psychologiques |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1305177C (en) * | 1987-06-30 | 1992-07-14 | Yasufumi Ohfune | Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same |
-
1988
- 1988-10-17 JP JP63261155A patent/JP2757960B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-17 ES ES89119266T patent/ES2059669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 EP EP89119266A patent/EP0363994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 US US07/422,796 patent/US5068412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 DE DE89119266T patent/DE68909362T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 AT AT89119266T patent/ATE94867T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US5068412A (en) | 1991-11-26 |
| EP0363994B1 (en) | 1993-09-22 |
| DE68909362T2 (de) | 1994-03-10 |
| JPH02108654A (ja) | 1990-04-20 |
| ES2059669T3 (es) | 1994-11-16 |
| DE68909362D1 (de) | 1993-10-28 |
| ATE94867T1 (de) | 1993-10-15 |
| EP0363994A2 (en) | 1990-04-18 |
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