JP3224656B2 - ３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン - Google Patents
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリンInfo
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−グルタミン酸取り
込み阻害剤に関し、さらに詳細にはＬ−グルタミン酸ト
ランスポーターのグルタミン酸取り込み活性の抑制作用
を有するプロリン誘導体、３，４−（６−カルボキシメ
タノ）プロリンに関する。
込み阻害剤に関し、さらに詳細にはＬ−グルタミン酸ト
ランスポーターのグルタミン酸取り込み活性の抑制作用
を有するプロリン誘導体、３，４−（６−カルボキシメ
タノ）プロリンに関する。
【０００２】本化合物の開発は、Ｌ−グルタミン酸トラ
ンスポーターのグルタミン酸取り込みの阻害剤の開発へ
の糸口を提供するものであり、てんかん、ハンチンソン
氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症等の
治療への展開が期待できる。また、本発明の化合物を提
供することは、Ｌ−グルタミン酸およびその類縁化合物
のコンフォメーションと活性との相関から、受容機構を
解明する上で重要な知見を与えるものと期待される。
ンスポーターのグルタミン酸取り込みの阻害剤の開発へ
の糸口を提供するものであり、てんかん、ハンチンソン
氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症等の
治療への展開が期待できる。また、本発明の化合物を提
供することは、Ｌ−グルタミン酸およびその類縁化合物
のコンフォメーションと活性との相関から、受容機構を
解明する上で重要な知見を与えるものと期待される。
【０００３】
【従来の技術】Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経
系における興奮性神経刺激の伝達物質であり、シナプス
間での素早い神経伝達を引き起こすだけでなく、高次で
複雑な生理的過程である記憶や学習にも関与しているこ
とが知られている。シナプス間での興奮性の神経伝達
は、プレシナプスからのグルタミン酸の放出に始まり、
高親和性のグルタミン酸トランスポーターによるシナプ
ス間隙からプレシナプスやグリア細胞への素早いグルタ
ミン酸の取り込みにより終始する（ＡｔｔｗｅｌｌＤ．
ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｌｓ Ｄ．，ＴＩＰＳ ６８−７
４，１９９１）。いくつかの遺伝的な神経変性疾患にお
いて、患者の脳の一部においてナトリウムイオン依存的
なグルタミン酸取り込み活性の低下または阻害が報告さ
れているため（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２６，１４６４−
１４６８，１９９２）、このグルタミン酸トランスポー
ターの機能の発現と阻害がこれらの疾患との関連で注目
されている。
系における興奮性神経刺激の伝達物質であり、シナプス
間での素早い神経伝達を引き起こすだけでなく、高次で
複雑な生理的過程である記憶や学習にも関与しているこ
とが知られている。シナプス間での興奮性の神経伝達
は、プレシナプスからのグルタミン酸の放出に始まり、
高親和性のグルタミン酸トランスポーターによるシナプ
ス間隙からプレシナプスやグリア細胞への素早いグルタ
ミン酸の取り込みにより終始する（ＡｔｔｗｅｌｌＤ．
ａｎｄ Ｎｉｃｈｏｌｌｓ Ｄ．，ＴＩＰＳ ６８−７
４，１９９１）。いくつかの遺伝的な神経変性疾患にお
いて、患者の脳の一部においてナトリウムイオン依存的
なグルタミン酸取り込み活性の低下または阻害が報告さ
れているため（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２６，１４６４−
１４６８，１９９２）、このグルタミン酸トランスポー
ターの機能の発現と阻害がこれらの疾患との関連で注目
されている。
【０００４】これまでに、いくつかのグルタミン酸トラ
ンスポーターに対するグルタミン酸取り込み阻害物質が
シナプトソームや脊髄を用いて調べられており、また、
ラット脳のナトリウムイオン依存的なグルタミン酸トラ
ンスポーターの遺伝子である、ＲＮＧＬＴ（Ｐｉｎｅｓ
Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６４−
４６７，１９９２）およびＲＮＧＬＵＡＳ（Ｓｔｏｒｃ
ｋ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，１０９５５−１０９５９，１９
９２）も報告されている。
ンスポーターに対するグルタミン酸取り込み阻害物質が
シナプトソームや脊髄を用いて調べられており、また、
ラット脳のナトリウムイオン依存的なグルタミン酸トラ
ンスポーターの遺伝子である、ＲＮＧＬＴ（Ｐｉｎｅｓ
Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６０，４６４−
４６７，１９９２）およびＲＮＧＬＵＡＳ（Ｓｔｏｒｃ
ｋ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，１０９５５−１０９５９，１９
９２）も報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、このグルタミ
ン酸トランスポーターとこれらの神経変性疾患との関連
性の究明に繋がる研究の発展のためには、種々のグルタ
ミン酸トランスポーターに特異的な阻害剤の開発が要望
されていた。
ン酸トランスポーターとこれらの神経変性疾患との関連
性の究明に繋がる研究の発展のためには、種々のグルタ
ミン酸トランスポーターに特異的な阻害剤の開発が要望
されていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述のＲ
ＮＧＬＴおよびＲＮＧＬＵＡＳのｃＲＮＡをアフリカツ
メガエルの卵母細胞に導入してこれを発現させ、これら
のトランスポーターによるグルタミン酸取り込みの阻害
を評価する系を開発した。そしてこの系を用いて、グル
タミン酸取り込み阻害物質を鋭意研究したところ、式
（１）
ＮＧＬＴおよびＲＮＧＬＵＡＳのｃＲＮＡをアフリカツ
メガエルの卵母細胞に導入してこれを発現させ、これら
のトランスポーターによるグルタミン酸取り込みの阻害
を評価する系を開発した。そしてこの系を用いて、グル
タミン酸取り込み阻害物質を鋭意研究したところ、式
（１）
【０００７】
【化５】
【０００８】で示される３，４−（６−カルボキシメタ
ノ）プロリンが、アフリカツメガエル内因性のグルタミ
ン酸取り込み活性を阻害することなしに、これらのグル
タミン酸トランスポーターの取り込み活性を阻害するこ
とを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明に
よれば、グルタミン酸取り込み活性を阻害する新規化合
物である３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン
（１）を提供することができる。
ノ）プロリンが、アフリカツメガエル内因性のグルタミ
ン酸取り込み活性を阻害することなしに、これらのグル
タミン酸トランスポーターの取り込み活性を阻害するこ
とを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明に
よれば、グルタミン酸取り込み活性を阻害する新規化合
物である３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン
（１）を提供することができる。
【０００９】本発明の３，４−（６−カルボキシメタ
ノ）プロリンには、２，３，４および６位の４個の不斉
炭素が含まれるため、理論的には２４＝１６個の異性体
が存在するが、３，４位がトランス配置の化合物｛すな
わち（３Ｒ，４Ｒ）体および（３Ｓ，４Ｓ）体｝は環歪
みのため安定には存在しない。従って、Ｌ−アミノ酸系
列に属する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）体、（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）体、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）体お
よび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）体（以下、それぞれ
を、ＣＰＭ−Ｉ，ＣＰＭ−ＩＩ，ＣＰＭ−ＩＩＩおよび
ＣＰＭ−ＩＶと略記することがある。）の４個の異性体
と、Ｄ−アミノ酸系列に属する（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６
Ｓ）体、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）体、（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）体および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）
体（以下、それぞれを、Ｄ−ＣＰＭ−Ｉ，Ｄ−ＣＰＭ−
ＩＩ，Ｄ−ＣＰＭ−ＩＩＩおよびＤ−ＣＰＭ−ＩＶと略
記することがある。）の４個の異性体、計８個の異性体
が存在する。本発明には、これらの８個の異性体が含ま
れる。
ノ）プロリンには、２，３，４および６位の４個の不斉
炭素が含まれるため、理論的には２４＝１６個の異性体
が存在するが、３，４位がトランス配置の化合物｛すな
わち（３Ｒ，４Ｒ）体および（３Ｓ，４Ｓ）体｝は環歪
みのため安定には存在しない。従って、Ｌ−アミノ酸系
列に属する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）体、（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）体、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）体お
よび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）体（以下、それぞれ
を、ＣＰＭ−Ｉ，ＣＰＭ−ＩＩ，ＣＰＭ−ＩＩＩおよび
ＣＰＭ−ＩＶと略記することがある。）の４個の異性体
と、Ｄ−アミノ酸系列に属する（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６
Ｓ）体、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）体、（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）体および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）
体（以下、それぞれを、Ｄ−ＣＰＭ−Ｉ，Ｄ−ＣＰＭ−
ＩＩ，Ｄ−ＣＰＭ−ＩＩＩおよびＤ−ＣＰＭ−ＩＶと略
記することがある。）の４個の異性体、計８個の異性体
が存在する。本発明には、これらの８個の異性体が含ま
れる。
【００１０】本発明の化合物、例えば（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ，６Ｒ）−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリ
ン（化合物１ａ、ＣＭＰ−Ｉ）を合成するには、次のス
キームに従って、
Ｓ，６Ｒ）−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリ
ン（化合物１ａ、ＣＭＰ−Ｉ）を合成するには、次のス
キームに従って、
【００１１】
【化６】
【００１２】（本明細書中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、Ｉｍはイミダゾール、Ｂｏｃはｔ−ブトキ
シカルボニル基、ＴＦＡはトリフロロ酢酸、Ｊｏｎｅｓ
はジョーンズ酸化を示す。）
ルシリル基、Ｉｍはイミダゾール、Ｂｏｃはｔ−ブトキ
シカルボニル基、ＴＦＡはトリフロロ酢酸、Ｊｏｎｅｓ
はジョーンズ酸化を示す。）
【００１３】先ず式（２ａ）で示される（１Ｓ，７Ｓ，
８Ｓ，９Ｓ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシ
クロ〔６．１．０．０３．７〕ノナン−２−オン（特開
平３−２６１７４８号公報中に化合物５として記載）を
既知の方法でオキサゾリジン環を開環し、水酸基のＴＢ
Ｓ化およびアミノ基のＢｏｃ化の工程を経て、（１Ｓ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４，６−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２
−オン（３ａ）に導く。
８Ｓ，９Ｓ）−３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシ
クロ〔６．１．０．０３．７〕ノナン−２−オン（特開
平３−２６１７４８号公報中に化合物５として記載）を
既知の方法でオキサゾリジン環を開環し、水酸基のＴＢ
Ｓ化およびアミノ基のＢｏｃ化の工程を経て、（１Ｓ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４，６−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２
−オン（３ａ）に導く。
【００１４】次いで、化合物（３ａ）のアミドカルボニ
ル基を還元して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ア
ザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビス−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（４ａ）とする。これをさらに
脱ＴＢＳ化、ジョーンズ酸化、メチルエステル化の工程
を経て、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−３−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジメトキシカル
ボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（５ａ）に導い
た後、脱保護して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６
Ｒ）−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１
ａ）を得ることができる。
ル基を還元して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ア
ザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビス−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（４ａ）とする。これをさらに
脱ＴＢＳ化、ジョーンズ酸化、メチルエステル化の工程
を経て、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−３−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジメトキシカル
ボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（５ａ）に導い
た後、脱保護して、目的とする（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６
Ｒ）−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１
ａ）を得ることができる。
【００１５】同様にして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（化合物
１ｂ、ＣＭＰ−ＩＩ）は、（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）
体の化合物２ｂ（同公報中に化合物４として記載）を出
発原料として、次のスキーム
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（化合物
１ｂ、ＣＭＰ−ＩＩ）は、（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）
体の化合物２ｂ（同公報中に化合物４として記載）を出
発原料として、次のスキーム
【００１６】
【化７】
【００１７】に従って合成することができ、また、（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３，４−（６−カルボキシメ
タノ）プロリン（化合物１ｃ、ＣＭＰ−ＩＩＩ）は、
（１Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）体の化合物２ｃから得られ
る（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２−オン（化合物３ｃ、同公報中に化合物１９
として記載）を出発原料として、次のスキームに従って
合成することができる。
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３，４−（６−カルボキシメ
タノ）プロリン（化合物１ｃ、ＣＭＰ−ＩＩＩ）は、
（１Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）体の化合物２ｃから得られ
る（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２−オン（化合物３ｃ、同公報中に化合物１９
として記載）を出発原料として、次のスキームに従って
合成することができる。
【００１８】
【化８】
【００１９】同様に、これらの鏡像体であるＤ−ＣＰＭ
−Ｉ，Ｄ−ＣＰＭ−ＩＩおよびＤ−ＣＰＭ−ＩＩＩは、
Ｌ−セリンから公知の方法で合成される、対応する立体
配置を有する３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０３．７〕ノナン−２−オンを、それ
ぞれ出発原料として合成することができる。また、ＣＭ
Ｐ−ＩＶはＤ−ＣＰＭ−ＩＩＩの２位をラセミ化するこ
とにより合成することができ、同様にＤ−ＣＭＰ−ＩＶ
はＣＰＭ−ＩＩＩの２位をラセミ化することにより合成
することができる。
−Ｉ，Ｄ−ＣＰＭ−ＩＩおよびＤ−ＣＰＭ−ＩＩＩは、
Ｌ−セリンから公知の方法で合成される、対応する立体
配置を有する３−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−４，４−ジメチル−５−オキサトリシク
ロ〔６．１．０．０３．７〕ノナン−２−オンを、それ
ぞれ出発原料として合成することができる。また、ＣＭ
Ｐ−ＩＶはＤ−ＣＰＭ−ＩＩＩの２位をラセミ化するこ
とにより合成することができ、同様にＤ−ＣＭＰ−ＩＶ
はＣＰＭ−ＩＩＩの２位をラセミ化することにより合成
することができる。
【００２０】
【作用】本発明の化合物は、上述のＲＮＧＬＴおよびＲ
ＮＧＬＵＡＳのｃＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細
胞に導入してこれを発現させ、これらのトランスポータ
ーによるグルタミン酸取り込みの阻害を評価する系にお
いて、グルタミン酸の取り込みを阻害する。このこと
は、本発明の化合物が神経変性疾患におけるグルタミン
酸トランスポートの機構解明に繋がり、構造活性相関等
の研究を通して、これらの神経変性疾患の治療に結びつ
く、有用な化合物であることを示している。
ＮＧＬＵＡＳのｃＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細
胞に導入してこれを発現させ、これらのトランスポータ
ーによるグルタミン酸取り込みの阻害を評価する系にお
いて、グルタミン酸の取り込みを阻害する。このこと
は、本発明の化合物が神経変性疾患におけるグルタミン
酸トランスポートの機構解明に繋がり、構造活性相関等
の研究を通して、これらの神経変性疾患の治療に結びつ
く、有用な化合物であることを示している。
【００２１】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明の範囲はこれらのみに限定されるもの
ではない。
【００２２】実施例１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（ＣＭＰ−
Ｉ）の合成 ステップ１．（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ａ）の合成 式（２ａ）で示される（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−３
−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．
０．０３，７】ノナン−２−オン（特開平３−２６１７
４８号公報中に化合物５として記載）５００ｍｇ（１．
６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌにカンファー
スルホン酸（ＣＳＡ）２０ｍｇを加えて室温で１８時間
撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌに溶かしテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）を加えて減圧留去する操作を３回繰り返して
メタノールを完全に除いた。残渣のＤＭＦ溶液に塩化ｔ
−ブチルジメチルシリル７３２ｍｇ（４．８３ｍｍｏ
ｌ）とイミダゾール４３８ｍｇ（６．４４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌した。酢
酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精
製した。得られた油状生成物をＴＨＦ５ｍｌに溶かし
て、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート５４０μｌ（１．５
７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３２７μｌ（２．３５
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３８ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル／ヘキ
サン＝１／３）で精製し標題化合物（３ａ）を７２６ｍ
ｇ得た（収率９３％）。この化合物の物性値を〔表１〕
に示す。
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（ＣＭＰ−
Ｉ）の合成 ステップ１．（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ａ）の合成 式（２ａ）で示される（１Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−３
−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．
０．０３，７】ノナン−２−オン（特開平３−２６１７
４８号公報中に化合物５として記載）５００ｍｇ（１．
６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌにカンファー
スルホン酸（ＣＳＡ）２０ｍｇを加えて室温で１８時間
撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌに溶かしテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）を加えて減圧留去する操作を３回繰り返して
メタノールを完全に除いた。残渣のＤＭＦ溶液に塩化ｔ
−ブチルジメチルシリル７３２ｍｇ（４．８３ｍｍｏ
ｌ）とイミダゾール４３８ｍｇ（６．４４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ溶液５ｍｌを加えて室温で１８時間撹拌した。酢
酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（エーテル／ヘキサン＝１／１）で精
製した。得られた油状生成物をＴＨＦ５ｍｌに溶かし
て、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート５４０μｌ（１．５
７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３２７μｌ（２．３５
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３８ｍｇ
（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテル／ヘキ
サン＝１／３）で精製し標題化合物（３ａ）を７２６ｍ
ｇ得た（収率９３％）。この化合物の物性値を〔表１〕
に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】ステップ２．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）
−３−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビ
ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン（４ａ）の合成 ステップ１で得られた化合物（３ａ）７００ｍｇ（１．
４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０ｍｌに、室温でボラ
ン．ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）８２
０μｌ（８．６４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３０分間
加熱撹拌した。氷冷下に過剰の試薬を氷片で分解し、エ
ーテルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテ
ル／ヘキサン＝１／４）で精製し標題化合物（４ａ）を
５４８ｍｇ得た（収率８１％）。この化合物の物性値を
〔表２〕に示す。
−３−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビ
ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン（４ａ）の合成 ステップ１で得られた化合物（３ａ）７００ｍｇ（１．
４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０ｍｌに、室温でボラ
ン．ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）８２
０μｌ（８．６４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３０分間
加熱撹拌した。氷冷下に過剰の試薬を氷片で分解し、エ
ーテルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（エーテ
ル／ヘキサン＝１／４）で精製し標題化合物（４ａ）を
５４８ｍｇ得た（収率８１％）。この化合物の物性値を
〔表２〕に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】ステップ３．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ａ）の合成 ステップ２で得られた化合物（４ａ）５４８ｍｇ（１．
１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍｌにイオン交換樹
脂Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×４ ５０ｍｇを加えて室温で１
８時間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を減圧濃縮してメ
タノールを完全に留去した。残渣のアセトン溶液２ｍｌ
に氷冷下でジョーンズ試薬を加え、室温で３時間撹拌し
た。過剰の試薬を２−プロパノールで分解し、反応溶液
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒
を留去して得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液
を加えてエステル化した後、シリカゲルカラムクロマト
（メタノール／ヘキサン＝２／９８）で精製し標題化合
物（５ａ）を２４９ｍｇ得た（収率７２％）。この化合
物の物性値を〔表３〕に示す。
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ａ）の合成 ステップ２で得られた化合物（４ａ）５４８ｍｇ（１．
１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍｌにイオン交換樹
脂Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×４ ５０ｍｇを加えて室温で１
８時間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を減圧濃縮してメ
タノールを完全に留去した。残渣のアセトン溶液２ｍｌ
に氷冷下でジョーンズ試薬を加え、室温で３時間撹拌し
た。過剰の試薬を２−プロパノールで分解し、反応溶液
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒
を留去して得られた残渣にジアゾメタンのエーテル溶液
を加えてエステル化した後、シリカゲルカラムクロマト
（メタノール／ヘキサン＝２／９８）で精製し標題化合
物（５ａ）を２４９ｍｇ得た（収率７２％）。この化合
物の物性値を〔表３〕に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ａ，
ＣＭＰ−Ｉ）の合成 ステップ３で得られた化合物（５ａ）２００ｍｇ（０．
６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍｌに、１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液２ｍｌを加えて０℃で３時間、室温で３時
間撹拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２に調整
し、食塩と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水
洗、乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣の塩化メチレ
ン溶液１ｍｌにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを加
えて室温で１５分間撹拌した。減圧濃縮して得られた残
渣をイオン交換樹脂カラムクロマト（Ｄｏｗｅｘ ５０
ｗ×４）に付し、水で洗浄した後、１Ｍアンモニア水で
溶出した。得られた標題化合物のアンモニウム塩の水溶
液を２Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、生じた結晶をろ取して
標題化合物（１ａ）を５４ｍｇ得た（収率４７％）。こ
の化合物の物性値を〔表４〕に示す。
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ａ，
ＣＭＰ−Ｉ）の合成 ステップ３で得られた化合物（５ａ）２００ｍｇ（０．
６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍｌに、１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液２ｍｌを加えて０℃で３時間、室温で３時
間撹拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２に調整
し、食塩と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水
洗、乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣の塩化メチレ
ン溶液１ｍｌにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを加
えて室温で１５分間撹拌した。減圧濃縮して得られた残
渣をイオン交換樹脂カラムクロマト（Ｄｏｗｅｘ ５０
ｗ×４）に付し、水で洗浄した後、１Ｍアンモニア水で
溶出した。得られた標題化合物のアンモニウム塩の水溶
液を２Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、生じた結晶をろ取して
標題化合物（１ａ）を５４ｍｇ得た（収率４７％）。こ
の化合物の物性値を〔表４〕に示す。
【００２９】
【表４】
【００３０】実施例２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，Ｃ
ＭＰ−ＩＩ）の合成 ステップ１．（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ｂ）の合成 式（２ｂ）で示される（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３
−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．
０．０３．７〕ノナン−２−オン（特開平３−２６１７
４８号公報中に化合物４として記載）４２０ｍｇ（１．
３５ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（３ｂ）４２７ｍｇを得た（収率６５％）。この化合物
の物性値を〔表５〕に示す。
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，Ｃ
ＭＰ−ＩＩ）の合成 ステップ１．（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ｂ）の合成 式（２ｂ）で示される（１Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−３
−アザ−９−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４，４−ジメチル−５−オキサトリシクロ〔６．１．
０．０３．７〕ノナン−２−オン（特開平３−２６１７
４８号公報中に化合物４として記載）４２０ｍｇ（１．
３５ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（３ｂ）４２７ｍｇを得た（収率６５％）。この化合物
の物性値を〔表５〕に示す。
【００３１】
【表５】
【００３２】ステップ２．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）
−３−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビ
ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン（４ｂ）の合成 ステップ１で得られた化合物（３ｂ）４００ｍｇ（０．
８２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（４ｂ）４２７ｍｇを得た（収率８３％）。この化合物
の物性値を〔表６〕に示す。
−３−アザ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビ
ス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン（４ｂ）の合成 ステップ１で得られた化合物（３ｂ）４００ｍｇ（０．
８２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（４ｂ）４２７ｍｇを得た（収率８３％）。この化合物
の物性値を〔表６〕に示す。
【００３３】
【表６】
【００３４】ステップ３．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ｂ）の合成 ステップ２で得られた化合物（４ｂ）２９０ｍｇ（０．
６２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（５ｂ）１２２ｍｇを得た（収率６６％）。この化合物
の物性値を〔表７〕に示す。
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ｂ）の合成 ステップ２で得られた化合物（４ｂ）２９０ｍｇ（０．
６２ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（５ｂ）１２２ｍｇを得た（収率６６％）。この化合物
の物性値を〔表７〕に示す。
【００３５】
【表７】
【００３６】ステップ４．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，
ＣＭＰ−ＩＩ）の合成 ステップ３で得られた化合物（５ｂ）１００ｍｇ（０．
３３ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（１ｂ）５４ｍｇを得た（収率４７％）。この化合物の
物性値を〔表８〕に示す。
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，
ＣＭＰ−ＩＩ）の合成 ステップ３で得られた化合物（５ｂ）１００ｍｇ（０．
３３ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（１ｂ）５４ｍｇを得た（収率４７％）。この化合物の
物性値を〔表８〕に示す。
【００３７】
【表８】
【００３８】実施例３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，Ｃ
ＭＰ−ＩＩＩ）の合成 ステップ１．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（４ｃ）の合成 特開平３−２６１７４８号公報中に化合物１９として記
載されている（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ｃ）３００ｍｇ（０．
６２ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして標題化合物
（４ｃ）１７９ｍｇを得た（収率６１％）。この化合物
の物性値を〔表９〕に示す。
３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｂ，Ｃ
ＭＰ−ＩＩＩ）の合成 ステップ１．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（４ｃ）の合成 特開平３−２６１７４８号公報中に化合物１９として記
載されている（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−
３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２−オン（３ｃ）３００ｍｇ（０．
６２ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして標題化合物
（４ｃ）１７９ｍｇを得た（収率６１％）。この化合物
の物性値を〔表９〕に示す。
【００３９】
【表９】
【００４０】ステップ２．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ｃ）の合成 ステップ１で得られた化合物（４ｃ）２８０ｍｇ（０．
５９ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（５ｃ）７８ｍｇを得た（収率４４％）。この化合物の
物性値を〔表１０〕に示す。
−３−アザ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジメトキシカルボニルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（５ｃ）の合成 ステップ１で得られた化合物（４ｃ）２８０ｍｇ（０．
５９ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（５ｃ）７８ｍｇを得た（収率４４％）。この化合物の
物性値を〔表１０〕に示す。
【００４１】
【表１０】
【００４２】ステップ３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｃ，
ＣＭＰ−ＩＩＩ）の合成 ステップ２で得られた化合物（５ｃ）７０ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（１ｃ）１６ｍｇを得た（収率４０％）。この化合物の
物性値を〔表１１〕に示す。
−３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン（１ｃ，
ＣＭＰ−ＩＩＩ）の合成 ステップ２で得られた化合物（５ｃ）７０ｍｇ（０．２
３ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様にして標題化合物
（１ｃ）１６ｍｇを得た（収率４０％）。この化合物の
物性値を〔表１１〕に示す。
【００４３】
【表１１】
【００４４】評価例１．グルタミン酸トランスポーター
遺伝子を注入したアフリカツメガエルにおけるグルタミ
ン酸取り込み阻害の測定 常法に従い、グルタミン酸トランスポーターの遺伝子、
ＲＮＧＬＴおよびＲＮＧＬＵＡＳに対応するＤＮＡプラ
イマーを用い、ＰＣＲによりＲＮＧＬＴおよびＲＮＧＬ
ＵＡＳ遺伝子を得た。これを常法に従い制限遺伝子で切
断後、ｃＲＮＡ発現用のＴ７ＲＮＡプロモーターを有す
るプラスミド（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩＳＫ−）に
連結した。制限酵素ＢｓｓＨＩＩでＴ７プロモーターを
含む断片を切り出し、次いでキャップアナログ存在下に
トランスクリプションを行い、それぞれ対応するｃＲＮ
Ａを得た。
遺伝子を注入したアフリカツメガエルにおけるグルタミ
ン酸取り込み阻害の測定 常法に従い、グルタミン酸トランスポーターの遺伝子、
ＲＮＧＬＴおよびＲＮＧＬＵＡＳに対応するＤＮＡプラ
イマーを用い、ＰＣＲによりＲＮＧＬＴおよびＲＮＧＬ
ＵＡＳ遺伝子を得た。これを常法に従い制限遺伝子で切
断後、ｃＲＮＡ発現用のＴ７ＲＮＡプロモーターを有す
るプラスミド（ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩＳＫ−）に
連結した。制限酵素ＢｓｓＨＩＩでＴ７プロモーターを
含む断片を切り出し、次いでキャップアナログ存在下に
トランスクリプションを行い、それぞれ対応するｃＲＮ
Ａを得た。
【００４５】得られたｃＲＮＡの濃度を０．５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した後、コラゲナーゼ処理したアフリカツメガ
エルの卵母細胞に０．０５μｌづつ注入し、２０℃で２
０〜２４時間インキュベートした。コントロールとし
て、同量の蒸留水を注入して、内因性のグルタミン酸取
り込みを測定した。注入後の卵細胞は、１μＭのＬ−〔
１４Ｃ〕−グルタミン酸（９．８ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）を
含むオーサイトリンゲル液（１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍ
ＭＫＣｌ，１ｍＭＣａＣｌ２， １ｍＭＭｇＣｌ２、５
ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ
７．５）中で１００μＭの試料を加えて２０分間インキ
ュベートした後、１ｍｌのオーサイトリンゲル液で３回
素早く洗浄し、次いで５００μｌの１％ＳＤＳを加えボ
ルテックス処理の後、５分間超音波処理した。卵母細胞
を完全に溶解した後、シンチレーターを加えて液体シン
チレーションカウンターで、卵母細胞に取り込まれた放
射活性を測定し、試料を加えないでインキュベートした
卵母細胞に取り込まれた放射活性を１００として、パー
セント表示で表した。
ｌに調整した後、コラゲナーゼ処理したアフリカツメガ
エルの卵母細胞に０．０５μｌづつ注入し、２０℃で２
０〜２４時間インキュベートした。コントロールとし
て、同量の蒸留水を注入して、内因性のグルタミン酸取
り込みを測定した。注入後の卵細胞は、１μＭのＬ−〔
１４Ｃ〕−グルタミン酸（９．８ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）を
含むオーサイトリンゲル液（１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍ
ＭＫＣｌ，１ｍＭＣａＣｌ２， １ｍＭＭｇＣｌ２、５
ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ
７．５）中で１００μＭの試料を加えて２０分間インキ
ュベートした後、１ｍｌのオーサイトリンゲル液で３回
素早く洗浄し、次いで５００μｌの１％ＳＤＳを加えボ
ルテックス処理の後、５分間超音波処理した。卵母細胞
を完全に溶解した後、シンチレーターを加えて液体シン
チレーションカウンターで、卵母細胞に取り込まれた放
射活性を測定し、試料を加えないでインキュベートした
卵母細胞に取り込まれた放射活性を１００として、パー
セント表示で表した。
【００４６】遺伝子ＲＮＧＬＴおよび遺伝子ＲＮＧＬＵ
ＡＳからのｃＲＮＡを注入した卵母細胞は、共にナトリ
ウムイオン依存症のグルタミン酸取り込み活性を示し、
そのＫｍ値はそれぞれ１．５μＭおよび１２．１μＭで
あった。また、そのＶｍａｘはそれぞれ３１．３ｐｍｏ
ｌ／ｈ・ｏｏｃｙｔｅおよび７７．４ｐｍｏｌ／ｈ・ｏ
ｏｃｙｔｅであった。これに対して、本発明の化合物の
一つであるＣＭＰ−ＩＩＩは、遺伝子ＲＮＧＬＴおよび
遺伝子ＲＮＧＬＵＡＳからのｃＲＮＡを注入した卵母細
胞におけるグルタミン酸の取り込みをそれぞれ７０％お
よび４５％阻害した。
ＡＳからのｃＲＮＡを注入した卵母細胞は、共にナトリ
ウムイオン依存症のグルタミン酸取り込み活性を示し、
そのＫｍ値はそれぞれ１．５μＭおよび１２．１μＭで
あった。また、そのＶｍａｘはそれぞれ３１．３ｐｍｏ
ｌ／ｈ・ｏｏｃｙｔｅおよび７７．４ｐｍｏｌ／ｈ・ｏ
ｏｃｙｔｅであった。これに対して、本発明の化合物の
一つであるＣＭＰ−ＩＩＩは、遺伝子ＲＮＧＬＴおよび
遺伝子ＲＮＧＬＵＡＳからのｃＲＮＡを注入した卵母細
胞におけるグルタミン酸の取り込みをそれぞれ７０％お
よび４５％阻害した。
【００４７】アフリカツメガエルの卵母細胞は、取り出
した直後はナトリウムイオン依存性のグルタミン酸取り
込み活性を示さないが、オーサイトリンゲル液でインキ
ューベーションすると、徐々にその活性が上昇する。３
〜４日後における活性の代表的なＫｍ値は１１．５μＭ
で、Ｖｍａｘは１１２ｐｍｏｌ／ｈ・ｏｏｃｙｔｅと測
定されたが、ＣＭＰ−ＩＩＩはこの内因性のグルタミン
酸取り込みを阻害しなかった。
した直後はナトリウムイオン依存性のグルタミン酸取り
込み活性を示さないが、オーサイトリンゲル液でインキ
ューベーションすると、徐々にその活性が上昇する。３
〜４日後における活性の代表的なＫｍ値は１１．５μＭ
で、Ｖｍａｘは１１２ｐｍｏｌ／ｈ・ｏｏｃｙｔｅと測
定されたが、ＣＭＰ−ＩＩＩはこの内因性のグルタミン
酸取り込みを阻害しなかった。
【００４８】これらの結果から、本発明の化合物の一つ
であるＣＭＰ−ＩＩＩが内因性のグルタミン酸取り込み
を阻害することなしに、これらのグルタミン酸取り込み
活性を阻害することが明らかである。
であるＣＭＰ−ＩＩＩが内因性のグルタミン酸取り込み
を阻害することなしに、これらのグルタミン酸取り込み
活性を阻害することが明らかである。
【００４９】
【発明の効果】本発明によれば、グルタミン酸取り込み
活性の阻害剤である３，４−（６−カルボキシメタノ）
プロリンが提供される。この化合物は、グルタミン酸取
り込み活性を阻害する新規化合物であり、グルタミン酸
トランスポーターの機能の解明に有用な生化学試薬であ
るばかりか、これらの研究を通して、種々の神経変性疾
患の治療に繋がるものである。
活性の阻害剤である３，４−（６−カルボキシメタノ）
プロリンが提供される。この化合物は、グルタミン酸取
り込み活性を阻害する新規化合物であり、グルタミン酸
トランスポーターの機能の解明に有用な生化学試薬であ
るばかりか、これらの研究を通して、種々の神経変性疾
患の治療に繋がるものである。
フロントページの続き (72)発明者 堺谷 政弘 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１ 号 財団法人サントリー生物有機科学研 究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式（１）で示される３，４−（６−カルボ
キシメタノ）プロリン 【化１】 - 【請求項２】式（１ａ）で示される、（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ，６Ｒ）の立体配置を有する請求項１に記載の化合
物、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３，４−（６−カル
ボキシメタノ）プロリン 【化２】 - 【請求項３】式（１ｂ）で示される、（２Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ，６Ｓ）の立体配置を有する請求項１に記載の化合
物、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−３，４−（６−カル
ボキシメタノ）プロリン 【化３】 - 【請求項４】式（１ｃ）で示される（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ，６Ｓ）の立体配置を有する請求項１に記載の化合
物、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−３，４−（６−カル
ボキシメタノ）プロリン 【化４】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30569793A JP3224656B2 (ja) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | ３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30569793A JP3224656B2 (ja) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | ３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07126250A JPH07126250A (ja) | 1995-05-16 |
| JP3224656B2 true JP3224656B2 (ja) | 2001-11-05 |
Family
ID=17948276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30569793A Expired - Fee Related JP3224656B2 (ja) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | ３，４−（６−カルボキシメタノ）プロリン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3224656B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3936418B2 (ja) * | 1996-10-25 | 2007-06-27 | サントリー株式会社 | β−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体 |
| JP2012139231A (ja) * | 2012-03-12 | 2012-07-26 | Japan Science & Technology Agency | 肝特異的有機アニオントランスポーターとその遺伝子 |
| CN109111391A (zh) * | 2018-07-03 | 2019-01-01 | 杭州师范大学 | 一种含三元环骨架的手性吡咯烷衍生物及其合成方法与应用 |
-
1993
- 1993-11-01 JP JP30569793A patent/JP3224656B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07126250A (ja) | 1995-05-16 |
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