JPH05255230A - 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 - Google Patents

新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法

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JPH05255230A
JPH05255230A JP5242092A JP5242092A JPH05255230A JP H05255230 A JPH05255230 A JP H05255230A JP 5242092 A JP5242092 A JP 5242092A JP 5242092 A JP5242092 A JP 5242092A JP H05255230 A JPH05255230 A JP H05255230A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 アミノ酸、ペプチド、アミン化合物へのポリ
アミン導入原料として有用な新規なβ−アラニン誘導体
およびその製造方法、並びにこのβ−アラニン誘導体を
用いたグルタミン酸遮断剤の製造方法を提供する。 【構成】 一般式(I)で表される新規なβ−アラニン
誘導体。 【化1】 (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
基を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボニル基を示
し、m は1から10の整数を示す。)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸、ペプチド、ア
ミン化合物へのポリアミン導入原料として有用な新規な
β−アラニン誘導体およびその製造方法、並びにグルタ
ミン酸遮断剤の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】近年生物毒中の成分として、アミノ酸ま
たはペプチドとポリアミンが結合した化合物が見いださ
れている。例えばジョロウグモ毒中に含まれるグルタミ
ン酸レセプター遮断剤、JSTX類、NSTX類およびネフィラ
トキシン類は、ジアミンであるカダベリン、トリアミン
であるスペルミジン、テトラアミンであるスペルミン等
を分子中に含む化合物である「Y. Aramaki et al., Pro
c. Acad. Jpn. Ser. B,62, p359 (1986) 、T. Toki et
al., Biomed. Res., 9, p421 (1988)、T. Tokiet al.,
Jpn. J. Sanit. Zool., 41, p9 (1990) 参照」。本発明
者らはこれまでにクモ毒成分のグルタミン酸遮断活性に
着目し、グルタミン酸遮断剤としての誘導体「特開平1-
294734号、特開平2-256656号参照」、並びにアミノ酸、
ペプチドへのジアミン導入原料としてのアジド化合物、
およびジョロウグモ毒成分へのカダベリン導入例に関し
て提案してきた「特願平2-209043号参照」。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし高活性クモ毒成
分あるいはその誘導体の中にはジアミンにさらにポリア
ミンが結合した化合物(JSTX-3,ネフィラトキシン-1,
-8等)も存在する。これらの化合物の合成例としてJSTX
-3 「Y. Hashimoto et al., Tetrahedron Lett.,28, p3
511 (1987)参照」があげられる。この例では、ジアミン
にアクリロニトリル、さらにアクリル酸エチルを反応さ
せ、ニトリルを還元し、アミノ基をベンジルオキシカル
ボニル基で保護し、エステルをけん化によりカルボン酸
とした後、導入すべき化合物と反応させており、目的化
合物を得るまでに多くのステップを要する。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な場合のより効率的なポリアミン導入法について、鋭意
検討した結果、ポリアミン導入原料として有用な新規化
合物を見出し本発明を完成するに至った。即ち本発明
は、一般式(I)
【0005】
【化6】
【0006】(式中、R1はアルキル基、アリール基また
はアラルキル基を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボ
ニル基を示し、m は1から10の整数を示す。)で表さ
れる新規なβ−アラニン誘導体及びその製造方法、並び
にこのβ−アラニン誘導体を用いたグルタミン酸遮断剤
の製造方法を提供するものである。
【0007】本発明のβ−アラニン誘導体は、下記一般
式 (VI) R1O2C(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2CO2R1 … (VI) (式中、R1, m は前記と同じ意味を示す。)で表される
化合物と、t−ブチルオキシカルボニル化試薬を反応さ
せることにより得られる、一般式(V)
【0008】
【化7】
【0009】(式中、R1, Boc, mは前記と同じ意味を示
す。)で表される化合物を、更に水素化ホウ素アルカリ
と反応させることにより得られる、一般式(III)
【0010】
【化8】
【0011】(式中、R1, Boc, mは前記と同じ意味を示
す。)で表される化合物に導き、これを更に一般式 (I
V) R2-X … (IV) (式中、R2はアルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基またはアラルキルスルホニル基を示し、X はハロゲ
ン原子を示す。)で表される化合物と反応させることに
より得られる、一般式(II)
【0012】
【化9】
【0013】(式中、R1, R2, Boc, mは前記と同じ意味
を示す。)で表される化合物とアジ化アルカリを反応さ
せることにより高収率で製造することができる。
【0014】前記一般式 (VI) で表される化合物の合成
は、式 H2N(CH2)mNH2 (m は前記と同じ意味を示す)で
表されるジアミンのアルコール溶液に、冷却下、式CH2
=CH-CO2R1 (R1は前記の意味を示す)で表されるアクリ
ル酸エステルのアルコール溶液を滴下して行われる。反
応は通常30分から数時間で終了する。上記一般式 (VI)
で表される化合物へのBoc 基の導入は、2−t−ブチル
オキシカルボニル−オキシイミノ−2−フェニルアセト
ニトリル、S−t−ブチルオキシカルボニル−4,6 −ジ
メチル−2−チオピリミジン、ジ−t−ブチル−ジカル
ボナートなど既存のt−ブチルオキシカルボニル化試薬
を用いて行われる。反応は通常トリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、水溶液
系あるいは水およびジオキサン等の有機溶媒の混合溶媒
系で行われる。またt−ブチルオキシカルボニル化試薬
は対応するアミノ基に対して1から2倍モル量、塩基は
t−ブチルオキシカルボニル化試薬に対して1から1.5
倍モル量添加するのが望ましい。反応は室温で1時間か
ら24時間で終了するが、試薬は氷冷下混合するのが望
ましい。
【0015】一般式(V)で表される化合物と、水素化
ホウ素アルカリの反応は、通常水とテトラヒドロフラン
等の有機溶媒との混合溶媒系で行われる。添加する水素
化ホウ素アルカリの量は、一般式(V)で表される化合
物の5倍から6倍モルであることが望ましい。反応は3
0分から数時間で終了するが、ジオールの副生を抑える
ため水素化ホウ素アルカリは4回から5回に分けて加え
ることが望ましい。
【0016】一般式(III) で表される化合物と一般式
(IV) で表される化合物の反応は、ジクロロメタン等の
有機溶媒中、塩基性条件下で行われる。添加する塩基と
しては、ピリジンやトリエチルアミン等の有機塩基が望
ましい。一般式 (IV) で表される化合物は対応する水酸
基に対して1から3倍モル量、また塩基の量は一般式
(IV) で表される化合物の1から2倍モル量が望まし
い。試薬の添加は0℃以下で行うことが望ましいが、反
応は室温で30分から数時間で終了する。一般式(II)
で表される化合物とアジ化アルカリの反応は、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、室温で5時間から30時
間撹拌することにより行われる。
【0017】各反応の生成物は溶媒抽出後、再結晶ある
いはクロマトグラフィー等により精製でき、また生成物
の同定は元素分析、IRスペクトル、NMR スペクトルおよ
びMassスペクトルを測定することにより行うことができ
る。
【0018】一般式(I)で表される化合物をアミノ
酸、ペプチド及びその他のアミン化合物へ導入する方法
は、一般式(I)で表される化合物のエステル末端をカ
ルボン酸とした後、通常のアミド結合生成法である、活
性エステル法、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)
法あるいは DCC-additive 法等により行うことができ
る。エステルのカルボン酸への変換はアルコール、水混
合溶媒系で一般式(I)で表される化合物と水酸化アル
カリを反応させることにより行われる。添加する水酸化
アルカリは一般式(I)で表される化合物の1倍モル量
以上であることが望ましい。次に、例えば、式(VII) R3-Y-(Asn)n-NH(CH2)pNH2 … (VII) (式中、R3は置換基を有していてもよいアルキル基、ア
リール基または複素環基を示し、Y はカルボニル基また
はスルホニル基を示し、Asn はアスパラギン残基を示
し、n は0または1を示し、p は2から5の整数を示
す。)で表される化合物と反応させて、一般式(VII
I)
【0019】
【化10】
【0020】(式中、R, Y, Asn, Bo
c, m, n, pは上記の意味を示す。)で表され
る化合物を得、この化合物を還元反応に付することによ
り、一般式(IX)で表されるグルタミン酸遮断剤を得るこ
とができる。 R3-Y-(Asn)n-NH(CH2)pNHCO(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)3NH2 …(IX) (式中、R3, Y, Asn, m, n, p は上記の意味を示す。) アジド基のアミノ基への還元は、導入の後にパラジウム
炭素を触媒とする接触還元法により行うことができる。
また Boc基の除去は、ジクロロメタン等の有機溶媒中、
トリフルオロ酢酸等の強有機酸を用いて行うことができ
る。
【0021】
【実施例】以下、実施例に基ずいて本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
【0022】実施例1 1,4 −ジアミノブタン (0.880g) を 10ml のエタノール
に溶かし、氷−食塩浴で−10℃に冷却した。この溶液に
アクリル酸メチル (1.808g) を30分かけて滴下した。反
応混合物を−10℃から0℃でさらに2時間撹拌した後、
溶媒を減圧下で留去し残さを10mlの蒸留水に溶かした。
この溶液に炭酸ナトリウム (3.180g) とジ−t−ブチル
−ジカルボナート (6.547g) を加え室温で 12 時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、10%クエン酸
で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残さをシリカ
ゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜2/1容
積比)で生成して下記構造式を有する無色油状の化合物
1を3.37g 得た。得られた化合物1の重クロロホルム中
での 1H-NMR スペクトルを図1に、IRスペクトルを図2
に示す。
【0023】
【化11】
【0024】化合物1 (1.670g) を700ml のテトラヒド
ロフランと14mlの蒸留水の混合溶液に溶かし、この溶液
に 80mg の水素化ホウ素リチウムを加え、室温で1時間
撹拌した反応混合物に、再び 80mg の水素化ホウ素リチ
ウムを加えた後、同温度で1時間撹拌した。この操作を
さらに4回繰り返した。反応混合物を濾過し、濾液に50
mlの10%クエン酸水溶液を加えた後、減圧下で濃縮し
た。残さを酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧下で留去した。残さをシリカゲルカラム(ヘキサン/
酢酸エチル=1/1容積比)で精製して、0.889 g の下
記構造式を有する化合物2を無色油状物質として得た。
得られた化合物2の重クロロホルム中での 1H-NMR スペ
クトルを図3に、IRスペクトルを図4に示す。
【0025】
【化12】
【0026】化合物2 (0.889g) を13.30ml のピリジン
と4mlの無水ジクロロメタン混合溶液に溶かし、氷浴で
0℃に冷却した。この溶液に0.145 g のメタンスルホニ
ルクロリドを加え、0℃で1時間、室温で12時間撹拌
した。反応混合物を60mlの氷水に加え、30分間撹拌した
後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で5回、飽和食塩
水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で留去した。残さを5mlの乾燥ジメチルホル
ムアミドに溶かし、この溶液に0.266 g のアジ化ナトリ
ウムを加えて、室温で12時間撹拌した。反応混合物を50
mlの酢酸エチルで希釈した後、50%飽和食塩水で2回、
水で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し残さをシ
リカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/
1容積比)で精製して、下記構造式を有する無色油状の
化合物3を0.813 g 得た。得られた化合物3の重クロロ
ホルム中での 1H-NMR スペクトルを図5に、IRスペクト
ルを図6に示す。
【0027】
【化13】
【0028】応用例1 クモ毒成分、ネフィラトキシン−8の合成 化合物3 (100mg)を5mlのメタノールに溶かし、この溶
液に1mlの1N水酸化ナトリウムを加えて55℃で2時間
撹拌した。冷却した反応混合物に4mlの10%クエン酸水
溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で
1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残さを4mlのジクロ
ロエタンに溶かし、溶媒を減圧下で留去した。この操作
をさらに2回繰り返して、残存する痕跡のメタノールを
完全に留去した。残さを2mlの乾燥酢酸エチルに溶か
し、この溶液に46mgのパラニトロフェノールと91mgのジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) を加えた後、室温
で 12 時間撹拌した。反応混合物に3mlのヘキサンを加
え、沈澱した尿素を濾別した。濾液を5mlの酢酸エチル
で希釈し、50%飽和食塩水で1回、飽和食塩水で1回洗
浄した。溶媒を減圧下で留去して130mg の結晶を得た。
【0029】1−アジド−5−(インドール−3−アセ
チルアスパラギニル)アミノペンタン62mgを2mlのエタ
ノールに溶かし、これに10mgの10重量%パラジウム炭素
(Pd/C) を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応
混合物から Pd/C を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した
後、残さを2mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、
この溶液に130mg の上記結晶を1mlのジメチルホルムア
ミドに溶かした溶液と、トリエチルアミン45mgを加えて
室温で12時間撹拌した。反応混合物を30mlの酢酸エチ
ルで希釈し、順次50%飽和食塩水で2回、水で1回飽和
食塩水で1回洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、残さを
シリカゲルカラム(ジクロロメタン/アセトン/エタノ
ール=3/1/0.3 容積比)で精製して、白色結晶69mg
を得た。この白色結晶20mgを酢酸1mlに溶かし、トリフ
ルオロ酢酸0.4ml と10%Pd/C7mgを加え、水素ガス雰囲
気下室温で4時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を
減圧下留去した。残さを1mlの水に溶かし、逆相高速液
体クロマトグラフィー(日本分光製、Megapak SIL C-18
φ10.0x250mm)を用い、0.1 %TFA を含む15%アセト
ニトリル水溶液を移動相として分取し、下記式で表され
るネフィラトキシン−8を8mg得た。得られたネフィラ
トキシン−8の重水中での 1H-NMR スペクトルを図7に
示す。
【0030】
【化14】
【0031】
【発明の効果】本発明のβ−アラニン誘導体はアミノ
酸、ペプチド及びその他のアミン化合物へのポリアミン
導入原料として有用であり、本発明によりポリアミンを
分子中に含む生理活性物質を大量に供給できる道が開か
れた。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1の化合物1の重クロロホルム中での 1
H-NMR スペクトル図である。
【図2】実施例1の化合物1のIRスペクトル図である。
【図3】実施例1の化合物2の重クロロホルム中での 1
H-NMR スペクトル図である。
【図4】実施例1の化合物2のIRスペクトル図である。
【図5】実施例1の化合物3の重クロロホルム中での 1
H-NMR スペクトル図である。
【図6】実施例1の化合物3のIRスペクトル図である。
【図7】応用例1の最終生成物、ネフィラトキシン−8
の重水中での 1H-NMR スペクトル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 303/28 309/65 9160−4H 309/67 9160−4H 309/72 9160−4H C07D 209/18 9283−4C // A61K 31/40 AAB 7252−4C

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
    基を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボニル基を示
    し、m は1から10の整数を示す。)で表される新規な
    β−アラニン誘導体。
  2. 【請求項2】 一般式(II) 【化2】 (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
    基を示し、R2はアルキルスルホニル基、アリールスルホ
    ニル基またはアラルキルスルホニル基を示し、Boc はt
    −ブチルオキシカルボニル基を示し、m は1から10の
    整数を示す。)で表される化合物とアジ化アルカリを反
    応させることを特徴とする請求項1記載の一般式(I)
    で表される新規なβ−アラニン誘導体の製造方法。
  3. 【請求項3】 一般式(III) 【化3】 (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
    基を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボニル基を示
    し、m は1から10の整数を示す。)で表される化合物
    と、一般式 (IV) R2-X … (IV) (式中、R2はアルキルスルホニル基、アリールスルホニ
    ル基またはアラルキルスルホニル基を示し、X はハロゲ
    ン原子を示す。)で表される化合物を反応させることを
    特徴とする請求項2記載の一般式(II)で表される化合
    物の製造方法。
  4. 【請求項4】 一般式(V) 【化4】 (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
    基を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボニル基を示
    し、m は1から10の整数を示す。)で表される化合物
    と水素化ホウ素アルカリを反応させることを特徴とする
    請求項3記載の一般式(III) で表される化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項5】 一般式 (VI) R1O2C(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2CO2R1 … (VI) (式中、R1はアルキル基、アリール基またはアラルキル
    基を示し、m は1から10の整数を示す。)で表される
    化合物とt−ブチルオキシカルボニル化試薬を反応させ
    ることを特徴とする請求項4記載の一般式(V)で表さ
    れる化合物の製造方法。
  6. 【請求項6】 請求項1記載の一般式(I)で表される
    β−アラニン誘導体のエステル末端をカルボン酸とした
    後、式(VII) R3-Y-(Asn)n-NH(CH2)pNH2 … (VII) (式中、R3は置換基を有していてもよいアルキル基、ア
    リール基または複素環基を示し、Y はカルボニル基また
    はスルホニル基を示し、Asn はアスパラギン残基を示
    し、n は0または1を示し、p は2から5の整数を示
    す。)で表される化合物と反応させて、一般式(VIII) 【化5】 (式中、R3, Y, Asn, n, pは上記の意味を示し、m は1
    から10の整数を示し、Boc はt−ブチルオキシカルボ
    ニル基を示す。)で表される化合物を得、この化合物を
    還元反応に付することを特徴とする一般式(IX)で表され
    るグルタミン酸遮断剤の製造方法。 R3-Y-(Asn)n-NH(CH2)pNHCO(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)3NH2 …(IX) (式中、R3, Y, Asn, m, n, p は上記の意味を示す。)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2723736A1 (fr) * 1994-08-16 1996-02-23 Fournier Sca Lab Procede de preparation de composes polyamine homologues structuraux de la spermidine .

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FR2723736A1 (fr) * 1994-08-16 1996-02-23 Fournier Sca Lab Procede de preparation de composes polyamine homologues structuraux de la spermidine .

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