FR2723736A1

FR2723736A1 - Procede de preparation de composes polyamine homologues structuraux de la spermidine .

Info

Publication number: FR2723736A1
Application number: FR9410038A
Authority: FR
Inventors: Luc Lebreton; Eric Jost; Bertrand Carboni; Michel Vaultier
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1994-08-16
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 1996-02-23
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: FR2723736B1

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'homologues structuraux de la spermidine dans laquelle : R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone et n est un nombre entier ayant pour valeur 3, 4 ou 5.

Description

La présente invention concerne un procédé de synthèse de composés

polyamine qui sont des homologues structuraux de la spermidine.

Ces composés répondent à la formule: CH3 2N" (CH2) n cC"H2)2 4 H 0-C- tm t CHCt:1 CH | i3

<>> R O

()

dans laquelle: R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de l à 4 atomes de

carbone et n est un nombre entier ayant pour valeur 3, 4 ou 5.

Les composés de formule (1) sont utiles en tant qu'intermédiaires dans

la synthèse de principes actifs de médicaments.

Le composé de formule (I) permet d'obtenir des composés porteurs

d'une chaîne de type spermidine en faisant réagir la fonction amine libre d'un com-

posé selon la formule (1), puis en déprotégeant successivement les deux autres

fonctions amines portant l'une un groupe benzyle (Bn) et l'autre un groupe t-

butyloxycarbonyle (Boc).

De ce fait, le procédé selon l'invention permet d'accéder à un inter-

médiaire utile pour la préparation de toute molécule contenant un enchaînement du

type spermidine substituée.

Selon l'invention, on préconise un procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à i) faire réagir la dibenzylamine avec une alkylvinylcétone de formule:

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H

CH C2 C

C Il (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 4 atomes de carbone, dans un solvant comme par exemple le méthanol, à une température comprise entre 0 et 60 C et pendant une durée de 5 à 24 heures, pour obtenir un composé de formule: (Bn)2N-(CH2)2-C -R (III) dans laquelle Bn représente le groupe phénylméthyle (benzyle) et R conserve la

même signification que ci-dessus.

ii) réduire la fonction cétone du composé de formule (III) obtenu au stade i) ci-

dessus à l'aide d'une réaction avec un borohydrure comme par exemple le borohy-

drure de sodium, dans un solvant comme par exemple l'éthanol, à température voisine de la température ambiante (15-25 C) et pendant une durée de 2 à 12 heures, pour obtenir un composé de formule: (Bn)2N(CH2)2- Ci- R OH

(IV)

dans laquelle R et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

iii) faire réagir un composé de formule (IV) obtenu au stade ii) avec de l'hydrogène moléculaire, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium sur charbon, dans un solvant comme par exemple l'éthanol, sous une

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pression d'hydrogène voisine de la pression atmosphérique et à une température comprise entre 10 et 40 C, pendant le temps nécessaire à la consommation d'une mole d'hydrogène pour une mole du composé de formule IV, pour obtenir un composé de formule: Bn- NH- (CH2)2-CH-R OH (V)

dans laquelle R et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

iv) faire réagir un composé de formule (V) obtenu au stade iii), avec un halogénure de wo-cyanoalkyle de formule Hal-(CH2)ni-CN, dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et n a la même signification que ci-dessus, dans un solvant comme par exemple le butanol, en présence d'un agent alcalin, comme par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, éventuellement en présence d'un iodure (comme par exemple l'iodure de potassium), à la température de reflux du solvant et pendant une durée comprise entre 2 et 24 heures pour obtenir un composé de formule: NC- (CH2)n-, N- (CH2)2 iCH- R

I I

Bn OH (VI)

dans laquelle R, Bn et n ont les mêmes significations que ci-dessus.

v) estérifier la fonction alcool d'un composé de formule (VI) obtenu au stade iv) à l'aide de chlorure de méthanesulfonyle dans un solvant comme par exemple du diéthyléther ou un solvant halogéné (comme par exemple du dichlorométhane), en

présence d'une base aprotique telle que par exemple la triéthylamine ou la pyri-

dine, à une température comprise entre -20 C et +35 C, et pendant une durée 3 0 comprise entre 1 et 24 heures, pour obtenir un composé de formule:

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NC- (CH2)n_1 N (CH2)2 -C-e R Bn -SO2 CH3 (VII)

dans laquelle R, Bn et n ont les mêmes significations que ci-dessus.

vi) faire réagir un composé de formule (VII) obtenu au stade v) avec de l'azoture de sodium dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 60 C pendant une durée de 2 à 20 heures pour obtenir un composé de formule: NC- (CH2)n_1 N-(CH2)2- -c R

I N

Bn N3 (ViII)

dans laquelle R, Bn et n ont les mêmes significations que ci-dessus.

vii) faire réagir un composé de formule (VIII) obtenu au stade vi) avec de l'hydro-

gène moléculaire en présence de dicarbonate de di-tert-butyle et d'un catalyseur comme par exemple du palladium sur charbon sous une pression d'hydrogène d'environ 1,5 à 5.105 Pa dans un solvant comme par exemple de l'acétate d'éthyle, à température voisine de la température ambiante et pendant une durée d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule: NC - (CH2)n- 1 - N (CH2)2 -CH NH Boc

I I

Bn R dans laquelle R, Bn et n ont les mêmes significations que ci-dessus et Boc

représente le groupe t-Butyloxycarbonyle.

viii) hydrogéner le composé obtenu au stade vii) en présence d'un catalyseur comme par exemple du nickel de Raney, dans un solvant comme par exemple de l'éthanol saturé d'ammoniac gazeux ou en présence d'hydroxyde de sodium, à une température comprise entre 20 et 50 C, sous une pression d'hydrogène comprise

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entre 2 et 40.105 Pa et pendant une durée d'environ 6 à 24 heures, pour obtenir un composé de formule I: CH3 H2N-CCH2)n..,, n. (CH2)2 \ NH, C H3

CH 1 I CH3

\t0 R O (I)

dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus.

L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent

et qui, sans être limitatifs, permettent de mieux en apprécier la portée.

Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (IH): on indique le déplacement chimique par rapport au signal du T.M.S., la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sl pour signal large) et le nombre

de protons concernés par le signal.

PREPARATION I

4-[bis(phényhnlméthyl)amino]-2-butanone On ajoute 7,7 g (0,110 moles) de méthylvinylcétone à une solution de 19,8 g (0,10 mole) de dibenzylamine dans 100 ml de méthanol. On agite pendant 15 heures à température ambiante puis on évapore le méthanol sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique et l'on obtient 24,7 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs

(Rendement: 93 %).

F = 59 C

PREPARATION II

4-[bis(phénylméthyl)amino]-2-butanol On prépare une solution de 24,5 g (92.10-3 moles) du produit de la préparation I dans 200 ml d'éthanol et on ajoute par fractions 6,0 g (137.10-3 moles) de borohydrure de sodium. On agite ensuite 4 heures à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris avec 150 ml

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d'eau puis extrait trois fois avec 100 ml de dichlorométhane. La phase organique

est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous pression réduite.

Le résidu est ensuite purifié par distillation (Eb = 142-148 C/0,05 mmHg). On

obtient 23,3 g du produit attendu sous forme d'huile incolore (Rendement: 94 %).

PREPARATION III

4-[(phénylméthyl)amino]-2-butanol

Une solution de 21,4 g (80.10-3 moles) du produit obtenu à la prépa-

ration II dans 200 ml de méthanol est hydrogénée à pression atmosphérique et à température ambiante en présence de 2 g de charbon palladié à 10 %. La réaction

est arrêtée lorsque le volume d'hydrogène consommé correspond à la stoechio-

métrie (soit 1,80 I d'hydrogène). Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite et le résidu huileux est repris dans l'éther éthylique. On élimine ainsi par cristallisation le produit de départ qui n'a pas réagi. La solution

est ensuite concentrée et le résidu est recristallisé dans un mélange dichloromé-

thane-éther éthylique et on obtient 8,09 g du produit attendu (Rendement = 56 %).

F= 102 C

PREPARATION IV

4-[[N-(3-hydroxybutyl)-N-(phénylméthyl)]-amino]-butanenitrile On dissout 5 g (28.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation mII 2 o dans 60 ml de butanol et on ajoute 3,56 g (34.10-3 moles) de carbonate de sodium,

1,06 g (7.10-3 moles) d'iodure de potassium puis 7,4 g (70.10-3 moles) de 4-

chlorobutyronitrile en solution dans 10 ml de butanol. On porte le mélange réac-

tionnel sous agitation à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre et les matières insolubles sont rincées avec 60 ml d'éther éthylique. Les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite et le résidu est repris par 100 ml

de dichlorométhane. La solution obtenue est extraite par 50 ml d'acide chlorhy-

drique 1M; la phase aqueuse acide obtenue est lavée 2 fois par 50 ml de dichloro-

méthane, puis rendue basique par addition lente de 50 ml d'une solution de soude N. Le produit est extrait de la phase aqueuse par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis concentrée sous pression réduite. Le liquide jaune obtenu (7 g) est ensuite distillé sous vide pour obtenir 6,02 g du produit attendu. (Rendement = 87 %)

Eb = 160-170 C/0,05 mmHg.

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PREPARATION V

Acide méthanesulfonique, 3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)-amino]-l-

méthyl-propyl ester On prépare une solution de 9,11 g (37.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation IV dans 150 ml d'éther éthylique anhydre et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite 11,23 g (111.10-3 moles) de triéthylamine puis, goutte à goutte 4,66 g (40.10-3 moles) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite à 0 C pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis pendant 15 heures à température ambiante. On ajoute lentement 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de

sodium puis on extrait le milieu réactionnel avec 3 fois 50 ml d'éther éthylique.

Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur carbonate de potassium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 g du produit attendu sous

forme d'une huile visqueuse jaune (Rendement = 98 % en produit brut). Le pro-

duit est utilisé sans purification complémentaire pour l'étape suivante mais peut

être obtenu pur par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange n-

heptane/éther éthylique (7/3).

RMN1H (CDC13): 1,33 (d,3H); 1,65-2,00 (m,4H); 2,;37 (t, 2H); 2,45-2,60 (m,4H); 2,89 (s,3H); 3,48 (d,lH); 3,57 (d,lH); 4,75-4,90 (m,lH)

7,15-7,37 (m,SH).

PREPARATION VI

3[N-(3-cyanopropyl)-N(phénylmnéthyl)-amino]-l-méthyl-azidopropane. On prépare une solution de 10,59 g (33.10-3 moles) du produit de la préparation V dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 6,43 g (100. 10-3 moles) d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 45-50 C puis refroidi; On ajoute 100 ml d'eau puis on extrait avec 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse décantée est à nouveau extraite 3 fois avec 30 ml d'éther éthylique et les phases organiques rassemblées sont lavées avec 50 ml d'une

solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magné-

sium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le liquide résiduel est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange n-heptane/éther éthylique (7/3). On obtient ainsi 7,8 g du produit attendu sous forme d'une huile

visqueuse incolore (Rendement = 78 %).

RMNIH (CDC13): 1,22 (d,3H); 1,50-1,90 (m,4H); 2,34 ( t,2H); 2,40-2,60

(m,4H); 3,47 (d,lH); 3,57 (d,lH); 3,45-3,58 ( m,lH); 7,15-7,40 (m,5H).

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PREPARATION VII

Acide 9-cyano-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazanonanoique, 1,1diméthyl-

éthyl ester.

On introduit dans un flacon à hydrogéner de 250 ml 3,00 g (11.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation VI et 2,85 g (13.10-3 moles) de dicarbonate de di-tert-butyle en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on ajoute 0,3 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est hydrogèné sous agitation, à température ambiante et sous une pression de 2.105 Pa pendant 15 heures. On élimine ensuite le catalyseur par filtration puis on concentre sous pression réduite. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange n-heptane/éther éthylique (45/55). On obtient ainsi 3,47 g du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore (Rendement =

91 %).

RMN1H (CDC13): 1,06 (d,3H); 1,44 (s,9H); 1,45-1,80 (m,4H); 2,40-2,60

(m,4H); 3,47 (d,IH); 3,57 (d,lH); 3,50-3,70 (m,lH); 5,08 (sl,lH); 7,20-

7,35 (m,5H).

EXEMPLE 1

Acide 10-amino-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazadécanoique, 1,1diméthyl-

éthyl ester.

On introduit dans un appareil à hydrogénation une suspension de 2 g de Nickel de Raney dans 180 ml d'éthanol absolu. On sature cette suspension par barbottage d'ammoniac gazeux pendant 10 minutes, puis on ajoute 2,95 g (8.10-3 moles) du produit obtenu à la préparation VII en solution dans 20 ml d'éthanol

absolu. On soumet ensuite le mélange réactionnel à l'hydrogénation sous une pres-

sion de 10.105 Pa pendant 15 heures à 40 C. Après refroidissement, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/ammoniaque à 32 % (100/1). On obtient ainsi 2,7 g du produit

attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore (Rendement = 91 %).

RMN1H (CDCI3): 1,04 (d,3H); 1,31 (s,2H); 1,44 (s,9H); 1,30-1,75 (m,6H); 2,63 (t,2H); 2,25-2,70 (m,4H); 3,43 (d,lH); 3,60 (d,lH); 3,60-3,75 (m, lH); ,74 (sl,lH); 7,15-7,35 (m,SH).

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PREPARATION VIII

1 [bis-(phénylmnéthyl)amino]-3-pentanone.

On dissout 30 g (0,15 mole) de dibenzylamine, puis 20 g (0,25 mole) d'éthylvinylcétone dans 150 ml de méthanol puis on agite le mélange à température ambiante (environ 20 C) pendant 24 heures. La solution obtenue est ensuite concentrée sous pression réduite et on obtient ainsi 42 g (Rendement = 99 %) du

produit attendu sous forme d'une huile.

RMNIH (CDC13): 0,97 (t,3H); 2,27 (t,2H); 2,56 (t,2H); 2,77 (t,2H)

3,54 (s,4H); 7,2-7,4 (m,1OH).

PREPARATION IX

1-[bis (phénynlméthyl)amino]-3-pentanol.

On dissout 42 g (0,149 mole) du produit obtenu suivant la préparation VIII dans 300 ml d'éthanol et on place la solution sous agitation et dans un bain thermostaté à 15 C. On ajoute ensuite par fractions 8,4 g (0,225 mole) de borohydrure de sodium. La réaction est légèrement exothermique et le borohydrure est ajouté de façon à limiter l'élévation de température. On maintient sous agitation pendant 3 heures après la fin de l'addition puis on hydrolyse sur 500 g de glace. Le produit est extrait par 3 fois 150 ml de dichlorométhane et les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (éluant: méthylcyclohexane/acétate d'éthyle; 94/6) et on obtient ainsi 39 g (Rendement

92 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune.

RMNIH (CDC13): 0,89 (t,3H); 1,25-1,8 (m,4H); 2,5-2,8 (m,2H)

3,3 (d,2H); 3,45-3,55 (m,l 1H); 3,85 (d,2H); 5,62 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 1OH).

PREPARATION X

1 [(phénylméthyl)amino]-3-pentanol.

On dissout 39 g (0,149 mole) du produit obtenu suivant la préparation IX dans 400 ml d'éthanol et on ajoute 2 g de charbon palladié à 5 %. Le mélange est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène à pression normale et à température ambiante pendant 6 heures. On élimine le catalyseur par filtration puis on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir 28 g (Rendement 97 %) du

produit attendu sous forme d'huile.

RMN1H (CDCI3): 0,93 (t,3H); 1,4-1,7 (m,4H); 2,7-2,85 (m, lH);

3-3,31 (m,lH); 3,7-3,9 (m,3H); 7,2-7,4 (m,SH).

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PREPARATION XI

4-[[N-(3-hydroxypentyl)-N-(phénylméthyl)]amino]-butanenitrile. 28 g (0, 145 mole) du produit obtenu selon la préparation X sont mis en solution dans 500 ml de butanol puis on ajoute à la solution 6,64 g (0,04 mole) d'iodure de potassium, 20,7 g (0,15 mole) de carbonate de potassium et 29,6 g (0,2 mole) de 4-bromobutyronitrile. On porte le mélange réactionnel à reflux du butanol pendant 2,5 heures puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml de dichlorométhane et les sels insolubles sont filtrés et lavés par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont extraites par 3 fois 200 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique. Les phases aqueuses acides rassemblées sont rendues basiques avec une solution d'hydroxyde de sodium et extraite par 4 fois 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques ainsi obtenues sont concentrées sous pression réduite et le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: méthycyclohexane/acétate d'éthyle; 8/2).On obtient ainsi 23,6 g (Rendement: 62,6 %) du produit attendu

sous forme d'huile.

RMN1H (CDC13): 0,92 (t,3H); 1,4-1,7 (m,4H); 1,8-1,9 (m,2H); 2,2-2,4 (m,3H); 2,6-2,8 (m,3H); 3,35 (d,lH); 3,6-3,7 (m,lH); 3,83 (d,lH); ,09 (s, IH); 7,25-7,4 (m,5H).

PREPARATION XII

Acide méthanesulfonique,3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)-amino]- 1-

éthyl-propyl ester.

On prépare une solution de 23,6 g (91.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation XI dans 500 ml de dichlorométhane et on ajoute 27 g (0,27 mole) de triéthylamine. On refroidit le mélange à -20 C puis on ajoute goutte à goutte 13,5 g (0,118 mole) de chlorure de méthane sulfonyle en solution dans 50 ml de dichlorométhane. On maintient sous agitation pendant 1 heure après la fin de l'addition puis on verse le milieu réactionnel sur 200 ml d'eau. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 29 g (Rendement: 99 %) du produit attendu sous forme d'huile. RMN1H (CDC13): 0,93 (t,3H); 1,6-1,7 (m,2H); 1,75-1,95 (m,4H) 2,38 (t,2H); 2,5-2,6 (m,4H); 2,92 (s,3H); 3,54 (q,2H); 4,7 (m,lH) 7,25-7,35 (m,5H).

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PREPARATION XIII

3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)amino]- 1-éthyl-azidopropane.

On dissout 29 g (0,090 mole) du produit obtenu selon la préparation XII dans 200 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 11,8 g (0,180 mole) d'azoture de sodium. On porte ensuite le mélange réactionnel à 50 C et on maintient sous agitation pendant 2 heures. On refroidit puis on hydrolyse sur 1 I d'eau froide; on extrait par 4 fois 500 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 24 g (Rendement: 92 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune

pâle.

RMN1H (CDCI3): 0,96 (t,3H); 1,5-1,85 (m,6H); 2,35 (t,2H); 2,45-2,65

(m,4H); 3,25-3,35 (m,lH); 3,55 (q,2H); 7,2-7,35 (m,SH).

PREPARATION XIV

Acide 9-cyano-3-éthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazanonanoïque, 1,1- diméthyl-

éthyl ester.

On prépare une solution de 22 g (76.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation XIII dans 1 I d'éthanol absolu. On ajoute à la solution 39,8 g (0,182 mole) de dicarbonate de di-tert-butyle puis 1 g de charbon palladié à S %. Le mélange est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène à pression normale et à température ambiante pendant 20 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution sous pression réduite. Le produit brut obtenu (56 g) est

purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthyl-

cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 puis 2/8). On obtient ainsi 27,8 g du produit

attendu sous forme d'huile jaune (Rendement = 99 %).

RMN1H (CDC13): 0,86 (t,3H); 1,35-1,85 (m,15H); 2,3-2,4 (m,2H)

2,4-2,6 (m,4H); 3,45-3,65 (m,3H); 4,74 (q,l1H); 7,2-7,35 (m,5H).

EXEMPLE 2

Acide 10-amino-3-éthyl-6-(phénylmnéthyl)-2,6-diazadécanoique, 1,1diméthyl-

éthyl ester.

On prépare une solution de 18 g (48,8.10-3 moles) du produit obtenu selon la préparation XIV dans 200 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 10 ml de soude N et 1 g de Nickel de Raney. Le mélange obtenu est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante sous une pression de 4.105 Pa pendant 48 heures. On élimine le catalyseur par filtration puis concentre le filtrat sous pression

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réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant

par un mélange acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque (9/1/0,1 puis 6/4/0, 5). On obtient ainsi 14 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune clair (Rendement = 77 %).

RMN1H (CDC13): 0,85 (t,3H); 1,3-1,8 (m,17H); 2,35-2,6 (m,4H); 2,65-2,85

(m,2H); 3,1-3,65 (m,3H); 4,4-5,3 (m,3H);7,2-7,4 (m,SH).

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Claims

REVENDICATION

1. Procédé de synthèse d'un composé de formule: CH3 () dans laquelle: n représente un nombre entier ayant pour valeur 3, 4 ou 5 et R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4

atomes de carbone.

caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: i) faire réagir la dibenzylamine avec une alkylvinylcétone de formule: "H

CH2 C R

C Il o (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 4 atomes de carbone, dans un solvant comme par exemple le méthanol, à une température comprise entre O et 60 C et pendant une durée de 5 à 24 heures, pour obtenir un composé de formule:

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(Bn)2N- (CH2)2-C -R (III) dans laquelle Bn représente le groupe phénylméthyle (benzyle) et R conserve la

même signification que ci-dessus.

drure de sodium, dans un solvant comme par exemple l'éthanol, à température O10 voisine de la température ambiante (15-25 C) et pendant une durée de 2 à 12 heures, pour obtenir un composé de formule: (Bn)2N(CH2)2- CH R OH

(IV)

dans laquelle R et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

iii) faire réagir un composé de formule (IV) obtenu au stade ii) avec de l'hydrogène moléculaire, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium sur charbon, dans un solvant comme par exemple le méthanol, sous une pression d'hydrogène voisine de la pression atmosphérique et à une température comprise entre 10 et 40 C, pendant le temps nécessaire à la consommation d'une mole d'hydrogène pour une mole du composé de formule IV, pour obtenir un composé de formule: Bn- NH(CH2)2-CHR OH (V)

dans laquelle R et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

iv) faire réagir un composé de formule (V) obtenu au stade iii), avec un halogénure de (o-cyanoalkyle de formule Hal-(CH2)ni-CN, dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et n représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5,

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dans un solvant comme par exemple le butanol, en présence d'un agent alcalin, comme par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, éventuellement en présence d'un iodure, à la température de reflux du solvant et pendant une durée comprise entre 2 et 24 heures pour obtenir un composé de formule: N C (CH2)n1-I N-(CH2)2 CHeR i I Bn UN (VI)

dans laquelle R, n et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

v) estérifier la fonction alcool d'un composé de formule (VI) obtenu au stade iv) à l'aide de chlorure de méthanesulfonyle dans un solvant comme par exemple du diéthyléther ou un solvant halogéné, en présence d'une base aprotique telle que par exemple la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre -20 C et +35 C, et pendant une durée comprise entre 1 et 24 heures, pour obtenir un composé de formule: N C (CH2)n - N (CH2)2 -Ci--R

I I

Bn 0 -2 CH3 (ViI)

dans laquelle R, n et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

vi) faire réagir un composé de formule (VII) obtenu au stade v) avec de l'azoture de sodium dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 60 C pendant une durée de 4 à 20 heures pour obtenir un composé de formule:

NC-(- (C H2)2 CH-- R

Bn N3

(VIII)

16 2723736

dans laquelle R, n et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus.

vii) faire réagir un composé de formule (VIII) obtenu au stade vi) avec de l'hydrogène moléculaire en présence de dicarbonate de di-tert-butyle et d'un catalyseur comme par exemple du palladium sur charbon sous une pression d'hydrogène d'environ 1,5 à 5.105 Pa dans un solvant comme par exemple de l'acétate d'éthyle, à température voisine de la température ambiante et pendant une durée d'environ 5 à 20 heures, pour obtenir un composé de formule: NC-(CH 2 n)--1 N (CH2)2 t"Cu NH -Boc Bn R dans laquelle R, n et Bn ont les mêmes significations que ci-dessus et Boc

représente le groupe t-Butyloxycarbonyle.

viii) hydrogéner le composé obtenu au stade vii) en présence d'un catalyseur comme par exemple du nickel de Raney, dans un solvant comme par exemple de l'éthanol saturé d'ammoniac gazeux, à une température comprise entre 2 et 40.105 Pa et pendant une durée d'environ 6 à 24 heures, pour obtenir un composé de formule I: CH3 H2N (CH2) n ' CI2)2 \ H \ C I 3 CH

CQ IR

(d)

dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus.