KR102394709B1 - 신규 유사 세라마이드 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세라마이드의 구조적 특성을 가진 신규 유사 세라마이드 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 지방산 말단에 알콜 부분을 L-프롤린(L-proline)으로부터 합성한 L-프롤린(L-proline) 유도체와 L-알로이소류신(L-alloisoleucine)으로부터 유도체를 합성한 L-알로이소류신(L-alloisoleucine) 유도체를 결합하여 제조한 화합물을 이용하여, 세라마이드 구조와 유사한 신규 세라마이드 화합물을 제조하는 방법 및 이 방법으로 제조한 유사 세라마이드 화합물에 관한 것이다.

Description

신규 유사 세라마이드 화합물 및 이의 제조방법{Novel pseudoceramide compound and Manufacturing method thereof}
본 발명은 신규 유사 세라마이드 화합물 및 이를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
세라마이드는 콜레스테롤, 지방산과 함께 각질층을 구성하는 주요성분으로 각질층의 피부장벽 기능에 중요한 역할을 하며, 아토피 피부염, 건선, 건성습진, 주부습진 등과 같은 염증성 피부질환 방지에 도움이 되는 역할을 하였다. 세라마이드의 농도가 감소하면 각질층의 보호 장벽 기능이 감소되어 아토피 피부염, 건선 증상 등이 나타난다.
세라마이드 유도체와 관련하여, 대한민국 공개특허 제10-1997-0070014호에는 천연 세라마이드 구조와는 다르게 아미드기에 탄소사슬이 작은 알콜을 붙여 신규 물질임을 주장하였다. 대한민국 공개특허 제10-1998-0002056호에도 천연 세라마이드 구조와는 다르게 합성한 신규 화합물이 제시되어 있다. 대한민국공개특허 제10-2003-0065991호에는 세라마이드 구조에서 골격이 되는 스핑고신 부분의 화학구조를 바꾸어 합성한 신규 화합물이 제시되어 있다. 대한민국 등록번호 제10-1051812호에는 피토스핑고신의 1차-알콜부분을 L-프롤린으로 에스테르화 하였고, 지방산 부분을 불포화지방산으로 대체하여 피부 보습과 노화방지 화장품 조성물로 제시되어 있다. 대한민국 등록번호 제10-1288776호에는 피토스핑고신의 아미드 부분을 무수말레인산과 화학반응을 시킨 탄소사슬이 짧은 신규 화합물이 염증성 피부질환을 예방 및 개선할 수 있는 화장품 조성물로 제시되어 있다. 또한 대한민국 공개특허 제10-2011-0097866호는 다양한 천연 및 합성 세라마이드를 분산할 수 있는 방법을 제시하여 화장품 조성물에 사용할 수 있는 방법이 제시되어 있다.
그러나 종래 기술에 따른 세라마이드 유사 화합물들은 합성조차 용이하지 않는 방법이 제시되어 있어서 이에 대한 개선이 필요하며, 많은 회사들이 피부 내에 존재하는 세라마이드와 구조적으로 유사하고, 기능적으로 같은 효과를 줄 수 있는 유사 세라마이드의 개발에 많은 노력을 기울이고 있는 실정이다.
유사 세라마이드는 어려운 제조방법으로 인한 단가 문제로 범용적인 사용에 제한을 받고 있으며 시판되고 있는 천연 또는 유사세라마이드 화합물들은 낮은 친수성, 용해도 등으로 인해 고함량 제품을 만들기 어려운 한계가 있다.
유사 세라마이드의 물성을 개선하고, 이와 동시에 제조공정이 간단하여 경제적으로도 유리한 유사 세라마이드에 대한 연구 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
한국 공개특허공보 제10-1997-0070014호(1999.07.05)
세라마이드는 스핑고신(Sphingosine) 또는 피토스핑고신(Phytosphingosine)에 지방산을 결합한 구조의 화합물로 유사 세라마이드 합성은 스핑고신(Sphingosine) 또는 피토스핑고신 (Phytosphingosine)에 포화, 불포화 지방족 사슬 화합물을 결합한 구조로 합성하거나 스핑고신 (Sphingosine), 피토스핑고신 (Phytosphingosine) 대신에 지방족 알코류, 아민류, 아미드기류를 갖는 화합물을 출발물질로 하여 포화, 불포화 지방족 사슬 화합물류와 반응시켜 합성하는 것이 주를 이룬다.
피토스핑고신(Phytosphingosine)의 1차 알콜 부분을 L-프롤린(L-proline)으로 에스테르화하고, 지방산 부분을 불포화지방산으로 대체하여 피부 보습과 노화방지 화장품 조성물로 제시한 예는 있지만, L-프롤린(L-proline) 유도체를 합성하여 유사 세라마이드 합성에 적용한 예는 없었다.
기존의 알려진 유사 세라마이드 화합물들은 합성방법도 어려운 방법으로 제시된 것이 많으며, 출발물질을 아민류, 아미드기를 갖는 화합물을 사용하기 때문에 이성질체의 존재로 아미드계 화합물 유도체의 합성 수율이 50% 이하로 낮으며, 중간체 생성물을 결정화로 분리하지 못하여 컬럼 분리를 통해 얻는 제조 공정도 있기 때문에 상업적으로 대량생산이 어려운 공정이 있다. 이로 인해 유사 세라마이드 화합물의 가격은 고가로 형성되어 있다.
본 발명은 각 반응 단계별로 결정화 기술을 개발하고 확립하여 유사 세라마이드를 고수율로 합성함으로서 경제적으로 유리한 생산단가로 제조 및 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 유사 세라마이드 화합물의 제조방법은, 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트를 클로로포름에 용해시킨 용액을 제조하는 1단계; 상기 용액에 촉매, p-TsCl(p-toluene sulfonylchloride) 및 하기 화학식 2로 표시되는 지방산을 투입한 후, 20 ~ 30시간 동안 교반 및 반응시켜서 반응생성물인 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하는 2단계; 및 상기 반응생성물을 포함하는 용액을 여과, 감압농축 및 재결정화시키는 공정을 수행하는 3단계;를 포함하는 공정을 수행한다.
[화학식 1]
Figure 112021138604155-pat00001
[화학식 2]
Figure 112021138604155-pat00002
[화학식 3]
Figure 112021138604155-pat00003
화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3에 있어서, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이며, R2는 C9~C21의 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 방법으로 제조한 유사 세라마이드 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트(L-alloisoleucylprolinate) 및 상기 화학식 2로 표시되는 지방산의 반응생성물인 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 피부외용제를 제공하고자 한다.
본 발명은 유사 세라마이드 화합물 제조방법은 손상된 피부를 회복 시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 효과를 갖는 세라마이드와 동등한 물질을 90% 이상의 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으며, 경제적으로도 유리한 유사 세라마이드 화합물를 제공할 수 있다.
세라마이드는 스핑고지질 중 하나이며 아미노산인 세린(seline)과 지질 중 하나인 팔미테이트 (palmitate)가 만나서 세린(seline)에 팔미토일(palmitoyl)기의 결합 반응으로 생성된 것이다. 이처럼 세라마이드 연구에 아미노산이 중요시되고 있으며, 여러 가지 아미노산을 가진 세라마이드 연구가 필요하다.
본 발명은 아미노산의 일종인 L-프롤린(L-proline)과 L-알로이소류신(L-alloisoleucine)을 출발물질로 하여 유도체를 합성하여 지방산과 결합한 신규 유사 세라마이드를 고수율로 제공하고자 한다.
α-아미노산 중의 하나인 L-프롤린(L-proline)은 아미노기 대신 이미노기를 포함하고 있지만 아미노산과 비슷한 기능을 수행하기 때문에 이미노산으로 분류하며, 콜라겐 중에 하이드록시프롤린(Hydroxyproline)으로 다량 함유되어 있다.
지방산 말단에 알콜 부분을 아미노산 L-프롤린(L-proline)으로부터 합성한 L-프롤린(L-proline) 유도체를 합성하고, 단백질 생성 아미노산 L-알로이소류신(L-alloisoleucine)로부터 유도체를 합성한 후 이를 L-프롤린(L-proline)유도체와 결합 반응으로 신규 유사 세라마이드를 합성하였으며, 본 발명의 신규 유사 세라마이드 및 이를 제조하는 방법을 자세하게 설명하면 아래와 같다.
본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트(L-alloisoleucylprolinate) 및 하기 화학식 2로 표시되는 지방산의 반응생성물이다.
[화학식 1]
Figure 112021138604155-pat00004
상기 화학식 1에 있어서, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이며, 바람직하게는 C1~C2의 직쇄형 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
[화학식 2]
Figure 112021138604155-pat00005
상기 화학식 2에 있어서, R2는 C9~C21의 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기이고, 바람직하게는 C11~C19의 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C11~C17의 직쇄형 알킬기이다.
[화학식 3]
Figure 112021138604155-pat00006
상기 화학식 1에 있어서, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이며, 바람직하게는 C1~C2의 직쇄형 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
그리고, 본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 뿐만 아니라, 이의 입체 이성질체, 이의 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
이러한, 본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트를 클로로포름에 용해시킨 용액을 제조하는 1단계; 상기 용액에 촉매, p-TsCl(p-toluene sulfonylchloride) 및 화학식 2로 표시되는 지방산을 투입한 후, 20 ~ 30시간 동안 교반 및 반응시켜서 반응생성물인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하는 2단계; 및 상기 반응생성물을 포함하는 용액을 여과, 감압농축 및 재결정화시키는 공정을 수행하는 3단계;를 포함하는 공정을 수행할 수 있다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3 각각은 앞서 설명한 바와 같다.
[L-알로이소류실프롤리네이트 합성]
1단계의 상기 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트(L-alloisoleucylprolinate)은, 벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신, (C1~C3의 알킬)L-프롤린((C1~C3 alkyl)L-prolinate), 촉매, CDMT(2-chloro-4,6,-dimethoxy-1,3,5-triazine) 및 용매를 포함하는 제1반응용액을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 중간체를 합성하는 1-1단계; 상기 중간체를 메탄올에 용해시켜서 제2반응용액을 제조한 후, 질소 가스 하에서 상기 제2반응용액에 Pd/C(palladium on carbon) 촉매를 첨가하는 1-2단계; 및 상기 질소 가스를 수소 가스로 치환한 후, 10 ~ 24시간 동안 반응시킨 후, 여과 및 감압농축 공정을 수행하여 L-알로이소류실프롤리네이트을 수득하는 1-3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다.
1-1단계의 상기 촉매는 당업계에서 사용하는 일반적인 촉매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
그리고, 1-1단계의 상기 용매는 메틸렌클로라이드를 포함할 수 있다.
1-3단계에서 수득한 L-알로이소류실프롤리네이트의 수율은 90% 이상, 바람직하게는 92% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112021138604155-pat00007
화학식 4에 있어서, Cbz는 벤질옥시 카르보닐(benzyloxy-carbonyl)기이며, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이고, 바람직하게는 C1~C2의 직쇄형 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
그리고, 1-1단계의 상기 (C1~C3의 알킬)L-프롤린은, 지방산 말단에 알콜 부분을 아미노산 L-프롤린(L-proline)으로부터 합성한 L-프롤린(L-proline) 유도체를 합성한 것으로서, (C1~C3의 알킬)L-프롤린을 합성하는 바람직한 일례를 들면, 다음과 같다.
상기 (C1~C3의 알킬)L-프롤린은, L-프롤린을 NaOH에 용해시킨 용액을 제조한 후, 상기 용액에 벤질클로로포르메이트(benzyl chloroformate), 탄산칼륨을 투입한 다음, 15 ~ 35℃ 하에서 교반 및 반응시켜서 반응용액을 제조하는 1단계; 상기 반응용액을 여과, 정제하여 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린을 수득하는 2단계; 수득한 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린을 에테르에 용해시킨 후, 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 가한 다음, 감압 농축 및 컬럼 분리 수행하여, 중간체 화합물을 수득하는 3단계; 상기 중간체 화합물을 C1~C3의 저급 알코올에 용해시킨 후, 질소 가스 하에서 Pd/C(palladium on carbon) 촉매를 투입한 다음, 상기 질소 가스를 수소 가스로 치환한 후, 10 ~ 24시간 동안 교반 및 반응시키는 4단계; 및 여과 및 감압농축을 수행하여 (C1~C3의 알킬)L-프롤린을 수득하는 5단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조한 것을 사용할 수 있다.
이러한 방법으로 제조한 (C1~C3의 알킬)L-프롤린의 수율은 86% 이상, 바람직하게는 89% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상일 수 있다.
다음으로, 본 발명의 유사 세라마이드 화합물 제조공정에 있어서, 2단계의 상기 촉매는 3차 아민일 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민일 수 있다.
그리고, 3단계의 여과, 감압농축을 당업계에서 사용하는 일반적인 여과 및/또는 감압농축을 사용할 수 있다.
이와 같이 상기 1 ~ 3단계를 수행함으로써, 90% 이상의 수율로, 바람직하게는 92% 이상, 더욱 바람직하게는 92.5 ~ 96.0%의 높은 수율로 화학식 3으로 표시되는 유사 세라마이드 화합물을 제조할 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
준비예 1 : L-프롤린(L-proline)을 출발물질로 하는 메틸 L-프롤리네이트(methyl L-prolinate)의 합성
[반응식 1]
Figure 112021138604155-pat00008
상기 반응식 1과 같은 반응공정을 통해서 메틸 L-프롤리네이트를 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
L-프롤린 5.6g(48.64mmol, MW:115.13)을 2N-NaOH 50mL에 녹이고 교반하면서 냉각하였다.
다음으로, 벤질클로로포르메이트(Benzyl chloroformate, Mw=170.59) 1.3eq., 10.8g, 63.23mmol, 2N 탄산칼륨 (K2CO3)(MW:138.205)용액 30mL를 번갈아 가면서 넣은 후, 10분간 교반 후 실온에서 교반하였다.
다음으로, 교반액에 아세트산에틸 (Ethyl acetate) 20mL씩 넣고 3회 추출하였으며, 물층에 시트르산 (Citric acid) 를 pH3이 될때까지 넣었다. 그리고, 아세트산에틸(Ethyl acetate)를 넣고 유기층으로 추출하고 염화나트륨 용액(Brine)으로 세척 후 황산 나트륨(sodium sulfate, Na2SO4)로 건조 후 용매를 제거하여, 수율 91.0%(11.03g)로 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린((benzyloxy)carbonyl)-L-proline, Mw=249.27)을 수득하였다.
다음으로, 상기 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린을 에테르에 넣어 녹인 후 냉각하고, 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (Trimethylsilyldiazomethane 2M solution) 33mL를 가하여 용액을 제조하였다.
다음으로, 상기 용액을 감압 농축 및 컬럼 분리를 차례대로 수행한 후 중간체 화합물을 메탄올에 녹이고 질소가스 하에 10% Pd/C을 가했다.
다음으로, 질소가스를 수소가스로 치환한 후 18시간 동안 교반하여 반응을 종결한 후 셀라이트 여과를 하고 감압 농축하여, 메틸 L-프롤리네이트(methyl L-prolinate, Mw=129.16)을 수율 90.0%(5.14g)로 얻었다.
그리고, 제조한 화합물에 대해 NMR 분석하였고, 분석 결과를 하기와 같으며, 메틸 L-프롤린임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 3.66 (s, 3H), 3.58 (t, 3H), 2.70 ~ 2.80 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.81 ~ 2.06 (m, 2H), 1.54 ~ 1.64 (m, 2H)
준비예 2 : L-알로이소류실프롤리네이트 합성
(1) L-알로이소류신(L-alloisoleucine)으로부터 벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신 (((benzyloxy)- carbonyl)-L-alloisoleucine )의 합성
[반응식 2]
Figure 112021138604155-pat00009
상기 반응식 2와 같은 반응공정을 통해서 벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신을 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
L-알로이소류신(L-alloisoleucine, 22.86mmol, Mw=131.18) 3.0g을 2N-NaOH에 녹이고 교반하면서 냉각하였다.
다음으로, 벤질클로로포르메이트 (Benzyl chloroformate, Mw=170.59) (1.3eq., 5.1g, 29.72mmol), 2N 탄산칼륨(K2CO3)(Mw=138.205)용액 20mL를 번갈아 가면서 넣은 후, 10분 교반 후 실온에서 교반하였다.
다음으로, 아세트산에틸 (Ethyl acetate) 20mL씩 3회 반복하여 추출하고, 물층에 시트르산(citric acid)를 pH 3이 될 때까지 넣었다.
그리고, 아세트산에틸 (Ethyl acetate)를 재투입한 다음, 유기층을 추출하고 염화나트륨 용액(Brine)으로 세척 후 황산 나트륨(sodium sulfate, Na2SO4)로 건조 후 용매를 제거하여 수율 92.1%(5.59g)로 벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신(Mw=265.31)을 수득하였다.
그리고, NMR 분석을 통해서, 벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 12.39 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (t, 3H)
(2) 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl L-alloisoleucylprolinate)의 합성
[반응식 3]
Figure 112021138604155-pat00010
상기 반응식 3과 같은 반응공정을 통해서 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트을 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신(((benzyloxy)-carbonyl)-L-alloisoleucine) (1.1eq., 2.12g, 7.99mmol, Mw=265.31)을 메틸렌클로라이드 (methylene chloride) 12mL에 넣어 녹이고 트리에틸아민 (Triethylamine) (1.47g, 2eq., 14.56mmol)을 첨가하였다.
다음으로, 준비예 1에서 합성한 메틸 L-프롤리네이트(methyl L-prolinate, 0.94g(7.28mmol)을 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 5mL에 넣어 녹인 액을 가한 후 CDMT(1.92g, 1.5eq., 10.91mmol)을 첨가 및 교반, 반응시켜서
3) 수율 91.1%(2.50g)로 메틸벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류실프롤리네이트(Mw=376.45)를 수득하였으며, 이의 NMR 분석결과는 아래와 같다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 7.39 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.98 (t, 3H)
다음으로, 수득한 메틸벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류실프롤리네이트를 메탄올 13mL에 녹이고 질소가스 하에서 10% Pd/C을 첨가하였다.
다음으로, 반응기 내 질소가스를 수소가스로 치환한 후 18시간 동안 교반 및 반응을 수행하고, 반응 종결 후 셀라이트 여과를 하고 감압농축을 수행하여 수율 96.0%(1.54g)로 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl L-alloisoleucylprolinate, Mw=242.32)를 수득하였다.
그리고, NMR 분석을 통해서, 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 8.76 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (t, 3H)
실시예 1 : 메틸 스테아로일 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl stearoyl-L-alloisoleucylprolinate)의 합성
[반응식 4]
Figure 112021138604155-pat00011
상기 반응식 4와 같은 반응공정을 통해서 준비예 2에서 제조한 메틸 L-알로이소류실 프롤리네이트(methyl L-alloisoleucylprolinate)와 지방산인 스테아릭애씨드(stearic acid)로부터 메틸 스테아로일 L-알로이소류실프롤리네이트를 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
반응용기에 준비예 2에서 제조한 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl L-alloisoleucylprolinate, Mw=242.32)24.23g을 클로로포름(chloroform)에 녹이고, 여기에 트리에틸아민(trimethylamine) 20.23g(2eq., 0.20mol., MW:101.19), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(p-toluene sulfonylchloride) 19.06g(1eq., 0.10mol, Mw=190.65), 스테아릭애씨드(stearic acid) 28.45g(1.0eq., 0.10mol, MW:284.48)을 넣고, 24시간 교반 및 반응을 수행하였다.
다음으로, 반응이 완결 후, 클로로포름 (chloroform) 층을 물을 첨가하고 유기층을 감압농축 후, 재결정하여 47.32g 의 메틸 스테아로일 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl stearoyl-L-alloisoleucylprolinate, Mw=508.79)를 얻었다(수율=93.0%).
그리고, NMR 분석을 통해서, 메틸 스테아로일 L-알로이소류실프롤리네이트임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 8.32 (m, 1H), 4.34 (m.1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 1.26 (m, 22H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 0.86 (t, 3H)
실시예 2 : 메틸 도데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl dodecanoyl-L-alloisoleucyl prolinate)의 합성
[반응식 5]
Figure 112021138604155-pat00012
상기 반응식 5와 같은 반응공정을 통해서 메틸 L-알로이소류실 프롤리네이트와 지방산인 라우릭애씨드(Lauric Acid)로부터 메틸 도데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트를 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
반응용기에 준비예 2에서 제조한 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트 24.23g(1.0eq.)을 클로로포름에 녹이고, 여기에 트리에틸아민 20.23g, p-톨루엔 설포닐 클로라이드, 라우릭애씨드(Lauric Acid) 20.03g(1.0eq., 0.10mol, MW:200.32)을 넣고, 24시간 교반 및 반응을 수행하였다.
다음으로, 반응이 완결된 후, 클로로포름층을 물을 첨가하고 유기층을 감압농축 후 재결정하여 39.49g 의 메틸 도데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트(MW=424.63)를 얻었다(수율=93.0%).
그리고, NMR 분석을 통해서, 메틸 도데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 8.32 (m, 1H), 4.34 (m.1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 1.26 (m, 10H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 0.86 (t, 3H)
실시예 3 : 메틸 테트라데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl tetradecanoyl-L-alloisoleucylprolinate)의 합성
[반응식 6]
Figure 112021138604155-pat00013
상기 반응식 6과 같은 반응공정을 통해서 메틸 L-알로이소류실 프롤리네이트(methyl L-alloisoleucylprolinate)와 지방산인 미리스틱애씨드(Myristic Acid)로부터 메틸 테트라데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트를 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
반응용기에 준비예 2에서 제조한 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트 24.23g(1.0eq.)을 클로로포름에 녹이고, 여기에 트리에틸아민 20.23g, p-톨루엔 설포닐 클로라이드(p-TsCl) 19.06g, 미리스틱애씨드(Myristic Acid) 22.84g(1.0eq., 0.10mol, Mw=228.38)을 넣고, 24시간 교반 및 반응을 수행하였다.
다음으로, 반응이 완결된 후, 클로로포름층에 물을 첨가하고 유기층을 감압농축 후 재결정하여 42.10g의 메틸 테트라데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트(Mw=452.68)를 얻었다(수율=93.0%).
그리고, NMR 분석을 통해서, 메틸 테트라데카노일 L-알로이소류실프롤리네이트임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 8.32 (m, 1H), 4.34 (m.1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 1.26 (m, 14H), 1.11 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)
실시예 4 : 메틸 팔미토일 L-알로이소류실프롤리네이트(methyl palmitoyl-L-alloisoleucylprolinate 의 합성
[반응식 7]
Figure 112021138604155-pat00014
상기 반응식 7과 같은 반응공정을 통해서 메틸 L-알로이소류실 프롤리네이트와 지방산인 팔미틱애씨드(Palmitic Acid)로부터 메틸 팔미토일 L-알로이소류실프롤리네이트를 합성하였으며, 합성 방법은 하기와 같다.
반응용기에 준비예 2에서 제조한 메틸 L-알로이소류실프롤리네이트을 클로로포름에 녹이고, 여기에 트리에틸아민 20.23g(2eq., 0.20mol), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(p-TsCl) 19.06g(1eq., 0.10mol), 팔미틱애씨드(Palmitic Acid) 25.64g(1.0eq., 0.10mol, Mw=256.43)을 넣고, 24시간 교반 및 반응을 수행하였다.
다음으로, 반응이 완결된 후, 클로로포름층에 물을 첨가하고 유기층을 감압농축 후 재결정하여 44.70g의 메틸 팔미토일 L-알로이소류실프롤리네이트(MW=480.73)를 얻었다(수율=93.0%).
그리고, NMR 분석을 통해서, 메틸 팔미토일 L-알로이소류실프롤리네이트임을 확인하였다.
1 H NMR(300MHz, CDCl 3 ) : δ 8.33 (m, 1H), 4.34 (m.1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41 ~ 3.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.19 ~ 2.44 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.92 ~ 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 1.26 (m, 18H), 1.12 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 0.86 (t, 3H)
상기 실시예를 통하여, 본 발명이 신규한 유사 세라마이드 화합물을 90% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 화장료, 피부연고 등 피부 외용제 소재로 사용 가능한 신규한 유사 세라마이드 화합물을 높은 경제성으로 제공할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
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  6. 삭제
  7. 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트를 클로로포름에 용해시킨 용액을 제조하는 1단계;
    상기 용액에 촉매인 트리에틸아민, p-TsCl(p-toluene sulfonylchloride) 및 하기 화학식 2로 표시되는 지방산을 투입한 후, 20 ~ 30시간 동안 교반 및 반응시켜서 반응생성물인 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하는 2단계; 및
    상기 반응생성물을 포함하는 용액을 여과, 감압농축 및 재결정화시키는 공정을 수행하는 3단계;
    를 포함하는 공정을 수행하며,
    1단계의 상기 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트는,
    벤질옥시 카르보닐 L-알로이소류신, (C1~C3의 알킬)L-프롤린((C1~C3 alkyl)L-prolinate), 촉매, CDMT(2-chloro-4,6,-dimethoxy-1,3,5-triazine) 및 용매를 포함하는 제1반응용액을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 중간체를 합성하는 1-1단계;
    상기 중간체를 메탄올에 용해시켜서 제2반응용액을 제조한 후, 질소 가스 하에서 상기 제2반응용액에 Pd/C(palladium on carbon) 촉매를 첨가하는 1-2단계; 및
    상기 질소 가스를 수소 가스로 치환한 후, 10 ~ 24시간 동안 반응시킨 후, 여과 및 감압농축 공정을 수행하여 95% 이상의 수율로 상기 화학식 1로 표시되는 L-알로이소류실프롤리네이트를 수득하는 1-3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조한 것이고,
    1-1단계의 상기 촉매는 트리에틸아민을 포함하고, 상기 용매는 메틸렌클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부외용제용 유사 세라마이드 화합물의 제조방법;
    [화학식 1]
    Figure 112022023981393-pat00015

    [화학식 2]
    Figure 112022023981393-pat00016

    [화학식 3]
    Figure 112022023981393-pat00017

    화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3에 있어서, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이며, R2는 C9~C21의 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기이고,
    [화학식 4]
    Figure 112022023981393-pat00018

    화학식 4에 있어서, Cbz는 벤질옥시 카르보닐(benzyloxy-carbonyl)기이며, R1은 C1~C3의 직쇄형 알킬기이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (C1~C3의 알킬)L-프롤린은,
    L-프롤린을 NaOH에 용해시킨 용액을 제조한 후, 상기 용액에 벤질클로로포르메이트(benzyl chloroformate), 탄산칼륨을 투입한 다음, 15 ~ 35℃ 하에서 교반 및 반응시켜서 반응용액을 제조하는 1단계;
    상기 반응용액을 여과, 정제하여 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린을 수득하는 2단계;
    수득한 벤질옥시 카르보닐 L-프롤린을 에테르에 용해시킨 후, 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 가한 다음, 감압 농축 및 컬럼 분리 수행하여, 중간체 화합물을 수득하는 3단계;
    상기 중간체 화합물을 C1~C3의 저급 알코올에 용해시킨 후, 질소 가스 하에서 Pd/C(palladium on carbon) 촉매를 투입한 다음, 상기 질소 가스를 수소 가스로 치환한 후, 10 ~ 24시간 동안 교반 및 반응시키는 4단계; 및
    여과 및 감압농축을 수행하여 (C1~C3의 알킬)L-프롤린을 수득하는 5단계;
    를 포함하는 공정을 수행하여 제조한 것을 특징으로 하는 피부외용제용 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 90% 이상의 수율로 수득하는 것을 특징으로 하는 피부외용제용 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
  10. 삭제
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