KR100708581B1 - 리토나비르의 합성 방법 - Google Patents
리토나비르의 합성 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100708581B1 KR100708581B1 KR1020017006272A KR20017006272A KR100708581B1 KR 100708581 B1 KR100708581 B1 KR 100708581B1 KR 1020017006272 A KR1020017006272 A KR 1020017006272A KR 20017006272 A KR20017006272 A KR 20017006272A KR 100708581 B1 KR100708581 B1 KR 100708581B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- ritonavir
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C)[C@@](C(N[C@](CC([C@](Cc1ccccc1)N(*)*)O)Cc1ccccc1)=O)N Chemical compound CC(C)[C@@](C(N[C@](CC([C@](Cc1ccccc1)N(*)*)O)Cc1ccccc1)=O)N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N CCc1ccccc1 Chemical compound CCc1ccccc1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- HMFJXFKAYXONNA-YFKPBYRVSA-N CC(C)[C@@H](C(O1)=O)N(C)C1=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O1)=O)N(C)C1=O HMFJXFKAYXONNA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 국제 특허원 공개공보 제 WO 94/14436 호에 개시된 방법에 사용된 출발물질과 동일한 출발물질을 사용하여 단지 5가지 중간 단계를 통해 하기 화학식 I의 리토나비르를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
또한 본 발명의 방법은 사용된 거의 모든 탄소 원자가 이후에 최종 분자내에 포함되기 때문에 환경에 미치는 영향을 고려할 때 특히 바람직한 방법이다. 최종적으로, 본 발명의 신규한 방법이 갖는 이점은 상기 5단계중 2단계에서 비스-트리클로로메틸 카보네이트(BTC)와 같이 저렴한 시약을 사용한다는 점이다.
Description
본 발명은 리토나비르의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
애보트(Abbott)의 국제 특허원 공개공보 제 WO 94/14436 호에 제조 방법과 함께 최초로 개시된 하기 화학식 I의 리토나비르(CAS 번호[155213-67-5])는 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 유래 프로테아제의 저해제이다:
국제 특허원 공개공보 제 WO 94/14436 호에 개시된 합성 반응식에서, 리토나비르는 발린, 및 하기 화학식 1, 4 및 7의 화합물로부터 출발하여 제조된다:
상기 식들에서,
Ph는 페닐을 나타낸다.
상기 합성 방법은 이후에 다양한 부분들에서 애보트에 의해 최적화되었는데, 애보트는 다음의 특허 문헌들에서 개개의 개선사항들을 기술하고 청구하였다: 미국 특허 제 5,354,866 호, 미국 특허 제 5,541,206 호, 미국 특허 제 5,491,253 호, 국제 특허원 공개공보 제 WO 98/54122 호, 국제 특허원 공개공보 제 WO 98/00393 호 및 국제 특허원 공개공보 제 WO 99/11636 호.
그러나, 상기 특허 문헌들에 기초하여 수행되는 리토나비르의 합성 방법은 매우 많은 수의 중간 단계들을 필요로 할 뿐만 아니라, 또한 소위 "환경에 미치는 영향이 적은 화학 합성법"(트로스트(B.M. Trost)의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 259-281, 1995])의 관점에서, 상기 방법은 활성화기 및 보호기들을 다량 사용하기 때문에 부산물을 처리하는데 상당한 추가 작업이 요구되어 결과적으로 총 제조비가 상승되므로 바람직하지 못하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 소수의 중간 단계들을 필요로 하고, 환경에 미치는 영향이 적은 화학 합성법의 조건을 만족시킴으로써 "폐기물"이 적게 생성되는 리토나비르의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시하는 방법은, 국제 특허원 공개공보 제 WO 94/14436 호에 사용된 화합물과 동일한 화합물을 출발물질로서 사용하면서도, 최종 분자에 포함되지 않는 탄소 원자를 최소량으로 사용하면서 단지 5단계만으로 리토나비르를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 주요 주제를 구성하는 상기 방법은 하기 (a) 내지 (e) 단계로 구성된다:
(a) 발린을 비스-트리클로로메틸 카보네이트와 축합시켜 하기 화학식 2의 중간체를 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 2의 중간체를 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 중간체를 수득하는 단계;
(c) 수득된 하기 화학식 3의 중간체를 비스-트리클로로메틸 카보네이트 및 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 중간체를 수득하는 단계;
(d) 수득된 하기 화학식 5의 중간체의 1급 아민 기에서 2개의 벤질 기를 제거하여 탈보호시킴으로써 하기 화학식 6의 중간체를 수득하는 단계; 및
(e) 수득된 하기 화학식 6의 중간체를 화학식 7의 화합물과 반응시켜 리토나비르를 수득하는 단계:
상기 식들에서,
Ph는 페닐을 나타낸다.
상기 방법을 하기 반응식 1에 도식적으로 나타내었다:
상기 식에서,
Ph는 페닐을 나타내고;
BTC는 비스-트리클로로메틸 카보네이트를 나타내며;
AcOH는 아세트산을 나타낸다.
당해 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 중간 단계의 수가 적을 뿐만 아니라, 또한 화학식 5의 중간체의 활성화기 및 보호기로서 사용된 탄소 원자 및 최종 반응에서 활성화기로서 사용된 p-니트로페놀을 제외하고는 사용된 모든 탄소 원자가 최종 분자내에 포함되기 때문에 환경에 미치는 영향을 고려할 때 특히 효용이 크다.
또한, 본 발명의 신규한 합성 방법이 갖는 이점은 총 5단계중 2단계에서 비스-트리클로로메틸 카보네이트(BTC)와 같이 저렴한 시약을 사용한다는 점이다.
본 발명의 두 번째 주제는 자체로서 신규한 화합물인 화학식 3의 화합물, 및 리토나비르 합성 방법에서 중간체로서의 그의 용도를 제공하는 것이다.
최종적으로, 본 발명의 또다른 주제는 화학식 5의 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
실제적인 관점에서, 단계 (a) 내지 (e)는 당해 분야의 숙련자에게 자명한 표준 반응 조건하에서 수행되나, 이하에서는 순전히 예시적인 목적으로 각각의 개별 단계들에서의 바람직한 조건을 개시하였다:
·단계 (a)는 바람직하게는 비양성자성 유기 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라하이드로푸란, CH2Cl2 및 CHCl3중에서 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 디옥 산이 바람직한 용매이다.
·단계 (b)는 바람직하게는 3급 아민, 일반적으로 트리에틸아민의 존재하에 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 비극성 유기 용매, 더욱 바람직하게는 CH2Cl2, CHCl3 또는 C2H2Cl4중에서 수행된다.
·단계 (c)는 또한 바람직하게는 3급 아민, 일반적으로 트리에틸아민의 존재하에 -20℃ 내지 +10℃의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 또는 C2H2
Cl4와 같은 비극성 유기 용매중에서 수행된다.
·화학식 5의 중간체에서 1급 아민 기의 탈보호 단계(단계 (d))는 바람직하게는 촉매적 수소화 반응, 일반적으로 팔라듐상의 수소화 반응에 의해 수행된다. 용매는 바람직하게는 아세트산이고, 온도는 +70℃ 내지 +90℃이며, 압력은 3.5 내지 5bar이다.
·단계 (e)는 바람직하게는 +40℃ 내지 +80℃의 온도에서 비양성자성 극성 유기 용매, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트중에서 수행된다.
본 발명의 상기 양태들 및 다른 양태들은 하기 실시예로부터 명확하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이지 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 2의 Val-NCA 화합물을 질소 대기하에 -15℃에서 디클로로메탄중의 화학식 1의 아민 용액(60㎖)(화학식 1의 아민은 하이트(A.R. Haight) 등의 문헌[Org. Proc. Res. Develop., 3, 94-100, 1999]에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 화학식 1의 아민은 80:3.3:2.1:1.9의 비로 혼합된 입체이성질체들의 혼합물이었다)에 첨가한 후, 디클로로메탄중의 트리에틸아민 용액(48㎖)을 첨가하였다(이 트리에틸아민 용액을 25분에 걸쳐서 적가하였다). 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -13℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다(2시간 후에 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과, 70.2%의 화학식 3의 아미드 및 4.3%의 출발물질이 포함되어 있음이 확인되었다). 생성된 용액을 더욱 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 2
트리에틸아민을 상기 실시예 1로부터 수득한 화학식 3의 아민 용액에 천천히 첨가한 후, 이 혼합물을 다시 디클로로메탄중의 BTC 용액(65㎖)에 -15℃ 내지 -13℃에서 천천히 첨가하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 1.5시간 동안 계속 교반하였다(1.5시간 후에 3급-부틸아민을 첨가하여 반응정지시킨 후 HPLC로 분석한 결과, 0.41%의 화학식 3의 아미드 및 61.3%의 이소시아네이트 중간체가 포함되어 있음이 확인되었다). 그다음 디클로로메탄중의 화학식 4의 아민 및 트리에틸아민의 용액(52㎖)을 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하고(화학식 4의 아민 용액을 약 20분에 걸쳐 첨가하였다), 동일 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다(1시간 후에 HPLC로 분석한 결과, 7%의 화학식 3의 아미드 및 54%의 화학식 5의 우레아가 포함되어 있음이 확인되었다). 물(97㎖)을 첨가하여 반응정지시키고, 2개의 상을 분리시켰다. 유기상을 10% 시트르산 수용액으로 세척하고, 셀라이트(Celite)상에서 여과시킨 후, 증발시켜 25g의 화학식 5의 조질 우레아를 수득하고, 이를 실리카겔상에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피(용리액으로서 6:4의 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용한다)로 정제하여 화학식 5의 순수한 화합물 9.4g을 수득하였다(2단계를 거친 후의 총 수율은 38%이었다).
실시예 3
펄만(Pearlman) 촉매(MeOH중의 HCOONH4/Pd-C, 메탄올중의 H2/Pd-C, 메탄올중의 H2/Pd-C/CH3SO3H, 메탄올중의 H2/Pd(OH)2/C 등과 같이 시험한 다양한 반응 조건들중에서 최상의 조건은 본 실시예에 사용된 조건이다)를 아세트산중의 화학식 5의 우레아 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4 내지 4.5bar 및 78℃ 내지 82℃에서 5시간 동안 수소화시켰다(5시간 후에 HPLC로 분석한 결과, 52%의 화학식 6의 아민 및 9.3%의 모노벤질 유도체가 포함되어 있음이 확인되었다). 촉매를 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 물(35㎖)에 용해시키고, pH를 NaOH를 사용하여 8로 조정한 후, CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하였다. 유기상을 물(10㎖)로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켜 유리 염기로서 화학식 6의 아민 1.8g을 수득하였고, 이를 더욱 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(유리 염기를 HPLC로 분석한 결과, 54%의 화학식 6의 아민 및 6%의 모노벤질 유도체가 포함되어 있음이 확인되었다).
실시예 4
에틸 아세테이트중의 화학식 7의 클로라이드 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 상들을 분리시키고, 유기상을 에틸 아세테이트중의 화학식 6의 아민 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열한 후, 농축시켰다. 암모니아를 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 계속 교반하였다. 유기상을 10% 탄산칼륨 수용액(3×5㎖) 및 염화나트륨 포화 용액(5㎖)으로 세척하고, 용매를 감 압하에 제거하였다. 조질 생성물을 실라카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액:에틸 아세테이트)로 정제하여 900mg의 순수한 리토나비르를 수득하였다(2단계를 거친 후에 총 수율은 27%이었다).
Claims (19)
- (a) 발린을 비스-트리클로로메틸 카보네이트와 축합시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;(b) 수득된 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;(c) 수득된 하기 화학식 3의 화합물을 비스-트리클로로메틸 카보네이트 및 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;(d) 수득된 하기 화학식 5의 화합물에서 1급 아민 기를 탈보호시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및(e) 수득된 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 리토나비르를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 리토나비르의 합성 방법:화학식 I
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
상기 식들에서,Ph는 페닐을 나타낸다. - (a) 발린을 비스-트리클로로메틸 카보네이트와 축합시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계;(b) 수득된 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 및(c) 수득된 하기 화학식 3의 화합물을 비스-트리클로로메틸 카보네이트 및 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 5의 화합물의 합성 방법:화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
상기 식들에서,Ph는 페닐을 나타낸다. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (a)를 디옥산, 테트라하이드로푸란, CH2Cl2 및 CHCl3과 같은 비양성자성 유기 용매중에서 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,유기 용매로서 디옥산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (b)를 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 및 C2H2Cl4로 구성된 군에서 선택된 비극성 유기 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (b)를 3급 아민의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (c)를 -20℃ 내지 +10℃의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 및 C2H2Cl4로 구성된 군에서 선택된 비극성 유기 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단계 (c)를 3급 아민의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (d)를 촉매적 수소화 반응에 의해 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,촉매로서 팔라듐을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,촉매적 수소화 반응을 +70℃ 내지 +90℃의 온도 및 3.5 내지 5bar의 압력에서 아세트산중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (e)를 +40℃ 내지 +80℃의 온도에서 비양성자성 극성 유기 용매로서 에틸 아세테이트중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 하기 화학식 3의 화합물:화학식 3
상기 식에서,Ph는 페닐을 나타낸다. - 제 16 항에 따른 화합물을 중간체로서 사용하는 것을 특징으로 하는, 리토나비르의 합성 방법.
- 제 7 항에 있어서,3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제 10 항에 있어서,3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001950A IT1313624B1 (it) | 1999-09-21 | 1999-09-21 | Procedimento per la sintesi del ritonavir |
| ITMI99A001950 | 1999-09-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010086449A KR20010086449A (ko) | 2001-09-12 |
| KR100708581B1 true KR100708581B1 (ko) | 2007-04-18 |
Family
ID=11383628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017006272A KR100708581B1 (ko) | 1999-09-21 | 2000-09-18 | 리토나비르의 합성 방법 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407252B1 (ko) |
| EP (1) | EP1133485B1 (ko) |
| JP (1) | JP2003509504A (ko) |
| KR (1) | KR100708581B1 (ko) |
| AT (1) | ATE348819T1 (ko) |
| AU (1) | AU7554600A (ko) |
| DE (1) | DE60032453T2 (ko) |
| ES (1) | ES2278631T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0104259A3 (ko) |
| IT (1) | IT1313624B1 (ko) |
| WO (1) | WO2001021603A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006090270A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Acid addition salt of 2-isopropyl-4-(((n-methyl)amino)methyl)thiazole and its?use in the preparation of ritonavir |
| WO2009105430A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Treating cancer with desthiazolyl ritonavir |
| US8598216B1 (en) * | 2010-12-17 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Ritonavir bis-hydrochloride |
| CN108218808A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-06-29 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种利托那韦的制备方法 |
| US11613313B2 (en) | 2019-11-11 | 2023-03-28 | Andrus Research Inc. | Deployable fairing for transport vehicle |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5354866A (en) | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5539122A (en) | 1989-05-23 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE69332616T2 (de) * | 1992-12-29 | 2003-11-06 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Hemmer der retroviralen Protease |
| US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| US5750717A (en) * | 1994-03-02 | 1998-05-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | 2-isoxazoline derivative and process for producing the same, and process for producing related derivatives from the same |
| JPH10503772A (ja) * | 1994-07-29 | 1998-04-07 | アボツト・ラボラトリーズ | 置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法 |
| US5567823A (en) * | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
| US6022989A (en) | 1996-06-28 | 2000-02-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an activated amino acid |
| US5932766A (en) | 1997-05-30 | 1999-08-03 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of substituted keto-enamines |
| US5959118A (en) | 1997-08-29 | 1999-09-28 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazoles |
-
1999
- 1999-09-21 IT IT1999MI001950A patent/IT1313624B1/it active
-
2000
- 2000-09-18 AU AU75546/00A patent/AU7554600A/en not_active Abandoned
- 2000-09-18 US US09/856,455 patent/US6407252B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 EP EP00964626A patent/EP1133485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 WO PCT/IT2000/000368 patent/WO2001021603A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-18 HU HU0104259A patent/HUP0104259A3/hu unknown
- 2000-09-18 ES ES00964626T patent/ES2278631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 DE DE60032453T patent/DE60032453T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-18 KR KR1020017006272A patent/KR100708581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 AT AT00964626T patent/ATE348819T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 JP JP2001524982A patent/JP2003509504A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 선행자료 없음. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003509504A (ja) | 2003-03-11 |
| HUP0104259A2 (en) | 2002-08-28 |
| US6407252B1 (en) | 2002-06-18 |
| ITMI991950A1 (it) | 2001-03-21 |
| WO2001021603A1 (en) | 2001-03-29 |
| AU7554600A (en) | 2001-04-24 |
| ES2278631T3 (es) | 2007-08-16 |
| EP1133485B1 (en) | 2006-12-20 |
| DE60032453T2 (de) | 2007-10-04 |
| IT1313624B1 (it) | 2002-09-09 |
| ATE348819T1 (de) | 2007-01-15 |
| KR20010086449A (ko) | 2001-09-12 |
| DE60032453D1 (de) | 2007-02-01 |
| ITMI991950A0 (it) | 1999-09-21 |
| HUP0104259A3 (en) | 2002-12-28 |
| EP1133485A1 (en) | 2001-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005209B1 (ru) | Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа | |
| US5098999A (en) | Amino-protected dopa derivative and production thereof | |
| Miyoshi | Peptide Synthesis via N-Acylated Aziridinone. II. The Reaction of N-Acylated Aziridinone and Its Use in Peptide Synthesis | |
| KR20090078824A (ko) | 무기네산 화합물의 효과적인 제조 방법 | |
| KR100708581B1 (ko) | 리토나비르의 합성 방법 | |
| JPS6247196B2 (ko) | ||
| KR900001076B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드의 제조방법 | |
| EP0769003B1 (en) | Amino acid-derived diaminopropanols | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP2565034B2 (ja) | 新規なドーパ誘導体及びその製造法 | |
| JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 | |
| US6063963A (en) | Amino acid-derived diaminopropanols | |
| RU2043337C1 (ru) | Способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов | |
| KR100250335B1 (ko) | 4-아미노벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
| JPH0217198A (ja) | ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体およびその塩の製造法 | |
| JP3054704B1 (ja) | アルキニルメチルオキシカルボニル基で保護したアミノ基および水酸基の脱保護方法 | |
| RU1781226C (ru) | Способ получени пироглутамилсодержащих субстратов | |
| JP3387579B2 (ja) | ２−オキサインダン誘導体の製造法 | |
| KR20030055304A (ko) | 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 | |
| JP4749579B2 (ja) | （メタ）アクリロイル基含有カルバミン酸ハライド類及びその製造方法 | |
| JPH0610183B2 (ja) | 新規なドーパ誘導体 | |
| JP3503994B2 (ja) | Ｎ−モノ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアルキレンジアミンの精製法 | |
| JP2756135B2 (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体の製造法 | |
| JPH01199990A (ja) | アミノ配糖体の製造法 | |
| JPH05255230A (ja) | 新規なβ−アラニン誘導体およびその製造方法並びにグルタミン酸遮断剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |