KR900001076B1 - N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드의 제조방법 - Google Patents

N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드의 제조방법 Download PDF

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구기다 미노루
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Description

N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에틴아미드의 제조방법
본 발명은 그 자체가 면역조정 효과를 가지며, 제암물질인 스페르구알린 관련-화합물의 합성에 유용한 중간체로서, 하기 구조식(II)로 표시되는 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드(이하, ＂글리옥실일스페르미딘＂이라한다)의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명은 또한 전술한 글리옥실일스페르미딘을 사용하여 하기 일반식(XV)로 표시되는 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(W-구아니디노 지방산 아미드)-2-히드록시에탄아미드(이하, ＂15-데옥시스페르구알린 관련 화합물＂이라 한다) 제암물질의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
(n는 6 내지 8의 정수임.)
본 발명자들은 종전에 바실루스속에 속하는 균주 바실루스 라테로스포루스(Bacillus laterosporus) BMG162-aF2(발효 연구기관에 No. 5230으로 기탁됨)의 배양 육즙에서 얻어지는 스페트구알린 제암물질의 가수분해에 의한 글리옥실일스페르미딘의 제조방법을 제안하였다[일본국 공개특허 공고번호 제52,263호/1984; 항생물질 간행물 제34호, 1622페이지(1981년)].
또, 본 발명자들은 출발물질의 하나로서 3-아미노-1-프로판올을 사용하는 합성법을 제안하였다[일본국 공개특허 공고번호 제192,347호/1982 ; 항생물질 간행물 제34호 1625페이지(1981)].
상기 방법들은 글리옥실일스페르미딘을 제조하는데 우수한 방법이나, 산업상 적은 비용으로 다량 제조하는 방법으로서는 다소 문제점이 있다.
원료물질로서 스페르구알린 천연물질을 사용하여 미생물 배양물로부터 스페르구알린을 정제 및 단리시키는 제1의 방법은 매우 까다롭기 때문에 목적물을 다량 수득하는 일이 곤란하다.
또 출발물질로서 3-아미노-1-프로판올을 사용하는 합성법인 제2의 방법은 수득하기가 어려운 하기 구조식(III)으로 표시되는 또 다른 원료물질인 글리옥실산을 사용해야만 할 뿐만 아니라, 조작이 까다로운 알데히드-보호기를 도입 및 제거시켜 주어야만 된다.
Figure kpo00003
알데히드-보호 유도체로서는 아세탈, 티오아세탈, 히드라존, 옥심 및 디아실 유도체등을 예시할 수 있다.
글리옥실산의 알데히드기를 보호해주는 단계를 거치는 전술한 종래의 합성법들은 공정이 까다롭기 때문에 다량 제법으로서는 문제점이 있었다.
본 발명의 제1의 목적은 글리옥실일스페르미딘의 간단한 합성법을 제공하는 것이며, 본 발명의 제2의 목적은 전술한 글리옥실일스페르미딘을 사용하여 15-데옥시 스페르 구알린 관련 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
보다 간단히 설명하면, 본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 적당한 C-C결합을 선택적으로 산화분열시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식(II)로 표시되는 글리옥실일스페르미딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기 식에 있어서, R1은 히드록시기 또는 아미노기(단, R1은 모두 아미노기가 될 수 없음)이고, R2는 수소원자, 치환가능한 알킬기, 카르복실기, 치환가능한 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기이다.
본 발명자들은 종래 방법의 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 수행하여 알데히드기의 보호 및 탈보호 조작을 필요로 하지 않는 새로운 간단한 합성법을 발견하였다.
본 발명에 따른 반응 메카니즘에 따르면, 출발물질로서 일반식(I)로 표시되는 화합물을 치환기 R2에 관계없이 산화분열시키면 구조식(II)의 화합물이 얻어진다. 이 산화반응 자체는 인접하는 디올 또는 그의 대등한 작용기의 C-C결합을 산화분열시켜 알데히드 또는 케톤기를 얻는데, 공지된 반응으로서, 본 발명에는 상용되는 시약이나 방법들을 적용시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물에 대해 광범위하게 사용할 수 있는 반응시약으로서는 과요오드산을 들 수 있다. 일반식(I)에 있어서의 R1이 모두 히드록시기인 경우에는, 4초산납, 요오도실 화합물, 유기산 코발트(II)염 촉매 존재하의 산소, 과산화황산-은(I)염, 질산탈륨(III), 에톡시탈륨(I), 황산세륨(IV), 창연산염 및 과산화 닉켈로 구성되는 그룹에서 선택되는 적당한 반응시약을 과요오드산과 함께 사용할 수 있다.
반응이 이상적으로 진행되는 한, 반응 조건들은 사용되는 측정 시약에 따라 변화될 수 있다. 이를 테면, 반응 용매로서 물, 아세트산, 트리클로로 아세트산, 메탄올, 에탄올, 에테르, 디옥산, 벤젠, 벤조니트릴, 아세토니트릴, 피리딘, 4-시아노피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 아니솔, 클로로벤젠, 술포란등을 단독으로 또는 조합해서 사용할 수 있다. 반응온도도 또한 0℃ 내지 용매의 비점까지 광범위로 변화될 수 있으며, 반응시간 역시 특정의 반응조건에 따라 변화되는 바, 일반적으로 수분 내지 수일이 요구된다.
수용성 화합물인 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 산화분열용 시약으로서는 전술한 반응시약들 중에서도 과요오드산이 특히 바람직하며, 이를 테면 오르토과요오드산(H5IO6), 메타 과요오드산 나트륨(NalO4) 또는 메타과요오드산 칼륨(KlO4)이 바람직하다. 이들 과요오드산을 사용할 경우에 있어서의 반응은 일반적으로 수용액중에서 수행할 수 있으나, 알콜류(예 : 메탄올,에탄올), 디옥산, 에테르등과 같은 유기 용매를 함유하는 수용액중에서 수행하여도 좋다.
본 반응의 출발 화합물인 일반식(I)로 표시되는 화합물은 필요한 경우에 보호시키는 작용기를 갖는 상응하는 산 성분을 공지반응에 의해 아민 성분과 축합시켜 아미드 결합을 형성시킨 다음, 필요에 따라 작용기를 탈보호시킴으로써 합성할 수 있다. 원료물질로서 사용할 수 있는 α위치와 β위치에 히드록시기 또는 아미노기를 갖는 산은 여러 가지의 천연 및 합성 화합물들로부터 염가로 용이하게 입수할 수가 있다. 이를 테면, 산 원료물질로서 β-히드록시-α-아미노산류 (예 : 세린, 트레오닌), 폴리히드록시 모노카르복실산류 (예 : 글리세린산, 각종 알돈산) 및 디히드록시디카르복실산류(예 : 타르타르산, α,β-디히드록시글루타르산)를 사용할 수 있다.
아민성분 원료물질로서는 필요한 경우 보호시킨 작용기를 갖는 스페르미딘 또는 스페르미딘의 합성용 선구물질을 사용할 수 있다. 이를 테면, 다음 일반식(Ⅵ)로 표시되는 N1및 N5원자들이 모두 보호된 1,5,10-트리아자데칸,
Figure kpo00005
(X1및 X2는 각각 아미노-보호기임), 다음 구조식(V)을 갖는 N-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(이하, ＂시아노에틸푸트레신＂이라한다.), H2N(CH2)4NH(CH2)2CN(V) 및 다음 구조식(VI)을 갖는 1,4-디아미노부탄(이하 ＂푸트레신＂이라 한다.) H2N(CH2)4NH2(VI)등을 사용할 수 있다.
전술한 산성분들과 아민 성분들을 반응시켜 일반식(I)로 표시되는 화합물을 합성시키는 실시예들에 대해서는 하기에 다시 후술하겠다.
산성분으로서 세린 또는 기타 적당한 아미노산(예 : 트레오닌)과 아미노 성분으로서 구조식(V)로 표시되는 시아노 에틸푸트레신을 사용하여 일반식(I)에 있어서 R1이 아미노 및 히드록시기이고, R2가 수소원자 또는 알킬기(예 : 메틸기)인 화합물을 합성할 수가 있다. 또 일반식(I)에 있어서 R2가 수소원자인 화합물은 다음과 같이 하여 수득할 수가 있다; 세린을 먼저 공지의 아미노-보호기[예 : 벤질옥시카르보닐기(Z기)]에 의해 아미노기를 보호시키고, 공지된 아미드 결합 형성반응에 따라 구조식(I)의 시아노 에틸푸트레신으로 축합시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물,
Figure kpo00006
를 수득한 다음, 아미노-보호기를 제거한 후 니트릴을 아미노메틸기로 환원시키거나, 또는 니트릴기를 아미노메틸기로 환원시킨 후 아미노보호기를 제거시키면 목적 화합물(이하, ＂N-세릴-스페르미딘＂이라한다)이 수득된다.
일반식(I)에 있어서 R2가 일킬기(예 : 메틸기)인 화합물은 원료물질로서 트레오닌을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 합성할 수가 있다.
일반식(I)에 있어서 R1이 모두 히드록시기이고, R2가 카르복시기인 화합물은 다음과 같이 하여 수득할 수 가 있다 : 다음 구조식(VIII)의 디아세틸타르타르산 무수물,
Figure kpo00007
을 구조식(VI)의 푸트레신과 반응시킨 다음, 아세틸기를 알카리-가수분해시켜 다음 구조식(IX)의 N-(4-아미노부틸)타르타르산 모노아미드
Figure kpo00008
을 수득하고, 화합물(IX)에 다음 구조식(X)의 아크릴로니트릴, CH2=CHCN(X)을 작용시켜 N-시아노에틸화하여 다음 구조식(XI)의 N-[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 모노아미드,
Figure kpo00009
를 수득한 다음, 화합물(XI)의 니트릴기를 아미노메틸기로 환원시키면 목적 화합물이 수득된다.
또, 일반식(I)에 있어서, R1이 모두 히드록시기이고, R2가 알콕시카르보닐기인 화합물은 상기 방법에 의해 수득되는 화합물(I)의 카르복시기를 통상의 에스테르화를 수행하거나, 또는 화합물(XI)의 카르복시기를 통상의 에스테르화를 수행한 다음 니트릴기를 환원시키면 수득할 수 있다. 또 일반식(I)에 있어서 R1이 모두 히드록시기이고, R2가 카르바모일기인 화합물은 전술한 방법으로 수득한 화합물(R2가 알콕시 카르보닐기)을 아미노 분해시킴으로써 합성할 수 있다.
특히, 일반식(I)에 있어서 R1이 모두 히드록시기이고, R2가 -CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2기인 화합물은 하기 방법에 의해 양호한 수율로 합성할 수가 있다 : 타르타르산의 공지의 에스테르화에 의해 용이하게 수득되는 다음 구조식(XII)의 타르타르산디에틸 에스테르,
Figure kpo00010
를 구조식(V)의 시아노에틸푸트레신과 반응시켜 다음 구조식(XIII)의 N,N'-비스[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 아미드,
Figure kpo00011
를 수득한 다음, 화합물(XIII)의 니트릴기를 아미노 메틸기로 환원시키면 목적 화합물이 수득된다.
본 발명의 방법은 상기에서 상세하게 설명한 바와 같이 종래의 합성법들과는 달리, 알데히드기-보호 조작이나, 또는 최종 단계에서의 글리옥실일스페르미딘의 원래의 알데히드기로 환원시키기 위한 알데히드기탈보호 조작을 필요로 하지 않기 때문에 제조공정을 크게 단축시킬 수 있을 뿐만 아니라, 목적 화합물을 양호한 수율로 수득할 수 있는 이점과, 또한 본 발명을 실시하는 원료물질은 여러가지의 천연 및 합성 화합물들로부터 입수가 용이하고 가격이 염가인 이점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명은 적은 비용으로 글리옥실일스페르미딘을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기에서 제조한 글리옥실일스페르미딘을 사용하여 15-데옥시 스페르구알린 관련 화합물들을 종전에 비해보다 경제적이고 유리하게 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면 구조식(II)의 글리옥실일스페르미딘을 다음 일반식(XVI)의 W-구아니디노 지방산 아미드,
Figure kpo00012
(여기에서, n은 6내지 8의 정수임)와 축합시키면 다음 일반식(XV)의 15-데옥시 스페르구알린 관련 화합물,
Figure kpo00013
(여기에서, n은 상기에서 정의한 바와 같이)이 제조된다.
구조식(II)의 글리옥실일스페르미딘과 일반식(XVI)의 W-구아니디노 지방산 아미드의 축합반응은 일본국 공개특허 공고번호 제83-62152호에 상세하게 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다. 즉 본 반응은 물을 함유하지 않는 상기와 동일한 용매중에서 수행하는 것이 바람직하나, 구조식(II) 및 일반식(XVI)의 화합물들은 통상 산부가염 형태이기 때문에 용해도를 고려하여 소량의 물의 존재하에서 수행한다. 물의 존재량은 구조식(II) 및 일반식(XVI)의 화합물들이 균일하게 용해되는 한 가급적 소량으로 해야만 하는 바, 구조식(II)의 화합물 1몰에 대해서 4 내지 40 몰로 한다. 구조식(II) 및 일반식(XVI)의 화합물들은 통상 산부가염 형태이기 때문에 산을 첨가시킬 필요가 없다. 그러나, 수율을 고려해서 산촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 산촉매로서는 무기간(예 : 염산,황산,붕산등)과 유기산(예 : 아세트산,구연산,주석산,호박산,글루타르산,아디프산등)이 있으나, 이들 중에서도 구연산 및 글루타르산과 같은 카르복실산이 바람직하다. 산의 사용량은 구조식(II)의 화합물 1몰당 0 내지 10몰, 바람직하게는 0.5 내지 4 몰이다. 반응 온도는 실온 내지 80℃ 이며, 40 내지 60℃가 바람직하다. 반응시간을 특정의 반응온도에 따라 좌우되며, 고 수율을 얻는 데에는 수시간 내지 수일이 바람직하다.
하기에 실시예들을 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하겠으며, 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1. N1-(N'-카르보벤질옥시-L-세릴)-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(VII)의 합성
디옥산 200ml중에 N-카르보벤질옥시-L-세린 47.8g(0.2 몰)을 용해시키고, 여기에 N-히드록시숙신산이미드 25.3g (0.22 몰)을 첨가시킨 후, 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 45.4g (0.22 몰)을 함유하는 디옥산 용액 50ml를 교반하 빙냉하면서 적가하였다.
실온에서 일야 교반후, 석출되는 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 감압 농축시켰다. 에틸아세테이트 150ml중에 상기에서 생성된 잔류 고상물을 용해시키고, 얻어지는 용액을 시아노 에틸푸트레신(V) 42.36g(0.3몰)을 함유하는 에틸아세테이트 용액 300ml에 교반 적가하였다. 그후 반응 용액에 에틸아세테이트 300ml를 첨가시키고, 일야 교반한 후 에틸아세테이트 100ml, 포화 중탄산나트륨 수용액 100ml 및 물 50ml를 첨가시킨 다음 1시간 동안 교반하였다.
반응용액을 유기층과 수층으로 분리시키고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액 200ml로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압농축시켰다. 잔류하는 고상물을 에탄올 50ml중에 용해시키고, 얻어지는 용액을 빙냉시키면서 농염산으로 산성으로 한 다음 5℃에서 일야 방치시킨 후 석출되는 생성물의 여과를 행하여 N2-(N'-카르보벤질옥시-L-세릴)-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(VII)·모노히드로클로라이드 백색 결정 26.7g을 수득하였다. 수층은 에틸아세테이트 200ml로 수회 추출을 행하여, 에틸아세테이트층을 포화염화나트륨 수용액 200ml로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압 농축시켰다. 얻어지는 잔류 고상물을 에탄올 65ml중에 용해시키고, 용액을 빙냉하면서 농염산으로 산성화시킨 다음 5℃에서 일야 방치한 후(VII)·모노히드로클로라이드 34.5g을 수득하였다. (VII)·모노히드로클로라이드의 총 수득량은 61.2g(수율, 76.7%)이었다. 융점 147 내지 149℃.
NMR(CD3OD) : δ 1.4-1.75(CH2X2), 2.4-3.0(CH2N X2, CH2CN), 3.1-3.4(CONHCH2), 3.7 (CH2OH,d), 4.1-4.3(CHNH), 5.07
Figure kpo00014
IR(KBr) : υ(cm-1) 3290, 3060, 2940, 2870, 2240, 1700, 1640, 1540, 1475, 1365, 1300, 1240, 1140, 1100, 1020, 700
2. N1-L-세릴-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(XIV)의 합성
메탄올 400ml중에 N2-(N'-카르보벤질옥시-L-세릴)-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아디노부탄(XII) 모노히드로클로라이드 20g(0.05 몰)을 가열 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 1g을 첨가시킨 후 40℃에서 3시간 동안 수소 가스를 통과시키면서 가수소분해를 행하였다.
반응 종료후 질소가스를 30분간 통과시키고 촉매를 여과하였다. 여액을 감압 농축시킨 후 잔류하는 고상물을 물 100ml중에 용해시키고, Dowex
Figure kpo00015
50W x8(다우 케미칼 회사제품, H+형)250ml가 충전된 칼럼에 통과시킨 다음 물 1l로 세척한 후 2N 암모니아 수용액으로 용출시켰다. 유효 획분들을 모으고 감압농축시켜 시럽상의 N1-세릴-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(XIV) 9.18g(수율,80.4%)을 수득한다.
NMR(CD3OD) : δ 1.4-1.8(CH2X2), 2.5-3.05(CH2N X2,CH2CN), 3.2-3.5(CONHCH2, CHNH2), 3.65 (CH2OH, d)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3280, 3060, 2930, 2850, 2230, 1650, 1540, 1460, 1360, 1265, 1120, 1050
3. 3. N-세릴-스페르미딘(I)의 합성
메탄올 200ml중에 N1-세릴-N2-(2-시아노에틸)-1,4-디아미노부탄(XIV) 8.82g(36.6 밀리 몰)을 용해시키고, 여기에 CoCl2, 6H2O 11.04g(46.4 밀리 몰)을 첨가시킨 후 NaBH48.77g(231.8 밀리몰)을 빙냉시키면서 서서히 첨가시켰다. 첨가 종료 후 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물 200ml를 첨가시킨 후 2N염산을 가하여 pH를 6.0으로 조정하였다. 흑색의 석출물을 여거하고, 여액을 감압농축시켰다. 얻어지는 잔류 고상물을 물 200ml중에 용해시키고, CM-세파덱스
Figure kpo00016
(Pharmacia Co. 제품) 2l가 충전된 칼럼에 통과시킨 다음, 물 2l로 세척한 후 물 3l와 1 몰의 NaCl 수용액 3l로 경사용출을 행하였다. 유효 획분들을 모으고 감압건고시켰다. 잔류하는 고상물을 메탄올로 추출을 행하여 메탄올 추출액을 세파덱스
Figure kpo00017
LH-20 500ml가 충전된 칼럼에 통과시키고 메탄올로 용출시켰다. 유효 획분들을 모으고 감압농축시켜 시럽상의 N-세릴-스페르미딘(I)·트리히드로 클로라이드 5.759g(수율,43.63%)을 수득하였다.
NMR(CD3OD) : δ 1.5-2.5(CH2X3), 2.9-3.5(CH2N X4), 3.95(CH2OH), 4.1(CHNH2)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3410, 3030, 1670, 1620, 1560, 1460, 1270, 1160, 1060
4. 글리옥실일 스페르미딘(II)의 합성
물 40ml중에 N-세릴-스페르미딘(I)·트리히드로 클로라이드 5.55g(16.26 밀리몰)을 용해시키고, 여기에 메티과요오드산나트륨 3.55g(16.58 밀리몰)을 함유하는 수용액 10ml를 실온에서 교반적가하였다. 45분간 교반시킨 후 반응 용액에 2N염산을 가하여 pH를 1로 조정하고, 20분간 교반시킨 다음 2N NaOH를 가하여 pH를 다시 4로 조정한 다음 CM-세파덱스
Figure kpo00018
500ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 2.5l와 1M NaCl수용액 2.5l를 사용하여 경사 용출을 수행하여 유효 획분들을 모으고 감압 건고시켰다. 얻어지는 잔류 고상물을 메탄올로 추출을 행하고, 메탄올 추출액을 세파덱스
Figure kpo00019
LH-20 500ml가 충전된 칼럼에 통과시키고, 메탄올로 용출시켰다. 유효 획분들을 모으고 감압농축시켜 시럽상의 글리옥실일 스페르미딘(II) 디히드로클로라이드 1.583g(수율,33.3%)을 수득하였다.
[실시예 2]
1. N-(4-아미노부틸)타르타르산·모노아미드(IX)의 합성
테트라히드로푸란(THF)75ml 중에 푸트레신(VI) 13.225g(150 밀리몰)을 용해시키고, 여기에 THF 450ml중에 디아세틸-L-타르타르산 무수물(VIII) 10.8g(50 밀리몰) 용액을 빙냉 교반하면서 서서히 적가하였다.
첨가 종료후에 실온에서 2시간 동안 교반을 계속 행하고, 반응을 종료시킨 후에 용매를 제거한 다음 반응 용액을 2N NaOH를 가하여 pH를 13으로 조정하였다. 다음에 실온에서 2시간 동안 교반을 행하여 아세틸기의 가수분해를 수행하였다.
얻어지는 반응 용액을 Dowex
Figure kpo00020
1x4(OH-형) 450ml가 충전된 칼럼에 통과시키고, 물 1.8l로 세척시킨 후 0.5N 아세트산 수용액으로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압 건고시켜 백스 결정의 N-(4-아미노부틸)타르타르산 모노아미드(IX) 4.03g(수율,36.6%)을 수득하였다.
NMR(D2O) : δ 1.4-1.9(CH2X2), 2.98(CH2NHCO,t,J=8Hz), 3.26(CH2NH,t,J=7.5Hz), 4.35 (CHOH,d,J=Hz), 4.49(CHOH,D,J=2Hz)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3320, 2910, 2850, 1655, 1630, 1550, 1430, 1370, 1310, 1280, 1225, 1130, 1070, 980
2. N-[4-(2-시아노 에틸)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(XI)의 합성
물 40ml중에 실시예 2의 1에서 수득한 N-(4-아미노부틸)타르타르산 모노아미드(IX) 2.01g (9.127 밀리몰)을 용해시키고, 트리에틸아민 1.273ml를 첨가시키고, 이어서 아크릴로니트릴 0.726ml를 첨가시킨 다음 생성 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 용액을 감압 건고시키고, 얻어지는 잔류 고상물에 물 20ml를 첨가시킨 후 생성 용액을 Dowex
Figure kpo00021
1x4(OH+형) 300ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 1.2l로 세척한 후 0.5N 아세트산수용액으로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압농축시켜 시렵상의 N-[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(XI) 2.235g (수율, 89.6%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-dS) : δ 1.3-1.8(CH2X2), 2.4-3.3(NCH2, X3, CH2CN), 4.20(CHOH, X2), 7.7(CONH)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3390, 2930, 2230, 1650, 1630, 1540, 1400, 1120, 1070, 600
3. N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(I)의 합성
메탄올 50ml중에 실시예 2의 2에서 수득한 N-[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(XI)2.101g(7.688 밀리몰)을 용해시키고, CoCl2, 6H2O 2.195g(9.226 밀리몰)과 NaBH41.746g(46.13 밀리몰)을 빙냉교반하면서 서서히 첨가시켰다. 첨가 종료 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반을 행하여 반응을 종료시킨다음 물 100ml를 첨가하고 반응용액에 2N HCl을 가하여 pH를 5.8로 조정하였다. 석출되는 흑색 결정을 여과시키고, 여액을 감압농축시켜 메탄올을 제거하였다. 농축용액에 물 50ml를 가하여 희석시키고, CM-세파덱스
Figure kpo00022
C-25(Na+형) 500ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 1.5l로 세척시킨 후 물 2l와 1M NaCl수용액 2l를 사용하여 경사용출을 수행하였다.
목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, Dowox
Figure kpo00023
1x4(OH+형)500ml가 충전된 칼럼에 통과시킨 다음 물 2l로 세척한후 0.5N 아세트산 수용액으로 용출시켰다. 목적화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압농축시켜 적색의 시럽상의 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(I)·아세테이트 1.225g (수율,39.8%)을 수득하였다.
NMR(D3O) : δ 1.4-2.3(CH2X3), 2.8-3.4(NCH2, X4), 4.25(CHOH,d,J=2Hz), 4.4(CHOH,d,J=2Hz)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3400, 3040, 2950, 1640, 1400, 1120, 1070
4. 글리옥실일 스페르미딘(II)의 합성
물 80 7ml중에 실시예 2의 3에서 수득한 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 모노아미드(I)·아세테이트 1.007g(2.985 밀리몰)을 용해시키고, 물 20ml중의 메타과요오드산 나트륨 650mg(3.04 밀리몰)용액을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 적가 종료 후 30분간 계속 교반을 행한 다음 반응용액을 CM-세파덱스
Figure kpo00024
C-25(Na+형) 300ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 1l로 세척한 후 물 1.5l와 1M NaCl 수용액 1.5l를 사용하여 경상 용출을 수행하였다.
목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압건고시킨 다음 메탄올로 추출하였다. 메탄올 추출액을 세파덱스
Figure kpo00025
LH-2001 300ml가 충전된 칼럼에 통과시키고 메탄올로 용출시켰다. 목적화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압농축시켜 시럽상의 글리옥실일스페르미딘(II)·디히드로클로라이드 681mg(수율,78.1%)을 수득하였다.
[실시예 3]
1. N,N'-비스[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 아미드(XIII)의 합성
시아노에틸푸트레신(V) 23.31g(0.165몰)에 디에틸 L-타르타레이트(XII) 15.45g(0.075몰)을 적가하고, 적가 종료후에 생성 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 빙냉시킨 후 생성되는 고상물을 아세톤으로 세척하여 담황색의 조(組) 결정인 N,N'-비스[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 아미드(XIII) 29.64g(수율, 99.8%)을 수득하였다.
이 결정 5g을 0.5M의 NaCl 수용액 20ml에 용해시키고, 생성되는 용액을 0.5M의 NaCl 수용액으로 평형시킨 DIAION
Figure kpo00026
HP-20(미쓰비시 화학공업사 제품) 1.5l를 함유하는 칼럼에 통과시킨 다음, 물 10l, 5% 메탄올 수용액 5l 및 20% 메탄올 수용액 5l의 순서로 차례로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압농축시켜 백색 결정의 N,N'-비스[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 아미드(XIII) 3.1g(수율,61.9%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-dS) : δ 1.3-1.7(CH2X4), 2.4-2.9(CH2N, X6, CH2CN X2), 3.3-3.7(NH X2,OH X2), 4.20(CH X2), 7.60(CONH X2)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3370, 2905, 2220(CN), 1640, 1520, 1455, 1125
2. N,N'-비스[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 아미드(I)의 합성
실시예 3의 1에서 얻은 N,N'-비스[4-(2-시아노에틸)아미노부틸]타르타르산 아미드(XIII)조 결정 19.8g(50 밀리몰)을 메탄올 450ml와 물 33ml의 혼합 용액에 용해시키고, CoCl2, 6H2O 28.55g(120 밀리몰)을 첨가시킨 후 NaBH422.71g(600 밀리몰)을 빙냉하에 조금씩 첨가시켰다. NaBH4의 첨가 종료후 반응용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 물 200ml를 첨가시킨 다음 6N 염산을 가하여 pH를 6.5로 조정하였다. 석출되는 흑색의 잔류 고상물을 여거하고, 여액을 감압농축시켜 메탄올을 제거시켰다. 잔류하는 농축 용액을 총용적이 400ml가 되도록 희석시킨 다음, 얻어지는 용액 40ml를 CM-세파덱스
Figure kpo00027
C-25(Na+형) 500ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 3l 와 1.5M의 NaCl 수용액 3l를 사용하여 경사용출을 수행하였다. 목적화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압건조시킨 다음 메탄올로 추출하였다. 메탄올 추출액을 세파덱스
Figure kpo00028
LH-20 500ml가 충전된 칼럼에 통과시키고 메탄올로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압건고시켜 시럽상의 N,N'-비스[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 아미드(I)·테트라히드로 클로라이드 1.65g(수율, 60.0%)을 수득하였다.
NMR(CD3OD) : δ 1.5-2.4(CH2X6), 2.9-3.4(NCH2X8), 4.45(CH X2)
IR(KBr) : υ(cm-1) 3380, 2950, 2800, 1640, 1540, 1460, 1125, 1070, 750
3. 글리옥실일 스페르미딘(II)의 합성
메타과요오드산 나트륨 16.04g(75 밀리몰)을 함유하는 수용액을, 실시예 3의 2에서 수득한 정제하지 않은 N,N'-비스[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]타르타르산 아미드(I)·테트라히드로클로라이드 45밀리몰을 함유하는 수용액 360ml에 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 종료후 L-타르타르산 4.5g(30 밀리몰)을 가하고, 15분간 계속 교반시킨 다음 석출되는 황녹색의 생성물을 여거하였다. 여액에 2N NaOH를 첨가하여 pH를 5.0으로 조정시킨 다음 CM-세파덱스
Figure kpo00029
C-25(Na+형) 1000ml가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 물 3l로 세척한 후 물 3l와 0.6M의 NaCl 수용액 3l를 사용하여 경사용출을 행하였다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압건조시킨 다음 메탄올로 추출하였다. 메탄올 추출액을 세파덱스
Figure kpo00030
LH-20 1000ml가 충전된 칼럼에 통과시키고 메탄올로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 감압농축시켜 시럽상의 글리옥실일스페르미딘(II)·디히드로클로라이드 8.23g(수율,31.3%)을 수득하였다.
Figure kpo00031
IR(KBr) : υ(cm-1) 3370, 2950, 1660, 1540, 1460, 1100, 1070
[실시예 4]
시아노푸트레신(V) 450g(3.19몰)에 디에틸 L-타르타레이트(XII) 300g(1.45 밀리몰)을 첨가시키고, 생성혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 4l중에 용해시키고, 생성 용액을 냉각시키면서 여기에 암모니아 가스를 주입시켜 포화시켰다. 이어서 라니-닉켈 180g을 첨가시키고, 수소 압력 12kg/cm2하의 40℃에서 24시간 동안 수소첨가를 행하였다. 반응 종료시킨 후 촉매를 여거하고, 여액을 감압농축시켰다. 이와 같이 하여 얻어지는 시럽 물질을 물 3l중에 용해시키고, 여기에 6N 염산을 가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 다음에 물 5l중의 메타과요오드산 나트륨 397g(1.66 몰)의 용액을 상기 용액에 분할 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 종료시킨 후 에틸렌그릴콜 10ml를 반응용액에 첨가시켜 잔류하는 반응시약을 전부 반응시켰다. 다음에 이 용액에 6N NaOH를 가하여 pH를 5.0으로 조정시키고, 물로 4회 희석시킨 다음, CM-세파덱스
Figure kpo00032
C-25(Na+형) 12l가 충전된 칼럼에 통과시켰다. 다음에 0.1M 의 NaCl 40l와 0.25M의 NaCl 50l로 단계적으로 용출시켜 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모았다. 이들 획분을 물로 4회 희석시키고, CM-세파덱스
Figure kpo00033
C-25(Na+형) 7.5l충전된 칼럼에 통과시킨 다음 0.8M의 NaCl로 용출시켰다. 목적화합물을 함유하는 획분을 모으고 동결건조시켰다. 동결건조 생성물을 메탄올 4l로 추출하여 메탄올 추출액을 감압건고시켜 시럽상의 글리옥실일스페르미딘(II)·디히드로클로라이드 400.4g(디에틸타르타레이트(XIII)로부터의 총 수율,43.5%)을 수득하였다.
[실시예 5]
N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(7-구아니디노헵탄아미도)-2-히드록시에탄아미드의 합성
7-구아니디노헵탄아미도 히드로클로라이드 360mg(1.62 밀리몰), 실시예 4에서 수득한 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드·디히드로클로라이드 568mg(1.94 밀리몰), 글루타르산 214mg(1.62 밀리몰), 및 물 0.36ml의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응 종료시킨 후 반응 혼합물에 물 5ml를 첨가시킨 다음, CM-세파덱스
Figure kpo00034
C-25(Na 형), 150ml가 충전된 칼럼(내부 직경 20mm)에 통과시키고, 물 1.5l와 0.8M의 염화나트륨 수용액 1.5l를 사용하여 경사용출에 의해 분획시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 농축시킨 다음 메탄올 10ml로 3회 추출하였다. 메탄올층을 세파덱스
Figure kpo00035
LH-20 150ml가 충전된 칼럼에 통과시키고, 메탄올로 전개시켰다. 목적 화합물을 함유하는 획분들을 모으고, 증발건고시켜 백색분말상의 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(7-구아니노헵탄아미도)-2-히드록시에탄아미드·트리히드로클로라이드 317mg(수율,39%)을 수득하였다.
[실시예 6]
N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(7-구아니노헵탄아미도)-2-히드록시에탄아미드의 합성
7-구아니디노헵탄아미도 히드로클로라이드 18g(80.9 밀리몰), 실시예4에서 수득한 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드디히드로클로라이드 23.6g(80.9 밀리몰), 구연산 5.7g(27 밀리몰), 및 물 200ml의 혼합물을 증발건조시켜 물 1.6g을 함유하는 시럽물질을 얻었다. 이 시럽 물질을 60℃에서 8시간 동안 가열시키고, 실시예 5에서와 유사한 방법으로 정제를 행하여 백색 분말상의 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(7-구아니노헵탄아미도)-2-히드록시에탄아미드·트리히드록클로라이드 19.0g(수율,47.3%)을 수득하였다.
[실시예 7]
N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(9-구아니디노아미드)-2-히드록시에탄아미드의 합성
9-구아니디노노난아미드 히드로클로라이드 316mg(1.26 밀리몰), 실시예 4에서 수득한 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드·디히드로클로라이드 442mg(1.51 밀리몰), 글루타르산 166mg(1.26 밀리몰), 및 물 0.01ml의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응 종료시킨 후 CM-세파덱스
Figure kpo00036
C-25(Na-형)과 세파덱스
Figure kpo00037
LH-20을 사용하여 실시예 5에서와 유사한 방법으로 혼합물의 정제를 행하여 백색 분말상의 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2-(9-구아니디노노난아미드)-2-히드록시에탄아미드·트리히드로클로라이드 324mg (수율, 49%)을 수득하였다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 C-C결합을 산화분열시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식(II)로 표시되는 N-[4-3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시 에탄아미드의 제조 방법 :
    Figure kpo00038
    상기 식에서, R1은 히드록시기 또는 아미노기이나, 두개의, R1은 동시에 아미노기가 될 수 없고, R1는 수소 원자, 카르복실기, 또는 CONH(CH2)4NH2(CH2)3NH2이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 구조식(II)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00039
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 구조식(II)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00040
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 구조식의 화합물인, 구조식(II)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00041
  5. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 C-C결합을 산화분열시켜 하기 구조식(II)의 N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시 에탄아미드를 제조 한후, 상기 제조된 구조식(II)의 에탄아미드를 하기 구조식(XVI)의 W-구아니디노 지방산 아미드와 축합시키는 것으로 구성된, 하기 일반식(XV)의 혼합물의 제조방법 :
    Figure kpo00042
    상기 식들에 있어서, R1은 히드록시기 또는 아미노기이나, 두개의 R1은 동시에 아미노기가 될 수 없고, R2는 수소원자, 카르복실기, 또는 CONH(CH2)4NH(CH|2)3NH2이며, n은 6 내지 8의 정수이다.
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