KR900004218B1 - 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 아미노글리고사이드계 항생물질 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(스캔)
(여기서 R7은-H 또는-CH3이고, R8은-H 또는-CH3이고, R9는-H 또는-OH이고, R10은-H 또는 -OH이고, R11은-OH 또는-NH2이다.)
R2는-CH2OH 또는 -H이고, R3는 -H, -OH, -OCH3또는 -CH3이고, R4는 -H, -OH, -OCH3또는-CH3이고, R5는 -H 또는-CH3이고, R6는 -OH 또는 -NH2이고, R는 -H, -OH 또는 에피머-OH이고, n은 0 내지 4의 정수이다.
구조식(I) 화합물1분자에는 4 내지 5개의 활성아미노기가 있는데 이 아미노기들 중 1위치의 아미노기만을 아실화시키려는 것이 본 발명의 목적이다. 상기 구조식(I) 화합물의 제조에 있어서 각 아미노기의 활성이 큰 차이가 없어 목적화합물을 선택적으로 제조하는데 많은 문제점이 있다. 따라서 이러한 문제점을 해결하기 위해 여러가지의 개량방법이 발명되고 있으며 본 발명도 그러한 개량발명중의 하나이다. 본 발명은 3,6'-N-보호 또는 3,2',6'-N-보호된 아미노글리코사이드계 항생물질의 실릴화물을 유기용매하에서 아실화시켜 1위치의 아미노기만을 선택적으로 아실화시키는 방법을 제공하며 이때의 아실화 방법이 본 발명의 요지이다.
실릴화된 화합물의 1위치의 아미노기를 아실화시키기 위해서 지금까지는 아실화제를 직접 반응시키던가 또는 아실화제를 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복시 아이미드, N-하이드록시 석신이미드 또는 N-하이드록시 프탈이미드로써 활성화시켜 반응에 사용하였다.
그러나 아실화제를 직접 반응시키는 것은 수율이 매우 낮아 공업적으로 이용가능성이 희박하였으며, 활성화시켜 사용하는 것은 활성화를 위해 디사이클로헥실카르보디이미드 등 고가의 축합제를 사용해야 하며 별도의 반응을 필요로 할 뿐만 아니라 활성화된 아실제화의 회수를 위한 조작이 필요하다. 본 발명자들은 위와같은 여러가지 문제점을 해결하기 위하여 많은 방법을 시도한바 본 발명자들이 발명한 구조식(IV)화합물을 사용할 경우 아실화제의 활성화공정을 거치지 않고도 목적화합물을 경제적으로 직접 제조할 수 있음을 발견한 것이다. 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명자들은 아미노글리코사이드계의 항생물질의 새로운 제조방법을 연구하던 중 아실화제의 활성화방법에 착안하여 기존의 고가의 활성화제를 사용하는 대신 저가의 신규물질인 구조식(IV) 화합물 즉 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환포스페이트를 사용하여 아실화제를 활성화시키는 방법을 발명한 바 있으며 이 방법은 기존 방법보다 경제적으로 수율이 높다는 장점이 있다.
Figure kpo00002
여기서 Z는 알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아릴옥시 등을 나타낸다. 또한 본 발명자들은 아실화제를 구조식(IV) 화합물로 활성화시키지 않고 단순히 아실화제와 구조식(IV) 화합물 및 실릴화물을 혼합하여 반응시켜도 목적화합물을 제조할 수 있다는 사실을 발견한 바 있으며, 이후 실험을 거듭하여 아미노글리코사이드계 항생물질의 제조에 동일하게 적용될 수 있는 공정을 최종적으로 확인하므로써 본 발명을 완성하였다. 이를 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
가) 공지방법, 예를들어 일공개 소 55-306호, 미국특허 제 4,424,343호, 영국특허 제 1,575,982호 및 미국특허 제 4,136,254호 등에 기재된 방법으로 구조식(II) 화합물의 3,6'-아미노기 또는 3,2',6'-아미노기를 보호기로 보호한 후 실릴화시켜 폴리실릴화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
여기서 R1,R2,R3,R4,R5,R6및 R는 전술한 바와 같다.
나) 상기 폴리실릴화된 화합물에 유기용매하에서 다음 구조식(III) 화합물과 구조식(IV) 화합물을 첨가하여 직접 반응시키므로써 1-아미노기를 아실화한다.
Figure kpo00004
여기서 B는 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이다. n은 0에서 3의 정수이다.
Figure kpo00005
여기서 Z는 알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아릴옥시 등을 나타낸다.
다) 상기 아실화 화합물을 공지방법으로 보호기를 제거시켜 목적화합물인 구조식(I) 화합물을 제조한다.
구조식(IV) 화합물은 신규화합물이고, 그 중간체인 2-하이드록시이미노-2-페닐-아세토니트릴은 공지물질로서, 일본화학회지(Bulletin of Chemical society of Japan Vol.50(3) 718-721(1977)) 및 유기합성(Org.Syn(II) Vol(II) 363)등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
이것을 염기존재하에 디에틸클로로포스페이트와 작용시키려면 경량적으로 목적물인(IV) 화합물을 얻을 수있는데 테트라히드론 레터(Tetrahedron Letters Vo.21.1467-1468(1980)), 화학회잡지(Journal of Chemical society,chem.comm l029-1030P(1980))에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
용매는 디메틸 포름 아마이드, 아세톤, 아세트니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 등에서 모두 양호하게 반응시킬 수 있고, 반응온도는 0-100℃내외이며 좋기로는 실온하에서 바람직하다.
상기 구조식(IV) 화합물을 제조하는데 있어, 유리산 흡착시약으로는 디에틸아민과 같은 알킬 2차염기, 트리에틸아민과 같은 알킬 3차염기, 또는 n-부틸아민과 같은 일차 유기염기 등을 사용할 수도 있고, 좋기로는 트리에틸아민이 바람직하고, 활성유기인으로서는 디에틸 쿨로로포스페이트와 같은 디알콕시할로 포스페이트, 기타 아릴옥시, 페녹시등의의 유기할로겐도 가능하나, 공업적으로 값싼 디에틸클로로포스페이트가 바람직하다.
실릴화합물은 선특허예에서의 기술과 같이 용해성은 물론 친유기성을 증가시킨 물질로서 구조식(III) 및 (IV) 화합물을 사용하여 온화한 조건하에서 일반의 유기용매 즉 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드등 존재하에 아실화반응 시킬 수 있는데, 용매로서는 테트라하이드로푸란류가 바람직하다.
아실화반응은-10℃에서 100℃까지에서 가능하나, 주위온도에서 하는 것이 바람직하고 시간은 2시간 이상이면 족하다. 아실화 반응이 끝나면, 통상의 방법으로 보호기를 제거하여, 상기 구조식(I) 화합물을 얻는다. 즉 실릴기는 물을 투입후 pH 2-3부근에서 제거할 수 있고, 아미노 보호기인 벤질옥시카르보닐기는 파라디움 탄소촉매하에 실온에서 수소가압하 쉽게 제거가능하다. 보호기가 제거되면 칼럼분리하여 약학적으로 유효한 구조식(I) 화합물 및 그 염을 제조한다. 이하 실시예에서 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디에틸포스페이트의 제조
테트라하이드로푸란 20미리리터에 2-하이드록시이미노-2-페닐아세트니토릴 1.46그람을 가해 실온에서 용해시키고, 트리에틸아민 1.4미리리터를 가한다. 다시 빙냉하에서 디에틸클로로포스페이트 1.86그람을 천천히 적하시키고 심하게 교반한다. 계속하여 상온에서 4시간 반응시킨후, 냉각하여 생성되는 결정을 여과제거시킨다. 여액을 농축건조시키면, 오일형의 목적물 2.88그람을 얻는다. 이는 더이상 정제치 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
(1) TLC : R/F 0.75(벤젠 : 데트라하이드로푸란 : 포름산=15 : 5 : 2)
(2) IR νmaxcm-1: 2980,1440,l370,1280,1160,950
(3) NMR : 1.4(6H,m,CH3), 4.3(4H,m,CH2),7.5-7.9(5H,m, 벤질)
[실시예 2]
3,6'-디-벤질옥시카르보닐 가나마이신 A의 제조
가나마이신 A 4.85g(0.0lM)을 메틸알콜 50미리리터에 현탁시키고 초산아연이수화물 1lg(0.05M)을 가해, 실온에서 2시간 교반하여 용해시킨다. N-(벤질옥시카르보닐옥시)-석신이미드 5.48g(0.022M)을 투입후, 동일온도에서 6시간 교반하여 반응을 종결시킨다. 반응액을 감압농축하여 용매를 유거시키고, 50% 테트라하이드로푸란에 용해한후, 약산성 양이온고환수지 IRC50NH4 +형 500ml에 흡착시키고 수세후 0.5N암모니아수를 함유한 50% 테트라하이드로푸란용액을 사용하여 용리시키고, 분획한 용출액을 차례로 박층크로마토그래프[GF 254실리카겔, 에틸아세테이트(45) : 진한암모니아수(60) : n-프로필알콜(105) ] 하였을때 R/F치 0.47의 부분만을 모아 농축한다. 생성된 결정을 벤젠에 현탁후, 여과하고, 진공건조시키면 얻고자하는 목적물 인백색의 결정성분말 7.2g(95%)을 얻는다.
M. P.118-204℃
[α]p 25: +81℃=10 H2O : THF=1 : 3)
[실시예 3]
3,6'-N-디-벤질옥시카르보닐-아미노글리코사이도 유도체의 제조
실시예 2와 같은 방법으로 2가의 전이금속염의 수화물 즉 큐퍼릭아세테이트 수화물, 니켈 아세테이트 4수화물, 코발트아세테이트 4수화물, 카드뮴아세테이트 2수화물 등을 사용한 금속킬레이트화물을 이용하여 다음과 같은 표제 목적물을 제조하였다.
이를테면, 1. 켄타미신 B(또는 5-에피머체)
2. 겐타미신 B1
3. 겐타미신 A3
4. 6'-N-메틸-가나마이신 A
5. 3'-데옥시-가나마이신 A을 출발물질로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실시한 결과 3, 6'-디 치환된 목적물 즉
1. 3,6'-디-벤질옥시카르보닐-켄타미신-B(또는 5-에피머체)
2. 3,6′-디-벤질옥시카르보닐-겐타미신-B1
3. 3,6'-디-벤질옥시 카르보닐-겐타미신-A3
4. 3,6'-디-벤질옥시카르보닐-겐타미신-6'-N-메틸-가나마이신A
5. 3,6'-디-벤질옥시카르보닐-겐타미신-3'-네옥시-가나마이신 A 등을 높은 수율로 요구하는 순도로 얻을 수 있었다.
[실시예 4]
3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-가나마이신 B의 제조
가나마이신 B염기 2.42g(5mM)을 디메틸 설폭사이드 60ml에 현탁한후, 니켈아세테이트 4수학물 7.7g(25mM)을 가해, 실온에서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)-석신이미드 4.11g(16.5mM)을 투입후 같은 온도에서 5시간 교반하여, 반응을 종결시킨다. 반응액을 톨루엔 500ml에 넣고, 잠시 교반시킨후, 오일층을 취하고, 새로운 톨루엔 250ml를 가해 잠시 교반한 다음 방치하여 같은 조작으로 상층은 버리고 오일층을 취한다. 이어 메탄올 300ml에 용해시킨후, 진한 암모니아수 15ml를 가하고, 흑색 침전물이 생기지 않을때까지 유화수소가스를 통과시킨다. 석출된 니켈 설파이드는 실라이트를 깐 여과조로 여과제거후, 음이온 교환수지 IRA400(OH-)형 100ml를 투입후, 1시간동안 상온에서 교반한 다음, 여과한다. 여액을 강압증류시키고,남은 잔사에 아세토니트릴 : 에틸(1 : 1)용매를 가해, 교반시켜, 생긴 결정을 여과건조하면 요구하는 목적물인 백색의 결정 3.2g을 얻는다.
[실시예 5]
3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-아미노글리고사이드 유도체의 제조
실시예 4와 같은 방법으로 2가지의 전이금속염의 수화물 즉 징크아세테이트 2수화물, 큐퍼릭아세테이트 2수화물, 코발트아세테이트 4수화물, 카드뮴아세테이트 2수화물 등을 사용한 금속 킬레이트수화물을 이용하여 요구하는 목적물을 제조하였다.
즉, 1. 3'-데옥시-가나마이신 B
2. 2',4'-디데옥시-가나마이신 B
3. 시소미신
4. 5-에피시소미신
5. 겐타미신-C1
6. 젠타미신-C1 a
7. 겐타이신-C1
8. 3',4'-디데옥시-6'-N-메틸-가나마이신 B
9. 5,3',4'-트리데옥시-가나마이신 B
10. 5,3',4'-트리데옥시-가나마이신-6'-N-메틸-가나마이신 B등을 출발 물질로하여 실시예 4와 유사한 방법으로 실시하면 3,2',6'-트리치환 목적물 즉
1. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-3'-데옥시-가나마이신-B
2. 3,2'-6'-N-트리벤질옥시카르보닐-3',4'-디데옥시-가나마이신-B
3. 3,2',6'-N-트리벤칠옥시카르보닐-시소미신
4. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-5-에피 시소미신
5. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-겐타미신 C1
6. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르브닐-겐타미신 C1 a
7. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-겐타미신 C2
8. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-겐타미신-3',4'-디데옥시-6'-N-메틸-가나마이신-B
9. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-5,3',4'-트리데옥시-가나마이신-B
10. 3,2',6'-N-트리벤질옥시카르보닐-5,3',4'-트리데옥시-6'-N-메틸-가나마이신-B을 높은 수율로 요구하는 순도로 얻을 수 있었다.
[실시예 6]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-가나마이신 A의 제조
3,6'-N-디벤질옥시카르보닐 가나마이신 A l.505그람을 아세토니트릴 20미리리터에 현탁후, 가온하여 환류냉각시킨다. 환류시키면서 헥사메틸 디실라잔 2.25미리리터를 적하시킨다. 계속하여 7시간 가열환류, 냉각시킨후 용매를 감압농축하여 제거하면, 백색의 결정성 분말 2,6그람을 얻는다.
이 폴리실릴화물 전량을 테트라하이드로푸란 20미리리터에 용해한후, 상온에서 L-4-벨질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부틸산 0.608그람 및 트리에틸아민 0.243그람을 가해 녹인다. 계속하여 실시예 1에서 제조한 2-페닐아세토니트릴-2-이미 노일-디에틸포스페이트 0.711그람을 테트라하이드로푸란 8미리리터에 용해한 액을 적하한후, 상온에서 8시간 교반하여 반응을 종결시킨다. 이어 물 15미리리터를 가한후, 반응액을 pH 2.0으로 조정하고 약 30분간 교반후, 유기용매를 농축제거시켜 얻어진 미황색 잔류물에 메탄올 20미리리터를 가해 녹이고, 암모니아수로 중화후 빙초산으로 pH 4.5로 조정하고 10% Pd/C 0.4그람을 가해 상온에서 4시간, 45psi의 수소압력하에서 수첨분해시킨다.
Pd/C는 여과제거하고, 여액을 감압농축하여 유기용매를 제거한후, 액을 중화하여, 미리 준비된 약산성양이온 교환수지 CG 50(NH4 +)120ml에 흡착시킨다. 계속하여 물 0.3N 암모니아수, 0.5N 암모니아수로 차례로 용리시키면서 분획하고, 박층크로마토그라프 GF 254로 전개하여 R/F값 : 0.16만을 취해 감압농축하면, 얻고자하는 목적물인 백색의 결정성분말 0.77그람을 얻는다.
(1) [α]D 24: +101℃(C=1.0 H2O)
(2) MP : 197-202℃(분해)
[실시예 7]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-겐타미신 B의 제조
3,6'-N-디벤질옥시카르보닐-겐타미신 B l.4그람을 아세토니트릴 20미리리터에, 현탁후, 가온하여 환류냉각시키면서, 헥사메틸디실라잔 2.25미리리터를 적하시킨다. 계속하여 8시간 환류시킨후, 용매를 감압농축하여, 진공건조시키면, 백색의 결정성분말이 얻어진다. 이 폴리실릴화물 전량을 아세톤 20미리리터에 용해한후, 상온에서 L-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부틸산 0.608그람 및 트리에틸아민 0.243그람을 가해 용해한다. 계속하여 실시예 1에서 제조한 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디에딜포스페이트 0 .711그람을 테트라하이드로푸란 10미리리터에 용해한 액을 가하여, 상온에서 일야 반응시킨 다음, 이어 물 15미리리터를 가한후, 이하 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하면 얻고자하는 목적화합물인 백색의 결정선분말 0.9그람을 얻는다. 따로 겐타미신 B 0.11그람을 회수하였다.
원소분석 : C23H45O12N5. H2CO3. H2O로서
이론치 : C : 43.43, H ; 7.43, N ; 10.55(%)
실험치 : C ; 42.81, H ; 7.58, N ; 10.34(%)
[실시예 8]
3,6'-디벤질옥시카르보닐-아미노글리코사이드 유도체로부터 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]아미노글리코사이드 유도체의 제조
실시예 3에서 제조한 3,6'-디벤질옥시카르보닐-아미노글리코사이드 유도체를 이용하여, 실시예 6과 유사방법으로 요구하는 목적물을 제조한다. 즉
1. 3,6'-디벤질옥시카르보닐-겐타미신 B1
2. 3,6'-디벤질옥시카르보닐-6'-N-메틸-가나마이신 A
3. 3,6'-디벤질옥시카르보닐-3'-데옥시-가나마이신 A를 사용하여 실시예 6에서 기술한 방법과 유사한방법으로 수행하면 1-N-아실화물,
즉, 1. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴-겐타미신 B1
2. 1-N-[L(-)-4-아미 노-2-하이드록시부티릴-6'-N-메틸-가나마이신-A
3. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-3'-데옥시-가나마이신 A를 높은 수율로 요구하는 순도로 얻을 수 있다.
[실시예 9]
1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-3'-데옥시-가나마이신 B의 제조
3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-3'-데옥시-가나마이신 B l.7g(2미리몰)을 아세토니트릴 20미리리터에 현탁후, 서서히 가온시켜, 환류시작하고 20분후에 미리 준비된 적하조로부터 헥사메틸디실라잔 2.22미리리터를 약 20분간 적하한다. 계속하여 환류저건하에서 6시간 반응후, 감압하 용매를 유거시키면, 오일상이 되고, 이어 진공건조시키면 미황색의 결정이 얻어진다. 이 폴리실릴화물 전량을 테트라하이드로푸란 20미러리터에 용해한후, 상온에서 L-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부틸산 0.61그람 및 디에틸아민 0.23그람을 가해 용해시킨다. 반응액을 15℃로 유지하면서, 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디에틸포스페이트 0.72그람을 테트라하이드로푸란 8미리리터에 용해한 액을 가한후, 상온에서 8시간 교반하여, 반응을 종결시킨다. 이어 물 15미리리터를 가한후 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하면, 얻고자하는 목적화합물인 백색의 결정성분말 0.83g을 얻는다.
(1) [α]D 23: +77℃(C=1.0 H2O)
(2) 원소분석 : C22H44N6O11. H2CO3: 로서
이론치 : C ; 43.80, H ; 7.35, N ; 13.33(%)
실험치 : C ; 42.96, H ; 7.48, N ; 13.16(%)
[실시예 10]
1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-3',4'-디데옥시-가나마이신 B의 제조
실시예 5에서 제조한 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-3',4'-디데옥시-가나마이신 B 3.41g(4밀리몰)을 아세토니트릴 34미리리터에 현탁후, 가온하여 환류가 된후, 헥사메틸디실라잔 4.3미리리터를 가해, 같은 조건에서 7시간 반응후, 감압하에서 용매를 제거시킨후, 소량의 아세톤을 가해, 다시 감압농축 건조하면, 미황색의결정이얻어진다. 이것을 아세톤 34미리리터로 녹이고, L-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부틸산 1.2그람 및 N-메틸모르포린 0.61미리리터를 가해, 반응액의 온도를 20-25℃로 유지한다. 이어 2-페닐-아세트니트릴-2-이미노일-디에틸포스페이트 1.43그람을 아세톤 14미리리터에 용해후, 일시에 투입하고, 실온에서 일야 교반하여 반응을 종결한다. 이어, 물 30미리리터를 가한후 이하 실시예 6과 동일한 방법으로 진행하면 얻고자하는 표제의 화합불인 백색분말 1 73g을 얻는다.
(1) [α]D 23: +83℃ (C=1.0 H2O)
(2) 원소분석 : C22H44N6O10. 1/2H2CO3.H2O
이론치 : C ; 44.92, H ; 7.87, N ; 13.97(%)
실험치 : C ; 44.10, H ; 8.01, N ; 13.71(%)
[실시예 11]
3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-아미노글리코사이드 유도체로부터 N-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-아미노글리코사이드 유도체의 제조
실시예 5에서 제조한 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-아미노글리코사이도 유도체를 이용하여, 실시예 10의 방법과 유사한 공정으로 처리하여 표제의 목적화합물을 얻을 수 있었다. 즉
1. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-시소미신
2. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5-에피시소미신
3. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5-겐타미신 C1
4. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5-겐타미신 C1 a
5. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5-겐타미신 C2
6. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5-3',4′-디데옥시-6'-N-메틸-가나마이신B
7. 3,-2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5,3',4'-트리데옥시-가나마이신 B
8. 3,2',6'-트리벤질옥시카르보닐-5,3',4'-트리데옥시-6'-N-메틸-가나마이신 B을 사용하여, 실시예 10 또는 실시예 6의 방법과 유사하게 진행하면, 이들의 1-N-아실화물 유도체인 목적화합물 즉
1. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-시소미신
2. 1-N-[L(-)-4-아미 노-2-하이드록시-부티릴]- 5-에피시소미신
3. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-5-겐타미신 C1
4. 1-N-[L(-)-4-아미 노-2-하이드록시-부티릴]- 5-겐타미신 C1 a
5. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-5-겐타미신 C2
6. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-3', 4'-디데옥시-6'-N-메틸-가나마이신 B
7. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-5,3',4'-트리데옥시-가나마이신 B
8. 1-N-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티릴]-5,3',4'-트리데옥시-6'-N-메 틸-가나마이신 B을 높은 수율로 요구하는 순도의 목적물을 얻을 수 있있다.
[실시예 12]
1-N-[L(-)-3-아미노-2-하이드록시-프로피오닐]-5-에피-겐타미신 B의 제조
3,6-N-디벤질옥시카르브닐-겐타미신 B l.4그람을 아세토니트릴 20미리리터에 현탁후, 가온하여 환류 냉각시키면서, 헥사미틸딜디실라잔 2.25미리리터를 적하시킨다. 계속하여 8 간 환류시킨후, 용매를 감압농축하여, 진공건조시키면, 백색의 결정성 분말이 얻어진다. 이 폴리실릴화물 전량을 아세톤 20미리리터에 용해한후, 상온에서 L-3-벨질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시프로피온산 0.606그람 및 트리에틸아민 0.243그람을 가해 용해한다. 계속하여 실시예 1에서 제조한 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디에틸포스페이트 0.711그람을 테트라하이드로푸란 10미리리터에 용해한 액을 가하여, 상온에서 일야반응시킨 다음, 이어 물 15미리리터를 가한후, 이하 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하면 얻고자하는 목적화합물인 백색의 절정성 분말 0.88그람을 얻는다. 따로 5-에피-겐타미신 B 0.1그람을 회수하였다.
원소분석 : C22H43O12N5, H2CO3. H2O로서
이론치 : C ; 39.51, H ; 6.99, N ; 9.60(%)
실험치 : C ; 38.72, H ; 6.90, N ; 9.67(%)

Claims (10)

  1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물의 1위치 아이노기를 제외한 나머지 아미노기 0-3개를 보호한 다음 실릴화하고 여기에 구조식(III) 화합물과 구조식(IV) 화합물을 반응시켜 구조식(I)로 표시되는 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체 또는 그의 제약상 유효한 비독성 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    여기서 R은 -H, OH 또는 에피머-OH이고,
    Figure kpo00007
    이고, R8은 -H 또는-CH3이고, R9는-H 또는-OH이고, R10은-H 또는-OH이고, Rl1은-OH 또는-NH2이다.)
    R2는-CH2OH 또는-H이고, R3는-H,-OH,-OCH3또는-CH3이고, R4는-H,-OH,-OCH3또는-CH3이고, R5는-H 또는-CH3이고, R6은-OH 또는-NH2이고, n은 0 에서 4의 정수이다.
    Figure kpo00008
    여기서, R,R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 전술한 바와같다.
    Figure kpo00009
    여기서 B는 벤족시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르브닐기와 같은 알콕시카르브닐기, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이며, n은 0에서 3의 정수이다.
    Figure kpo00010
    여기서 Z는 알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아릴옥시 등을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이-OH, R1이
    Figure kpo00011
    이고, R2가-CH2OH, R3가 수소, R4가-OH, R5가 수소, R6가-OH이고, n이 2인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는제 2 항에 있어서,
    R1이
    Figure kpo00012
    인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Figure kpo00013
    인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이-H 또는-OH이고, R1이
    Figure kpo00014
    인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이-H 또는-OH이고, R1이
    Figure kpo00015
    인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R이-OH(또는 에피머 -OH), R1이
    Figure kpo00016
    R2가 수소, R3가-OH, R4가-CH3, R5가-CH3, R6가-OH, n이 2인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, R1이
    Figure kpo00017
    (여기서 R7, R8은 각각 -H 또는-CH3이다)인 경우의 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R1이
    Figure kpo00018
    (여기서 R7, R8은 각각 -H 또는 -CH3이다)인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, Z가 에톡시기인 경우의 구조식(I) 화합물의 제조방법.
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