KR870000271B1 - N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 아세톡시 아세트아미드 염산염의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 아세톡시 아세트아미드 염산염의 제법

본 발명은 항궤양제로서 유효한 하기식

로 나타내는 N-[3-[3-(l-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 아세톡시 아세트아미드의 염산염을 고순도,그리고 고수율로 제조하기 위한 개량된 방법에 관한 것이다.

상기 식 (I)의 화합물은 강력한 항궤양 작용을 갖는 물질로서 본 발명자들이 신규로 개발한 화합물로서그 합성법, 약리 효과 등은 이미 일본의 특개소 56-115750호 공개 특허공보에 개시되어 있다. 그 공개특허공보에 의하면 상기 식(I)의 화합물은 하기식,

로 나타내는 3-[3-(1-피페리디널메틸) 페녹시] 프로필아민을 히드록시초산과 반응시켜서 하기식,

의 N-[3-[3-(1-퍼페리디닐메틸)페녹시] 프로필] 히드록시아세트아미드를 생성시키고 이어서 이 식(Ⅲ)의 아미드를 유리 염기의 상태에서 무수초산으로 처리하여 아세틸화 함으로써 제조되어 있다(상기 공개특허공보의 실시예 3 참조). 그러나 이 공개 특허공보에 기재된 방범에 의하면 식(I)의 화합물은 상기식(Ⅱ)의 아민으로부터의 합계 수율 69.8%로 얻어짐에 불과하다.

또한 이의 염산염을 의약으로 제공할 수 있는 순도(적어도 99.5% 이상)까지 정제하고 저하면 최종 제품의 식(I)의 화합물의 염산염의 수율은 약 50%정도까지 저하하므로 공업적으로 만족할만하다고는 볼 수 없다.

본 발명자들은 식(I)의 화합물의 염산염의 공업적 제법에 대하여 여러가지 검토한 결과 상기의 기지의 방법에 있어 중간에 생성하는 식(Ⅲ)의 아미드를 수산염으로 바꿔서 이를 정제한 후 아세틸화 하고 이어서 아세틸화 생성물을 단리하지 않고 그대로 특정량의 염화수소의 저급 알콜 용액으로 처리하여 염산염으로 바꾸고 그 염산염을 단리하면 99.5% 이상의 고순도의 식(I)의 화합물의 염산염이 식(Ⅱ)의 아민으로부터의 합계수율로 약 80% 이상의 높은 수율로 얻어짐을 발견하여 본 발명을 완성함에 이르렀다.

그리하여 본 발명에 의하면 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 히드록시아세트아미드 [식(Ⅲ)의 화합물]의 수산염을 무수초산으로 아세틸화하여 생성하는 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시]프로필] 아세톡시아세트아미드 [식(I)의 화합물]을 단리함이 없이 그대로 그 수산염에 대하여 거의 같은몰량의 염화수소로 처리하고 이어서 생성하는 N-[3-[3-(1-피리디닐메틸) 페녹시] 프로필] 아세톡시 아세트아미드 염산염을 단리함을 특징으로 하는 고순도의 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필]아세톡시아세트아미드 염산염을 고수율로 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 방법의 제1의 특징은 출발원료로서 전기 식(Ⅲ)의 화합물의 수산염을 사용함에 있다.

식(Ⅲ)의 화합물은 전기 공개특허 공보에 기재되어 있는 바와 같이 전기 식(Ⅱ)의 아민을 히드록시 초산과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다.

식(Ⅱ)의 아민과 허드록시초산의 직접 축합 반응은 무용매의 상태에서 행함이 바람직한데 불활성 유기 용매 중 예를 들면 크실린, 다이글라임, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에틸렌글리콜 등의 중에서 행할 수도 있다. 반응 온도는 특별히 제약은 없으며 광범위하게 변화시킬 수가 있는데 통상 실은 내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하기는 100℃내지 250℃이다.

상기 아미드화 반응에 있어 식(Ⅱ)의 아민에 대한 히드록시 초산의 사용량은 임계적은 아니머 광범하게 바꿀 수 있으나 일반적으로는 식(Ⅱ)의 아민 1몰당 히드록시 초산을 적어도 1몰, 바람직하기는 1∼2몰의 밤위내에서 사용함이 유리하다.

이리하여 얻어지는 식(Ⅲ)의 아미드는 이어서 수산염으로 바꿔진다. 식(Ⅲ)의 아미드의 대응하는 수산염에의 전환은 상기와 같이하여 얻어지는 식(Ⅲ)의 아미드를 통상은 단리하지 않고 상기 공정에서 얻어지는 반응 혼합물에 그대로 수산의 저급 알콜용액(또는 수용액)을 첨가함으로써 행할 수가 있다. 또 경우에 따라서는 일단 식(Ⅲ)의 아미드를 단리하고 그 후 수산염으로 전환할 수도 있다. 이때 수산의 첨가량은 전기 아미드화 반응에 있어 출발원료로서 사용한 식(Ⅱ)의 아민(생성하는 식(Ⅲ)의 아미드를 단리한 경우는식(Ⅲ)의 아미드) 1몰당 약 0.5몰로 할 수가 있다. 이 조염(造鹽) 반응은 통상 실온에서 행할 수가 있으나 경우에 따라서는 약 100℃까지의 가온하에서 행할 수도 있다. 이리하여 식(Ⅲ)의 아미드의 수산염이 결정으로서 석출하므로 이 결정을 여과, 데칸테이션 등의 수단에 의하여 분리만 하면 되는데 만약에 얻어지는 결경의 순도가 충분하지 못할 경우에는 재결정법에 의하여 경제하여 결정 속도를 적어도 99.5% 이상, 바람직하기는 99.7% 이상으로 한다. 이 재결경은 물과 물-혼화성 유기용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 등)와의 혼합 용매를 용매로서 사용하여 상법에 의하여 행할 수가 있다.

이와 같이하여 얻어진 식(Ⅲ)의 아미드의 수산염은 이어서 무수초산으로 아세틸화 된다.

반응은 무용매의 상태에서 행할 수도 있으나 일반적으로는 불활성 유기용매 중, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 다이글라임과 같은 에테르류 ; 초산 프로피온산과 같은 유기 산류;디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할르겐화 탄화수소류 ; 초산메틸, 초산에틸과 같은 에스테르류 또는 이들의 2종 이상의 혼합용매들 중에서 행함이 유리하다. 반응온도 및 압력은 임계적은 아니나 통상 반응 온도로서는 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하기는 50℃ 내지 180℃이며 압력은 유리하기는 상압이다.

상기 아세틸화 반응에 있어 식(Ⅲ)의 아미드의 수산염에 대한 무수초산의 사용량도 임계적은 아니며 광범위하게 바꿀 수가 있으나 일반적으로는 그 수산염 1몰당 무수초산을 적어도 1.5몰, 바람직하기는 1.5∼2.5몰의 범위에서 사용함이 유리하다. 이리하여 전기 식(I), 즉 식

의 화합물이 생성한다.

본 발명의 방법의 제2의 특징은 상기와 같이하여 얻어지는 식(I)의 화합물을 반응혼합물로부터 단리하지 않고 그대로 그 수산염에 대하여 거의 같은 몰량의 염화수소를 함유하는 유기용매(예를 들면 에탄올 등의 저급 알콜)에 의하여 처리하여 그 반응 혼합물 중에 있어 그 자리에서 염산염으로 바꾸게 된다.

이 조염 반응에 사용하는 염화수소의 양은 전기 반응에 있어 출발 원료로서 사용되는 식(Ⅲ)의 아미드의 수산염 1몰당 일반적으로 0.95∼1.05몰로 함이 바람직하다. 또 그 조염반응은 통상 실온에서 행해지는데 필요에 따라서 냉각하 또는 가온하에 행할 수 있다.

이리하여 얻어지는식(I)의 화합물의 염산염은 그 자체 공지의 방범, 예를들면 여여과 등의 방법에 의하여 반응 혼합물로부터 단리할 수가 있다.

상기와 같이하여 단리된 식(I)의 화합물의 염산염은 일반직으로 99.6% 이상의 순도를 갖고 있으며 또 정제를 행하지 않고서도 그대로 의약품으로서 사용할 수가 있다.

이상 설명한 본 발명의 방법에 의하면 항궤양제로서 유용한 식(I)의 화합물의 염산염을 99.6% 이상의 고순도, 그리고 80% 이상의 고수율 [전기 식(Ⅱ)의 아민으로부더의 합계수율]에 의하여 제조할 수가 있으며 공업적으로 극히 유리하다.

다음에 실시예에 의하여 본 발명을 더 상세히 설명한다.

[실시예]

N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 폐녹시] 프로필] 히드록시아세트아미드 1/2 수산염 1.0kg을 초산에틸1.5ℓ, 초산 0.1ℓ 및 무수초산 568g의 혼합물에 가하고 질소 기류하에서 1.5시간 가열 교반하였다. 방냉 후염화수소 103g의 이소프로판올 2.3ℓ 용액을 가하고 석출하는 결정을 여취하여 전조하여 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필」 아세톡시아세트아미드 염산염 1.0kg을 무색 결정으로서 얻다. 수율91.3%, 융점 145.6∼146.7℃ 고속 액체 크로마토그래피(이하 "HPLC"라 한다) 분석에 의한 순도는 99.6%이었다.

그리고 상기 방법에 있어 출발물질로서 사용한 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필 히드록시아세트아미드 1/2 수산염은 다음 조작에 의하여 합성하였다.

3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시] 프로필아민 1.0kg을 히드록시 초산 322g와 함꼐 질소기류 중 200℃에서 2.5시간 가열하였다. 방냉 후 에탄올 2ℓ을 가하고 이어서 수산 2수화물 255g의 에탄올 1ℓ 용액을 가하였다. 실온에서 방치하여 석출하는 결정을 여취하여 건조하여 N-[3-[3-(1-피페리디메틸) 페녹시] 프로필]히드록시아세트아미드 1/2 수산염 1.35kg을 얻다. 이 조결정을 물-아세톤으로부터 재결정하여 무색결정 1.28kg을 얻다. 수율 90.4%, 융점 171.1∼172.3℃, 순도 99.7%(HPLC 분석).

Claims (1)

1. N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸) 페녹시]프로필」히드록시아세트아미드의 수산염을 무수초산으로 아세틸화하고 생성한 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필」아세톡시 아세트아미드를 단리함이 없이 그대로 그 수산염에 대하여 거의 같은 몰량의 염화수소에 의하여 차리하고 이어서 생성하는 N--[3-[3-(1-퍼페리디닐메틸)페녹시 ]프로필]아세톡시 아세트아미드염산염을 단리함을 특징으로 하는 고순도의 N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시 ]프로필]아세톡시아세트아미드염 산염을 고수율로 제조하는 방법.