KR810001691B1 - 아미노낙산 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아미노낙산 유도체의 제조법

본 발명은 3-카복스아미도-프로피온산 유도체에서 4-아미노낙산 유도체를 제조하는 세로운 방법에 관한 것이다.

좀 더 구체적으로 말한면 제1급 카복스아미도기를 니트릴기로 변환하는 방법을 연구하는 도중에 발견한 새로운 반응을 이용하여 아미노낙산 유도체를 제조하는 화확적 방법에 관한 것이다. 종래에 있어서 제1급 카복스아미도기를 니트릴기로 변환시키는 방법에는 디사이클로헥실 카보디이미드법(B. Liberek 등, ＂Tetrahedron＂ 22, 2303(1966)), 염화의오닐법(C. Ressler 등, ＂J. Org. Chem＂ 36, 3960(1971)), 토실클로라이드법(M. Zaoral, ＂Coll. Czech. Chem. Comm＂. 24, 1993(1952)), 트리프로로초산 무수물법(F. Campagna 등, Tetrahedron Letters NO 21, 1831(19771) 및 기타가 보고되어 있으나 이들은 어느 것이나 사용시약이 고가이며 반응조건이 격열하고, 부반응을 방지하기 위한 원료화합물의 분자내에 존재하는 카본산기나 수산기를 보호하는 원료를 사용하여야 하는 방법이다.

따라서, 본 발명자들은 제1급 카복스아미도기를 가진 원료 카본산 화합물에서 아미노낙산 유도체를 제조하는 과정에서 피리딘중에서 무수초산과 같은 무수 알킨산 또는 아세틸클로라이드와 같은 알킨산 할라이드, 특히 산클로라이드로 처리함으로써 상온에서 수율이 좋게 카복스아미도기를 용이하게 니트릴기로 변환될 수 있다는 것을 발견하였다.

이 새로운 반응을 조사한 결과, 본 반응을 시행하는데에 있어서는 원료 화합물의 분자내에 카복스아미도기 외에 카본산기가 존재하는 것이 필요하다.

그러나, 이들의 양 관능기의 간격이 문제이며, 카복스아미도기와 카본산기가 이소이미드환을 형성할 수 있는 거리에 있는 것이 필요하며, 특히 5,6 위치의 이소이미도환을 형성하는 간격으로 있는 것이 바람직함을 발견하였다.

그러나, 이 세로운 반응에서는 염가로 입수하기가 용이한 시약을 사용할 수 있고, 원료화합물에 수산기가 존재하여도 이것을 보호할 필요가 없으며, 또 실온에서도 반응이 빨리 진행되어 수율이 좋게 니트릴기로 변환할 수 있는 것으로 실용적이며 공업적이다.

따라서 본 발명에 의하여 다음의 식으로 표시하는 화합물(II)을

(식중에서 R₂, R₂, R₃, R₄는 각각 수소원자 또는 보호된 아미노기 또는 저급알킬기를 나타낸다.)

피리딘 중에서 다음의 식으로 표시되는 산무수물

(식중에서 R₅, R₆은 저급 알킬기를 나타낸다.

또는 다음의 식

(식중 R₅는 저급 알킬기, X는 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.)

으로 표시되는 산할라이드와 반응시켜 다음의 식

(식중 R₁,R₂,R₃,R₄는 위의 식에서와 같다.)

로 표시되는 니트릴 화합물을 형성하고, 다음에 이것을 환원하여 다시 필요하다면 아미노보호기를 제거함을 특징으로 하는 다음의 식

(식중 R₁,R₂,R₃,R₄는 위의 식에서와 같음)

으로 표시하는 아미노낙산 유도체의 제조법이 제공된다.

이에 또, 여기서 저급알킬기는 탄소수 1∼6의 것을 말한다.

본 발명의 방법의 제1공정에 있어서는 일반적으로 원료화합물(Ⅱ)을 피리딘, 특히 건조한 피리딘 중에서 산무수술(IⅡ) 또는 산 할라이드(Ⅳ)와 반응시킨다.

원료화합물(Ⅱ)이 아미노치환기(카복스아미도기 중 아미노기 이외의)를 가진 경우에는 이 아미노기를 미리 보호하는 것이 필요하나 하이드록실 치환기를 가진 경우에는 이것을 보호할 필요가 없다.

아미노보호기로서는 카보벤족실기와 같은 아랄킬 옥시카보닐기, t-부톡시-카보닐기와 같은 알콕시 카보닐기를 포함하는 공지의 아마노기를 사용할 수 있다.

아미노기보호기는 본 방법의 환원공정으로 실시하는 동안 이탈이 용이한 것이 바람직하다.

본 방법의 제1공정의 반응은 실온에서 실시할 수 있으나 가온하여도 좋다.

사용되는 산무수물(Ⅲ)은 무수초산인 것이 바람직하나 무수프로피온산, 무수낙산도 사용할 수 있다.

또, 산할라이드(Ⅳ)로서는 산클로라이드 또는 산브로마이드가 사용될 수 있고, 아세틸 클로라이드인 것이 바람직하여도 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드 또는 브로마이드, 브틸클로라이드 또는 브로마이드도 사용할 수 있다.

산무수물(Ⅲ) 또는 산할라이드(Ⅳ)는 사용되는 원료화합물(Ⅱ)의 1몰당 등몰 또는 이 이상의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다.

반응액에서 감압하에 피리딘을 제거하여 잔유물을 염산으로 처리하면 식(Ⅴ)의 니트릴 화합물이 석출된다.

본법의 제2공정으로서 환원을 시행하는데는 니트릴기를 아미노기로 전환하는 통상의 환원법을 채용할 수 있다.

산화백금과 같이 수첨촉매의 존재하에서 수소로 접촉 환원 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법을 이용하면 생화학상 중요한 유용화합물 L-2,4-디아미노낙산산이나 L(-)-4-아미노-2-하이드록시낙산 등이 용이하게 제조된다.

근년에는 특히 L(-)-4-아미노-2-하이드록시낙산을 카나마이신 A.B.C 또는 리보스타마이신과 같은 종류의 아미노 배당체 항생물질에 축합시키면 내성균에 유효한 유도체로 되므로 아미노 배당체 항생 물질의 유도체의 합성원료로서도 중요하다. (예컨대 미국특허 제4008326호 참조)

본 발명자들은 본 발명의 방법에 의하여 예컨대 N-카보벤족시-L-아스파라긴[(Ⅱ)식중 R₁,R₂,R₃가 수소, R₄가 -NHCOOCH₂-C₆H₅기]을 피리딘중 무수초산으로 실온에서 1시간 처리하고 그 다음 피리딘을 감압하에서 제거하여 염산산성하에서 결정화시키면 N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌이 얻어지며, 이것을 통상의 환원법에 의해 수소를 사용하여 산화백금 촉매의 존재하에서 시아노기를 아미노기로 환원하고 또 카보벤족시기(아미노 보호기)의 이탈도 동시에 되며, 또 반응물을 정제하면 L-2,4-디아미노낙산을 L-아스파라긴에서 75%의 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

또 L-2,4-디아미노-낙산을 사용하여 여기에서 L(-)-4-아미노-2-하이드록시 낙산을 합성할 수 있고, 한편으로 L-마라미드산(식(Ⅱ)중 R₁,R₂,R₃가 수소, R₄가 수산기)을 원료화합물로 사용하여 본 발명의 방법을 실시하면 니트릴체를 분리할 필요 없이 환원하여 정제하면 수율 61%로 L(-)-4-아미노-2-하이드록시낙산이 직접 얻어진다.

이와 같이 본 발명은 공정의 각각에 사용되는 시약 모두가 염가이며, 반응은 온화한 조건이며 이성화반응도 일어나지 않는다.

또, 광학분할 처리도 필요로 하지 아니하므로 본 방법은 실용적이며 또 다방면에 이용도 가능하다.

다음으로 본 발명의 실시예를 상술한다.

[실시예 1]

(1) N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌의 생성.

N-카보벤족시-L-아스파라긴 2.66g(10미리몰)에 탈수한 피리딘 30ml의 무수초산 1.2ml(12미리몰)를 가하여 20℃-25℃로 1시간 교반하였다.

다음으로 감압하에서 반응액을 시럽으로 될 때까지 농축하고 1N의 염산 50ml를 가하여 용해, 냉각하고, 석출한 백색 침상결정을 여취하였다.

냉수로 수세하고 건조하여 N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌 2.05g(수율 83%)를 얻었다.

-18.7°(C=1.27, 메타놀), 융점 : 129-131.5℃.

(2) L(+)-2,4-디아미노 낙산의 생성.

N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌 1.24g(5미리몰)을 에타놀 80ml, 물 20ml와 농염산 3ml에 용해하고, 산화백금 100㎎을 가하여 수소압 3기압, 실온에서 5시간 환원하였다.

촉매를 여과하고 수세하여 세액을 여액에 합쳐 1N 가성소오다로 중화하였다.

이것을 이온교환수지 CG-50(NH₄형)(앰버라이트사의 시판품) 40ml의 컬럼에 흡착하여 120ml의 물로 수세한 다음 0.3N 암모니아수로 용리하고 용리액을 농축 건고하여 558㎎의 L(+)-2,4-디아미노낙산을 얻었다. (수율 : 95%)

이 물질을 1N 염산에 용해하고 에타놀을 가하여 백색결정으로서의 소요의 생성물을 얻었다.

융점 193-194℃,

+13.4°(C=1.25몰)

[실시예 2]

(1) N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌의 생성.

N-카보벤족시-L-아스파라긴 596㎎(2.4미리몰)에 탈수한 피리딘 6ml을 가하고, 다시 아세틸 클로라이드 0.17ml(1.1미리몰)을 적하하고 20-25℃로 45분간 교반하여 반응시킨 다음 감압하에서 반응액을 시럽으로 될 때까지 농축하고 1N 염산 10ml를 가하여 결정화하였다.

결정을 여취하고 냉수로 수세, 건조하여 백색침상 결정의 N-카보벤족시-β-시아노-L-알라닌 401㎎(수율 : 73%)을 얻었다.

본 물질은

-16.3°(C=1.2, 메타놀), 융점 : 130-132℃이었다.

(2) L(-)-4-아미노-2-하이드록시 낙산의 생성.

L-마라미드산 532㎎(4미리몰)에 탈수한 피리딘 15ml와 무수초산 1.5ml를 가하여 실온에서 60분간 교반하였다.

반응액을 감압하에서 농축하고 시럽상으로 하여 에타놀 20ml와 물 5ml를 가하고 용해하였다.

다시 이 용액에 농염산 1ml와 산화백금 50㎎을 가하여 수소 3기압하 실온에서 하루밤 환원하였다.

촉매를 여과, 수세하고 세액과 여액을 합하여 농축 건고한 다음 물 10ml에 용해하고 이온교환수지 DOWEX 50X4(H⁺형)(다우케미컬사 시판품) 20ml 컬럼에 흡착하였다.

컬럼을 물 100ml로 세척한 다음 0.5N 암모니아수로 용리하였다.

용출부분을 농축 건고하여 L(-)-4-아미노-2-하이드록시낙산 291㎎을 얻었다.(수율 : 61%)

물-메타놀에 의해 재결정하였다.

융점 : 197-198.5℃,

-28.2°(C=1.2, H₂O)

Claims (1)

1. 다음의 식(Ⅱ),

   

   으로 표시되는 화합물을 피리딘 중에서 다음의 식(Ⅲ)

   

   으로 표시되는 산무수술 또는

   다음의 식(Ⅳ)

   

   로 표시되는 산 할라이드와 반응시켜

   다음의 식(Ⅴ)

   

   으로 표시하는 니트릴 화합물을 형성하여 다음에 이것을 환원하고 아미노 보호기를 제거함을 특징으로 하는 다음의 식

   

   으로 표시되는 아미노낙산 유도체의 제조법.

   위식 중에서, R₁,R₂,R₃,R₄는 각각, 수소원자 또는 수산기 또는 보호된 아미노기 또는 저급 알킬기이며, R₅,R₆은 저급 알킬기이고, X는 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.