KR100192123B1 - 비사이클릭아민의 신규한 제조방법 - Google Patents

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KR100192123B1
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 일급아민 화합물로 이민화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원 및 가수소분해시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 비사이클릭 아민 화합물을 간단하며 경제적인 방법에 의해 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1, R2및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내는데, 이들 둘중의 적어도 하나는 수소를 나타내며, P는 아미노 보호기를 나타내고, R은 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 X는 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로를 나타내고, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.

Description

비사이클릭아민의 신규한 제조방법
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 항균물질로서 의약, 동물약, 어병약으로 유용하게 사용되어 질 수 있는 퀴놀론 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 가장 중요한 치환기인 아민의 합성과정에서 경유하게 되는 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비사이클릭아민의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내는데, 이들 둘중의 적어도 하나는 수소를 나타내며, P는 아미노 보호기를 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 대한민국공개특허공보 제96-882호, 미합중국 특허 제5,527,910호 등의 선행문헌에 기술되어 있으나, 이들 공지의 방법은 그 공정이 여러 단계로 이루어져 있고, 디아스테레오머에 대한 선택성도 낮아서(6α:6β=80:20) 바람직하지 못했다.
이에 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 간단한 방법에 의해 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 찾기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 후술하는 바와 같은 방법에 의해 이러한 목적이 달성됨을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명의 방법은 공정이 간단하고 저렴한 출발물질 및 반응물질을 사용하며, 화합물(Ⅰ)에 대한 선택성이 매우 뛰어나 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경제적인 방식으로 효율적으로 제조할 수 있다.
즉, 본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비사이클릭아민의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다:
상기식에서, R1, R2및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내는데, 이들 둘중의 적어도 하나는 수소를 나타내며, P는 아미노 보호기를 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 정의에서, 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸 등과 같은 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며; P의 아미노 보호기는 본 발명에 따른 방법에 의해 반응을 수행시에 화합물(Ⅰ)의 구조가 파괴되거나 부반응이 진행되지 않도록 하면서 화합물(Ⅰ)을 후속반응에서 사용시에 용이하게 제거될 수 있는 것으로서, 예를들면 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카르보닐기와 같은 가수분해성 아실기 또는 벤질기, 톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기 등을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 비사이클릭아민은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 출발물질로 사용하여 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 P는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 공지의 화합물이다[참조: Heterocycles, 1989, 25 29p]
구체적으로는, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 일급 아민 화합물로 이민화시키고, 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원 및 가수소분해시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물의 비율이 상대적으로 월등히 더 큰 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 혼합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다:
상시식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 P는 상기에서 정의한 바와 같으며, R은 일반식의 그룹을 나타내고, 여기에서 X는 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로를 나타내며, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
이하에서는 본 발명의 제조방법에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면 우선, 일반식(Ⅱ)의 출발화합물을 일반식(Ⅴ)의 일급아민 화합물로 이민화 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 바람직하게는 산의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게는 사용될 수 있는 산의 예로는 실리카겔, 염화알루미늄, 염화티탄, 염화주석 등이 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 사용한다.
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅴ)와의 이민화 반응은 또한 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로서 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 벤젠, 크실렌, 사염화탄소, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등이 있으며, 바람직하게는 디클로로에탄을 사용한다. 반응은 일반적으로 -20내지 100℃의 온도에서 30분 내지 10시간 동안 수행한다.
이 반응에 의해 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 계속해서 환원 및 가수소분해시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 환원반응은 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 수행하는데, 바람직하게는 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용한다. 이 환원반응은 또한 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재하에서 수행할 수 있으며, 바람직하게 사용될 수 있는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜 용매 등이 언급될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 환원시킨 후에 계속해서 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 가수소분해시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킨다. 이 가수소분해반응에 바람직하게 사용되는 촉매의 예로는 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 산화백금, 탄소상 로듐 등이 있으며, 바람직하게는 수산화팔라듐을 사용한다.
이러한 반응에 의해, 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득된다. 생성된 디아스테레오머 혼합물중에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 비율이 월등히 우수한데, 예를들어 N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조시에는 생성물중에서 일반식(Ⅰ)에 상응하는 화합물과 그의 디아스테레오머(Ⅳ)의 화합물은 96:4의 비율로 존재한다.
상기 언급한 바와 같이,본 발명에 따르는 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 목적화합물은 간단한 공정으로 저렴한 출발물질을 사용하여 월등히 우수한 디아스테레오머 선택성으로 제조할 수 있으므로, 본 발명은 해당 기술분야에서의 명백한 기술적인 잇점을 제공하는 것이다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 향균제로서 유용한 퀴놀론 및 나프티리딘 카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신규하며 진보된 제조방법은 다음의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[참고예]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-옥소-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
공지화합물인 3-[N-4-톨루엔술포닐-N'-2-메틸-2-프로페닐]아미노프로피온산 100g을 톨루엔 100㎖에 현탁시키고 티오닐클로라이드 27㎖를 가한 후 내부온도를 85내지 90℃로 가열하였다. 동일온도를 유지하면서 2시간 동안 교반한후 감압하에서 증류하여 톨루엔과 이산화황 가스를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 300㎖를 가하고 가열하여 내부온도를 다시 85내지 90℃로 상승시킨 후, 트리에틸아민 44.2g을 톨루엔 200㎖에 희석시킨 용액을 동일온도에서 5시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후에 반응혼합물을 동일온도에서 2내지 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 진한 염산 80㎖를 물 200㎖에 용해시킨 용액으로 세척하였다. 유기층을 취하여 물로 세척한 후 톨루엔을 제거하여 황갈색 고체 생성물로서 표제화합물 75g을 수득하였다(수율 80%).
[실시예 1]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 디클로로에탄 1ℓ에 용해시키고 실리카겔 20g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 2시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 엔탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 물 500㎖를 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 20% 수산화팔라듐 26.2g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 77.8g을 수득하였다(수율 77.4%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.
[실시예 2]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 클로로포름 1ℓ에 용해시키고 염화알루미늄 40g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 2시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 에탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 500㎖를 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 20% 탄소상 팔라듐 26.2g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한 후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세티이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 73.4g을 수득하였다(수율 73.0%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.
[실시예 3]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 아세톤 1ℓ에 용해시키고 염화티탄 40g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 2시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 에탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 500㎖을 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 탄소상 팔라듐 45g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한 후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세티이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 69.8g을 수득하였다(수율 69.4%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.
[실시예 4]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 아세니트릴 1ℓ에 용해시키고 실리카겔 20g을 가한 후 교반하면서 벤질아민 46.1g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 2시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 에탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 500㎖을 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 20% 수산화팔라듐 26.2g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한 후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세티이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 75.6g을 수득하였다(수율 75.2%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.
[실시예 5]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 벤젠 1ℓ에 용해시키고 염화주석 20g을 가한 후 교반하면서 디벤질아민 85.2g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 3시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 에탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 500㎖을 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 산화백금 26.2g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한 후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세티이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 74.8g을 수득하였다(수율 74.4%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.
[실시예 6]
N-p-톨루엔술포닐-1-메틸-6-아미노-3-아자비사이클로[3.2.0]헵탄의 제조
참고예 1에서 제조된 화합물 100g을 톨루엔 1ℓ에 용해시키고 염화주석 20g을 가한 후 교반하면서 α-메틸벤질아민 52.1g을 가하고 딘-스탁 장치하에서 3시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 나트륨보로하이드라이드 16.3g을 가하고 무수 에탄올 500㎖을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 500㎖을 가하고 1시간 동안 교반한 후에 여과하여 실리카겔을 제거하였다. 여액으로부터 감압하에서 에탄올을 완전히 제거하였다. 잔류물에 물 100㎖를 가하고 30분간 교반한 후에, 에틸아세테이트 300㎖를 가하고 2N-염산용액을 적가하여 pH 1.0 이하로 조절한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척한 후 60℃에서 통풍건조하여 백색의 고체 131g을 수득하였다. 이 고체를 메탄올 1.3ℓ에 용해시키고 수산화팔라듐 26.2g을 가하고 포름산 1내지 2적을 가한 후 4기압의 수소압 조건하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에서 여과하고 여액을 취한 후 2N-염산용액을 적가하여 pH를 1.0 이하로 조절한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 암모니아수를 서서히 가하여 pH를 8내지 10사이로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리한 에틸아세테이트 층으로부터 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체로서 표제화합물 68.2g을 수득하였다(수율 67.8%). 수득된 화합물의 6α-아미노:6β-아미노 디아스테레오머 선택성은 96:4 였으며,1H-NMR 상에서 6β-아미노 디아스테레오머의 피크는 단지 미량만이 관찰되었다.

Claims (8)

  1. (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 일급아민 화합물로 이민화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, (b) 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원 및 가수소분해시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 비사이클릭 아민 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서, R1, R2및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타내는데, 이들 둘중의 적어도 하나는 수소를 나타내며, P는 아미노 보호기를 나타내고, R은 일반식의 그룹을 나타내며, 여기에서 X는 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로를 나타내고, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응을 산의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 산이 실리카겔, 염화알루미늄, 염화티탄 및 염화주석으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응을 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 벤젠, 크실렌, 사염화탄소, 톨루엔, 디클로로메탄 및 디클로로에탄으로 구성된 그룹중에서 선택된 유기용매의 존재하에서 수행함으로 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응을 -20∼100℃의 온도에서 30분 내지 10시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(b)의 환원반응을 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드 및 리튬알루미늄하이드라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 환원제를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계(b)의 환원반응을 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 구성된 그룹으로부터 선택된 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계(b)의 가수소분해반응을 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 산화백금 및 탄소상 로듐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 수행함으로 특징으로 하는 방법.
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