KR830002204B1 - 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-디-살리실 카나마이신 A의 I. R Chart.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 카나마이신 A 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지 화합물로서, 인체의 감염증을 치료하는데 사용되는 항생물질이다. 카나마이신 A는 분자내에 4개의 활성 아미노기를 갖고 있으며, 이 아미노기들 중 1위치의 아미노기를 아실화시킨 물질이 본 발명의 목적화합물이다. 상기 구조식(1)화합물의 제조에 있어 1위치의 아미노기를 선택적으로 아실화시켜야 하나, 실제 반응성에 있어서는 6'-아미노기, 1-아미노기, 3-아미노기, 3"-아미노기순으로 활성이 약해진다. 따라서 1-아미노기를 선택적으로 아실화시키기 위해서는 적어도 반응성이 가장 큰 6'-아미노기만이라도 보호시켜야하며, 가능하면 1-아미노기 이외의 아미노기는 모두 보호시킨후 1 아미노기만을 아실화 시키는 것이 이상적이다.
본 발명은 3,6'-아미노기를 보호시킨 카나마이신 A에 방향족 알데히드를 반응시켜 1,3'-아미노기도 보호시킨후 아실화시켜 1-아미노기에만 선택적으로 아실기가 도입되게 하는 새로운 제조방법이다.
상기구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 종래의 방법들은 근본적으로 1-아미노기만을 선택적으로 아실화시키려는 목적에 있어서는 동일하나. 그 구체적인 방법에 있어서는 각기 상이하다.
(1방법) : 카나마이신 분자내 아미노 기중 반응활성이 가장 큰 6'-아미노기만을 보호시킨후 1-아미노기를 선택적으로 아실화시키고 보호기를 제거시켜 목적화합물을 제조하는 방법이다. 이방법은 아실화 반응시 불 필요한 3또는 3"-아미노기가 아실화된 부산물이 다량 생성되어 수율이 낮고, 중간 물질인 6'-아미노 보호 카나마이신 A도 CG-50 수지등으로 정제하여 사용해야 하는 단점이 있다. (J. Antibiotics5, 695(1972), 미국특허 3,781,268제)
(2방법) : 카나마이신 분자내의 모든 아미노기를 포밀화시킨후 1-아미노기만을 아실화시킨 다음 포밀기를 제거하여 목적화합물을 제조한다. 1방법과 마찬가지로부터 반응에 의해 수율이 매우 낮으며 또한 이온 교환수지 및 실리카겔을 사용해야 하는 등 공정이 복잡한 결점이 있다. (미국특허 제 3,781,268호)
(3방법) : 메탈콤플렉스(metal complex)를 이용하는 방법으로서, 입체적으로 인접한 수산기를 가진1-아미노기 및 3"-아미노기를 Zn(OAC)2, Cu(OAC)2또는 Ni(OAC)2로 컴플럭스를 형성시켜 보호하고, 3 및 6'-아미노기를 N-(벤질옥시카보닐 옥시) 석신이미드 등을 사용하여 보호시킨다. DG-50 수지 또는 H2S로 메탈콤플렉스를 분해시키면 3및 6'-아미노기만이 보호된 카나마이신 A가 얻어지고 이를 아실화시키면 1-아미노기는 3"-아미노기 보다 활성이 크므로 주로 1-아기미만이 아실화된다. 다음 보호기를 제거하여 목적 화합물을 제조한다. 이 방법은 감압증류가 곤란하여 에칠 에테르 등의 유기용매를 다량 사용해야 하고, 또한 3"-아미노기가 아실화된 부산물이 상당량 생성되는 결점이 있다. (Tetrahedron Letters 981 (1979), 미국특허 제4,136,254호)
(4방법) : 1방법과 마찬가지로 6'-아미노기를 보호시킨후 벤즈 알데히드 등의 알데히드로 나머지 아미노기들을 쉬프염기 형태로 만든 후 아실화시켜 목적화합물을 제조한다.
이 방법은 3또는 3"-아미노기가 아실화된 부산물이 상당량 생성되어 수율이 낮고, 정제가 곤란한 결점이 있다. (일본특허 74-102,644, 75-77,345, 미국특허 3,974,137)
본 발명은 상기의 종래 방법들의 결점을 제거한 개량발명으로서 3"-아미노기가 아실화된 부산물의 생성이 억제되고 1-아미노기에 대한 선택성이 매우 높아고 수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 경제적인 제조 방법이다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
다음 구조식(Ⅱ)의 카나마이신 A를 공지방법에 의해 다음 구조식(Ⅲ)의 3,6'-N-디치환 카나마이신 A를 제조하고 여기에 방향족 알데 히드를 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 제조한다.
이 구조식(Ⅳ) 화합물을 아실화 반응을 시킨뒤 보호기를 제거하여 다음 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.
상기식에서 R은 페닐, P-메톡시페닐, P-니트로페닐, O-하이드록 시페닐 등을 나타낸다.
구조식(Ⅲ) 화합물은 구조식(Ⅱ)의 카나마이신 A로부터 제조되는데, 공지방법, 예를들면 미국특허 4,136,254, Tetrahedron Letters 4951 (1979) 등에 기재된 방법으로 제조한다.
이 구조식(Ⅱ) 화합물을 분리해내지 않고 동일 반응계내에서 방향족 알데히드와 반응시켜 신규 물질인
구조식(Ⅳ) 화합물을 제조하는데, 이때 사용되는 방향족 알데히 드로는 벤즈알데히드, P-아니스알데히드 살리실알데히드, P-니트로벤즈 알데히드 등이며 특히 P-아니스알데히드가 적당하다. 2-3배 몰량의 알데히드를 사용하며, 반응은 실온에서 잘 진행된다. 신규물질인 구조식(Ⅳ)화합물을 L-(-)-4-벤질옥시카보닐 아미노 -2-하이드록시 브틸산의 활성 에스테르, 예를들면 N-하이드록시석신이미드 에스테르나 N-하이드록시-노르보르넨 에스테르 등으로 아실화 반응을 시킨다. 아실화제는 0.6-1.4배 몰량을 사용하며 반응은 물이 소량 포함되어 있는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산, 메탄올, 디메칠설폭사이드, 디메칠 포름아미드 또는 이들의 혼합 용매내에서 행한다. 이렇게 생성된 물질을 가수소 분해시켜 보호기를 제거하여 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조한다. 가수소 분해반응은 통상의 방법으로 행하는데, 금속 촉매 존재하에서 행하는 것이 좋으며 파라듐, 라니-닉캡, 파라듐-카본, 이산화백금 등을 사용하는데 특히 파라듐-카본이 적당하다.
본 반응은 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라 중간물질(Ⅲ) 화합물을 따로 분리하지 않고 반응을 계속할 수 있어 공정이 단축되고, 또한 미 반응의 구조식(Ⅳ) 화합물을 회수하여 재 사용할 수 있는 장점이 있다.
이하 실시예에서 보다 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
3,6-디-N-벤질옥시카보닐 카나마이신 A의 제조
A) 카나마이신 A4.85g (0.01M)을 디메틸 설폭사이드 200㎖에 용해시키고 이어서 닉캡 아세테이트 12.4g(0.05M)을 가하여 실온에서 4시간 교반시킨다. 이 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드 5.48g(0.022M)을 가하고 상온에서 3시간 교반시킨다. 반응용액을 톨루엔 1ℓ에 붓고 잠시 교반시킨후 방치한다. 밑의 오일층을 취한후 톨루엔 500㎖에 가하여 잠시 교반시킨후 방치시킨다. 다시 오일층을 취하여 메탄올 300㎖에 용해시킨후 진한 암모니아수 20㎖를 가하고 침전물이 생기지않 을 때까지 유화수소 가스를 흡수시킨다. 석출되는 닉캡설파이드를 여과하여 제거시킨후 앰버라이트 IRA-401s(HO-) 이온 교환수지 150㎖를 가하여 1시간 교반한후 여과 한다. 여액을 감압 증류하고 남은 잔사에 아세토 니트릴-에테르(1 : 1) 용매를 가하고 교반시켜 생성되는 백색결정을 여과하여 건조하면 3,6-디-N-벤질옥시카보닐 카나마이신 A6.25g을 얻는다. (수율 83.5%)
1) MP : 186-203℃(분해)
2) [α]25 D: 81°(C=1, H2O : THF=1 : 2)
3) IR
cm-1: 3340, 1750, 1615, 1525, 1400, 1230, 1060
4) 원소분석 : C34H48N4O15H2O로서
B) 카나마이신 A4.85g (0.01M)을 디메틸설폭사이드 60㎖에 현탁시키고, 초산아연 2수화물 9.87g (0.045M)을 가해 실온에서 일야 교반한다.
N-(벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드 5.48g(0.022M)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 녹이고 60분간 상온에서 적하시킨후 5℃로 냉각하여 6시간 교반한다. 이 반응액을 에테르 : 톨루엔 (1 : 1) 혼합용액 600㎖, 200㎖, 200㎖ 순으로 가하여 각각 5분간 교반후 5분간 방치하여 생긴 상층액을 버리고 오일상의 하층액을 모아 50% 디옥산 20㎖에 용해후 CG-50(NH4 +형) 이온교환수지 1ℓ에 흡착시킨다. 이어서 0.2N 암모니아수를 포함한 50% 디옥산 2ℓ로 용출시켜 분액한다. 처음 500㎖는 버리고, 다음에 용리되는 용액 1.8ℓ를 모아 농축후 아세토니트릴 : 에칠에테 (1 : 1) 르용액 200㎖를 가해 결정화한후 여과하면 요구하는 백색의 결정성 분말 6.4g을 얻는다. (수율=85%)
1) MP : 187-203℃(분해)
2) [α] :25 D: 81°(C=1, H2O : THF=1 : 2)
3) IR:
cm-1: 3340, 1750, 1615, 1525, 1400, 1230, 1060.
[실시예 2]
3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-, 디-살리실카나마이신 A의 제조
A) 카나마이신 A 4.85g (0.01M)을디메메 설폭 사이드 200㎖에 용해하고 초산구리 1수화물 8g(0.04M을 일시에 가하고 약 1시간 교반한다. 이용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드 5.48g (0.022M)을 가하고 상온에서 3시간 교반한다. 이 반응액 1ℓ에 톨루엔을 가하고 10분 정도 교반한 후 윗층의 톨루엔을 버리고, 다시 톨루엔 500㎖를 가한다. 톨루엔 층은 버리고, 남은 오일층에 메탄올 300㎖를 가하고 진한 암모니아수 20㎖를 가한 후 침전물이 생성되지 않을 때까지 유화수소를 통과, 흡수시킨다. 생성된 흡색침전물을 여과제거하고, PH=6.5로 조정 후 살리실 알데히드 3.66g(0.03M)을 가하고 일야 교반하면 목적물이 생성되는데 이것을 여과하여 에탄올로 세척하면 원하는 목적물 5.92g을 얻는다 (수율 60.6%)
1) MP : 238-242℃(분해)
2) IR
cm-1: 1,035, 1135, 1525, 1620, 1680, 2910, 3350
4) 원소분석 : C48H56N4O17로서
B) 카나마이신 A4.85g (0.01M)을 메탄올 200㎖에 넣고 교반하면서 초산아연 2 수화물6.585g (0.03M)을 가한다.
약 1시간 교반후 N-(벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드5.48g(0.22M)을 가하고 상온에서 3시간 교반한다. 이 반응액에 C-암모니아수 20㎖를 가하고 유화수소를 통과 흡수시켜서 생성되는 침전물을 여과 제거하고, PH=6.5로 조정후 살리실 알데히드 4.89 (0.44M)을 서서히 가하고 일야 교반후 방치하면 원하는 목적물 5.52g을 얻는다. (수율 56.5%)
[실시예 3]
3,6'-디-N-벤질옥시 카보닐-1,3"-디-P-니트로벤잘 카나마이신 A의 제조
카나마이신 A 4.85g(0.01M)을 디메칠설폭 사이드 200㎖에 용해 하고 초산구리 1 수화물 8g(0.04M)을 일시에 가하고 약 1시간 교반한다. 여기에 N-(벤질옥시카보닐옥시) 석신이미드 5.48g (0.022M)을 가하고 상온에서 3시간 교반한다. 이 반응액에 1ℓ의 톨루엔을 가하고 10분 정도 교반후 윗층의 톨로엔을 버리고 남은 오일층에 다시톨루엔 500㎖를 가한다. 톨루엔층은 버리고 남은 오일층에 메탄올 300㎖를 가하고 진한 암모니아수 2m를 가한후 침전물이 생성되지 않을 때가지 유화수소를 통과, 흡수시킨다.
침전물을 여과 제거하고, pH6.5로 조정 후 P-니트로벤즈 알데히드 6.05g을 서서히 가하고 상온에서 일야 교반후 냉욕상에서 냉각시키면 결정이 석출된다. 이것을 여과 건조하여 황색결정의 목적물 5.98g을 얻는다. (수율 59.4%)
1) MP=224-228℃
2) 원소분석 : C48H54N6O19로서
[실시예 4]
3,6-디-N-벤질옥시카보닐디-1,3'-. -P-아니잘 카나마이신 A의 제조
A) 카나마이신 A 4.85g (0.01M)을 (실시예 3)과 동일한 방법으로 메탈콤플렉스를 만들고 P-아니스알데히드 5.44g과 반응시켜, P-아니잘 쉬프염기 6.12g을 얻는다. (수율 62.0%)
1) MP : 232-238℃(분해)
2) 원소분석 : C50H60N4O17로서
B) 카나마이신 A 4.85g을 디메칠 설폭사이드 200㎖에 녹이고 초산니켈 12.4g을 가하여 1시간동안 교반한다. 이 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 5.48g (0.022M)을 가하고 상온에서 3시 간교반한다. 이하 조작은(실시예 3)과 동일하게 하면 목적물인 3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-디-P-아니잘 카나마이신 A의 황색결정 6.34g을 얻는다.
[실시예 5]
1-L(-)-4-아미노-2-하이드록시부 카나마이신 A의 제조
(실시예 4)에서 제조한 3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-디-P-아니잘 카나마이신 A19.7g(0.02M)에 80% 수용성 테트라하이드로푸란 200m를 가하여 녹이고 L(-)-4-벤질옥시카보닐 아미노-2-하이드록시부틸산의 N-하이드록시 석신이미드에스테르 9.8g(0.028M)을 일시에 가하고 15시간 교반한다. 반응액을 40℃이하의 수욕상에서 감압증류하여 테트라하이드로 푸란을 제거하고 잔사를 에탄올120㎖, 물 50㎖에 용해시키고 d-HC1을 가하여 pH=1.5되게 조절한다. 톨루엔 30㎖, 20㎖로 2회 세척해주고, C-암모니아수로 다시 pH-4로 맞추고 10%pd/c 1g을 촉매로 하여 48psi의 수소 기압하에서 4시간 가수소 분해반응을 시킨다. pd/c를 여과 제거하고 용액을 약 1/3로 농축후 CG-50 (NH4 +형)700㎖를 충전시킨 칼럼에 흡착시킨다. 증류수 약 150㎖로 세척하고 0.4N 암모니아수로 용출시켜 50㎖씩 모은다. 원하는 목적물을 함유하는 fraction을 모아서 농축하고 동결건조 하면 목적물 7.95g을 얻는다. (수율 68%)
1) [α]25 D: +98 (H2O, C=1)
2) MP : 198-202℃(분해)
2) IR : t10 3350, 2930, 1640, 1580, 1350
4) NMR : (60MHZ) :
ppm1.1-2.3(4H, m) 2.6-3.95(19H, m) 4.13(1H, d-d), 4.97(1H, d) 5,21(1H, d)
[실시예 6]
1-[L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴 카나마이신 A의 제조
3,6'-디-N-벤질옥시카보닐 카나마이신 A 7.52g (0.01M)을 80% 수용성 테트라하이드로푸란 80㎖에 용해시킨후 P-아니스 알데히드 4.08g (0.03M)을 가하고 상온에서 5시간 교반시킨다.
L(-)-4-벤질옥시카보닐 아미노-2-하이드록시 부틸산의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르4.9g(0.014M)을 일시에 가하고 계속해서 15시간 교반시킨다. 반응액을 40℃이하의 수욕상에서 감압 증류하여 테트라하이드로푸란을 제거시키고, 잔사를 에탄올 50㎖와 물 15㎖에 용해시키고 d-HC1을 가하여 pH를 1.5되게 조절한다. 톨루엔 15㎖를 가하고 1시간 교반시키고 방치한다. 톨루엔층을 제거하고 다시 톨루엔 10㎖를 가하고 1시간 교반시키고 방치한 후 톨루엔층을 제거한다. 이 용액을 C-암모니아수로 pH4로 맞추고 10% pd/c 0.5g을 촉매로하여 48psi의 수소기압하에서 4시간동안 가수소 분해반응을 시킨다. 반응이 완료되면 pd/c를 여과하여 제거하고 반응용액을 약 1/3로 농축시킨후 앰버라이트 CG-50(NH4 +form) 350㎖로 충진시킨 칼럼에 흡착시킨다. 증류수 700㎖로 세척하고 0.4N-NH4OH로 용출(elution)시켜 용출액 10㎖씩 모은다. fraction #285#-#380까지의 용액을 감압증류하여 약 5㎖가 되도록 농축시킨 후 15㎖의 메탄올에 소량씩 적가하여 결정화시킨다. 석출된 백색 결정을 여과하여 소량의 메탄올로 세척하고 건조시키면 목적물 3.93g을 얻는다. (수율 67.1%)
1) [α]25 D: +95(H2O, C=1)
2) MP : 198-202℃(분해)
3) 원소분석 : C22H43N5O13. 2H2CO3..
[실시예 7]
1-L(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴 카나마이신 A·2 황산염의 제조
(실시예 5)에서 제조한 화합물 1g을 약 5㎖의 물에 용해시킨후 C-H2SO4pH6.2로 조정한다. 잠시 교반하여 탄산가스의 방출이 없게되면 메탄올 15㎖에 소량씩 적가하여 결정화시킨다. 석출된 백색결정을 여과하여 소량의 메탄올로 세척하여 건조시키면 목적하는 화합물 1.05g을 얻는다.
1) [α]25 D: +75(H2O, C=1)
2) MP : 220-225℃(분해)
3) 원소분석 : C22H43N5O13. 2H2SO4로서
Claims (3)
- 다음구조식(Ⅲ)의 3,6'-N-디 치환 카나마이신 A를 방향족 알데히드와반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)화합물을 제조한후 아실화 반응을 시키고 가수소 분해시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 카나마이신 A 유도체 및 그의 염 또는 에스테르를 만드는 방법
상기식에서 R은 페닐, P-메톡시 페닐, P-니트로페닐, O-하이드록시 페닐 등을 나타낸다. - 제1항에서 있어서, 다음구조식(Ⅲ)의 3,6'-디-N-벤질옥시카보닐 카나마이신 A를 방향족 알데히드와 반응시켜 신규물질인 다음 구조식(Ⅳ)의 3,6-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-디-치환-카나마이신 A를 제조하는 방법.
상기식에서 R은 페닐, P-메톡시 페닐, P-니트로페닐, O-하이드록시 페닐등을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 신규물질인 다음 구조식(Ⅳ)의 3,6'-디-N-벤질옥시카보닐-1,3"-디-치환-카나마이신 A를 L-(-)-4-벤질옥시카보닐 아미노-2-하이드록시 부틸산의 활성 에스테르와 반응시킨 뒤 가수소 분해시켜 다음 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조 하는 방법.
상기식에서 R은 페닐, P-메톡시 페닐, P-니트로페닐, 하이드록시 페닐등을 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019820001957A KR830002204B1 (ko) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019820001957A KR830002204B1 (ko) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 |
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| KR1019820001957A KR830002204B1 (ko) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 |
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-
1982
- 1982-05-04 KR KR1019820001957A patent/KR830002204B1/ko active
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