JP2842640B2 - β―ラクタム抗生物質の溶媒和物 - Google Patents
β―ラクタム抗生物質の溶媒和物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
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- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタク抗生物質の新規な溶媒和物に
関するものであり、さらに詳しくは下記式Ｉのβ−ラク
タム抗生物質の結晶性ビス（DMF）溶媒和物、二水和物
・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和物に関
するものである。
関するものであり、さらに詳しくは下記式Ｉのβ−ラク
タム抗生物質の結晶性ビス（DMF）溶媒和物、二水和物
・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和物に関
するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 式I: で示されるβ−ラクタム抗生物質は、有力な経口投与に
より活性を示す薬物である。この抗生物質は、例えば、
ハシモト等（J.Hashimoto et al.）によって米国特許第
4,335,211号（発行日:1982年６月15日）に開示されてい
る。簡略化のために、式Ｉで示される化合物をLY163892
（通し番号）と記す。
より活性を示す薬物である。この抗生物質は、例えば、
ハシモト等（J.Hashimoto et al.）によって米国特許第
4,335,211号（発行日:1982年６月15日）に開示されてい
る。簡略化のために、式Ｉで示される化合物をLY163892
（通し番号）と記す。
（課題を解決するための手段） 本発明は、LY163892の結晶性ビス（N,N′−ジメチル
ホルムアミド）溶媒和物、LY163892の結晶性二水和物・
モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和物およびL
Y163892の結晶性モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物を提供するものである。以下、これら３つの溶
媒和物を、各々、「ビス（DMF）」溶媒和物、「二水和
物モノ（DMF）」溶媒和物および「モノ（DMF）」溶媒和
物と記す。これらの簡略化された用語は、結晶性または
微結晶性の３つの溶媒和物を示すものであることは理解
されよう。
ホルムアミド）溶媒和物、LY163892の結晶性二水和物・
モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和物およびL
Y163892の結晶性モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物を提供するものである。以下、これら３つの溶
媒和物を、各々、「ビス（DMF）」溶媒和物、「二水和
物モノ（DMF）」溶媒和物および「モノ（DMF）」溶媒和
物と記す。これらの簡略化された用語は、結晶性または
微結晶性の３つの溶媒和物を示すものであることは理解
されよう。
ビス（DMF）溶媒和物、二水和物・モノ（DMF）溶媒和
物およびモノ（DMF）溶媒和物は、一般的にLY163892
の、さらに具体的にはLY163892の一水和物の好ましい中
間体である。LY163892一水和物（“一水和物”）はLY16
3892の医薬的に品質の良い水和物である。この一水和物
は、今まで精製することや医薬的に品質の良い形で得る
ことが困難であってLY1632892を、安定で取扱いが容易
な形にするものである。この一水和物は、抗生物質の種
々の投与形態の製造に有用なLY163892の必要な形を与え
るものでもある。この一水和物は、米国特許出願第07/1
05,766号［出願日:1987年10月６日、発明の名称：新規
なβ−ラクタム抗生物質の一水和物（MONOHYDRATE OF N
EWBETA−LACTAM ANTIBIOTIC）］に開示されている。
物およびモノ（DMF）溶媒和物は、一般的にLY163892
の、さらに具体的にはLY163892の一水和物の好ましい中
間体である。LY163892一水和物（“一水和物”）はLY16
3892の医薬的に品質の良い水和物である。この一水和物
は、今まで精製することや医薬的に品質の良い形で得る
ことが困難であってLY1632892を、安定で取扱いが容易
な形にするものである。この一水和物は、抗生物質の種
々の投与形態の製造に有用なLY163892の必要な形を与え
るものでもある。この一水和物は、米国特許出願第07/1
05,766号［出願日:1987年10月６日、発明の名称：新規
なβ−ラクタム抗生物質の一水和物（MONOHYDRATE OF N
EWBETA−LACTAM ANTIBIOTIC）］に開示されている。
本発明は、LY163892の結晶性ビス（DMF）溶媒和物を
提供するものである。LY163892の式は、下記式Ｉで示さ
れる。さらに詳しくは、本発明は、下記第１表に示すΧ
線粉末回折パターンを有するLY163892の結晶性ビス（DM
F）溶媒和物を提供するものである。
提供するものである。LY163892の式は、下記式Ｉで示さ
れる。さらに詳しくは、本発明は、下記第１表に示すΧ
線粉末回折パターンを有するLY163892の結晶性ビス（DM
F）溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、LY163892の結晶性二水和物・モノ
（DMF）溶媒和物を提供するものである。この二水和物
・モノ（DMF）溶媒和物の好ましい形は、下記第２表に
示すΧ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物であ
る。
（DMF）溶媒和物を提供するものである。この二水和物
・モノ（DMF）溶媒和物の好ましい形は、下記第２表に
示すΧ線粉末回折パターンを有する結晶性化合物であ
る。
さらに、本発明は、LY163892の結晶性モノ（DMF）溶
媒和物を提供するものである。このモノ（DMF）溶媒和
物の好ましい形は、下記第３表に示すＸ線粉末回折パタ
ーンを有する結晶性化合物である。
媒和物を提供するものである。このモノ（DMF）溶媒和
物の好ましい形は、下記第３表に示すＸ線粉末回折パタ
ーンを有する結晶性化合物である。
本発明は、式I: で示される化合物の結晶性ビス（DMF）溶媒和物、二水
和物・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和物
を提供する。
和物・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和物
を提供する。
本発明の式Ｉで示される溶媒和物において、Ｃ−２′
不斉中心はＲ絶対配置を有する。また、本発明の溶媒和
物は、式Ｉで示される化合物の双性イオン形を含んでい
てよい。
不斉中心はＲ絶対配置を有する。また、本発明の溶媒和
物は、式Ｉで示される化合物の双性イオン形を含んでい
てよい。
本発明の好ましい例は、下記第１表に示すＸ線粉末回
折パターンを呈するLY163892の結晶性ビス（DMF）溶媒
和物である。
折パターンを呈するLY163892の結晶性ビス（DMF）溶媒
和物である。
波長λ＝1.5406Åのニッケル濾過銅放射線（nickel−
filtered copper radiation）（Cu:Ni）を用いて、第１
表の回折パターンを得た。結晶面間隔を“d"の欄に示
し、相対強度を“I/I1"の欄に示す。
filtered copper radiation）（Cu:Ni）を用いて、第１
表の回折パターンを得た。結晶面間隔を“d"の欄に示
し、相対強度を“I/I1"の欄に示す。
本発明の別の好ましい例は、下記第２表に示すＸ線粉
末回折パターンを呈するLY163892の結晶性二水和物・モ
ノ（DMF）溶媒和物である。
末回折パターンを呈するLY163892の結晶性二水和物・モ
ノ（DMF）溶媒和物である。
第２表のＸ線データは、第１表におけるデータの収集
に用いたものと同じ機器パラメータを用いて収集した。
に用いたものと同じ機器パラメータを用いて収集した。
本発明の他の好ましい例は、下記第３表に示すＸ線粉
末回折パターンを呈するLY163892の結晶性モノ（DMF）
溶媒和物である。
末回折パターンを呈するLY163892の結晶性モノ（DMF）
溶媒和物である。
第３表のＸ線データは、λ＝1.5418Åである以外は、
第１表におけるデータの収集に用いたものと同じ機器パ
ラメータを用いて収集した。
第１表におけるデータの収集に用いたものと同じ機器パ
ラメータを用いて収集した。
LY163892のビス（DMF）溶媒和物は、LY163892のいず
れかの形、例えば無水物、エタノール溶媒和物などをDM
F水溶液に懸濁し、溶液を形成することによって容易に
製造することができる。溶液は、最も一般的には酸（代
表的には希塩酸）の添加によって調製されるが、塩基の
添加によっても溶液にすることができる。約45℃〜約55
℃の範囲の温度で、最も好ましくは約50℃で、必要に応
じて酸または塩基の添加によって溶液のpHを約５〜６に
調整して目的のビス（DMF）溶媒和物を沈澱させる。沈
澱した固体を、代表的には濾過によって回収し、真空乾
燥して、本発明のビス（DMF）溶媒和物を得る。
れかの形、例えば無水物、エタノール溶媒和物などをDM
F水溶液に懸濁し、溶液を形成することによって容易に
製造することができる。溶液は、最も一般的には酸（代
表的には希塩酸）の添加によって調製されるが、塩基の
添加によっても溶液にすることができる。約45℃〜約55
℃の範囲の温度で、最も好ましくは約50℃で、必要に応
じて酸または塩基の添加によって溶液のpHを約５〜６に
調整して目的のビス（DMF）溶媒和物を沈澱させる。沈
澱した固体を、代表的には濾過によって回収し、真空乾
燥して、本発明のビス（DMF）溶媒和物を得る。
回収した固体の真空乾燥を風乾に代える以外は前記と
同じ方法でLY163892の二水和物・モノ（DMF）溶媒和物
を製造する。
同じ方法でLY163892の二水和物・モノ（DMF）溶媒和物
を製造する。
本発明の３つの溶媒和物は、DMF中、式III: （式中、Χは遊離基であり、R2は水素原子またはアミノ
保護基である） で示されるアシル化剤を用いて式II: （式中、R1はカルボキシ保護基である） で示される７β−アミノ（“環”）化合物をアシル化
し、次いで脱保護することによって製造してもよい。こ
の環およびその合成は、米国特許第4,764,494号に開示
されている。
保護基である） で示されるアシル化剤を用いて式II: （式中、R1はカルボキシ保護基である） で示される７β−アミノ（“環”）化合物をアシル化
し、次いで脱保護することによって製造してもよい。こ
の環およびその合成は、米国特許第4,764,494号に開示
されている。
式IIのカルボキシ保護基R1は、慣用のカルボキシ保護
基であり、立体的に障害がないものが好ましい。このよ
うな基としては、例えば、アルキル基；ベンジル基;4−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジン、４メチルベン
ジル、3,5−ジメチルベンジルおよび４−クロロベンジ
ルのような置換ベンジル基トリアルキルシリル基（トリ
メチルシリル）のようなシリル基；ならびに2,2,2トリ
クロロエチル、2,2,2−トリブロモエチルおよび２−ヨ
ードエチル基のようなハロ置換アルキル基が挙げられ
る。好ましいエステルとしては、ベンジルまたは置換ベ
ンジルエステル基が挙げられる。式IIIのアミノ保護基R
2は、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシ
カルボニルのようなカルバメート類またはエナミン類か
ら選択される。
基であり、立体的に障害がないものが好ましい。このよ
うな基としては、例えば、アルキル基；ベンジル基;4−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジン、４メチルベン
ジル、3,5−ジメチルベンジルおよび４−クロロベンジ
ルのような置換ベンジル基トリアルキルシリル基（トリ
メチルシリル）のようなシリル基；ならびに2,2,2トリ
クロロエチル、2,2,2−トリブロモエチルおよび２−ヨ
ードエチル基のようなハロ置換アルキル基が挙げられ
る。好ましいエステルとしては、ベンジルまたは置換ベ
ンジルエステル基が挙げられる。式IIIのアミノ保護基R
2は、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシ
カルボニルのようなカルバメート類またはエナミン類か
ら選択される。
特に、ｐ−ニトロベンジル環化合物（R1＝パラ−ニト
ロベンジル）のアシル化は、冷却した（例えば、−20
℃）DMF中で起こる。この冷却したDMFに、アシル化剤、
すなわち２−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノ酢酸の
活性誘導体を添加する。好ましいアシル化剤は、式IV: で示される化合物である。
ロベンジル）のアシル化は、冷却した（例えば、−20
℃）DMF中で起こる。この冷却したDMFに、アシル化剤、
すなわち２−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノ酢酸の
活性誘導体を添加する。好ましいアシル化剤は、式IV: で示される化合物である。
この化合物は、ダン等［Dane et al.,in Angew.Che
m.,Vol.74,873（1962）］の方法に従って製造すること
ができる。
m.,Vol.74,873（1962）］の方法に従って製造すること
ができる。
反応溶液を冷却し、化合物IVがアシル化剤である場合
は、メタンスルホン酸、ジメチルベンジルアミンおよび
クロロギ酸メチルを迅速に連続して加える。この溶液を
撹拌し、非常に低い温度（約−45℃）に維持し、次い
で、環のpNBエステルを撹拌しながら加える。アシル化
反応が実質的に完了するまで（薄膜クロマトグラフィー
のような慣用の方法によって決定）、反応溶液を低温
（例えば、−45℃）で撹拌する。次に、混合物をゆっく
り約０℃に温め、溶液をこの初期温度に維持しながら、
アミノおよびカルボキシ保護基を除去する試薬（pNBエ
ステルに関して、例えば水、濃塩酸および亜鉛末）をゆ
っくり加える。反応が完了するまで、この溶液を室温で
撹拌する。R1がpNBエステルである場合、トリエチルア
ミンのような塩基の添加によってpHを上げ（例えば2.3
まで）、得られた亜鉛残渣を濾去する。白色の懸濁液を
形成するまでpHを徐々に高くし、塩基を添加しないでpH
を安定に維持する（代表的には約pH5.6）。（約pH4.6で
混合物にLY163892を結晶種として加え、結晶化を生起さ
せる。）懸濁液の固定相を濾過によって回収する。9:1D
MF/H2Oの90:10混合液中に、湿潤濾過ケーキを懸濁し、
濃塩酸を用いて溶液を得る。溶液を冷却し、懸濁液を形
成するまで塩基（トリエチルアミン）でpHを少し上げ、
さらに塩基を添加して溶液のpHを安定にするまで（例え
ば、pH約5.6まで）。結晶を濾過によって再度回収し、
乾燥してビス（DMF）溶媒和物を得る。
は、メタンスルホン酸、ジメチルベンジルアミンおよび
クロロギ酸メチルを迅速に連続して加える。この溶液を
撹拌し、非常に低い温度（約−45℃）に維持し、次い
で、環のpNBエステルを撹拌しながら加える。アシル化
反応が実質的に完了するまで（薄膜クロマトグラフィー
のような慣用の方法によって決定）、反応溶液を低温
（例えば、−45℃）で撹拌する。次に、混合物をゆっく
り約０℃に温め、溶液をこの初期温度に維持しながら、
アミノおよびカルボキシ保護基を除去する試薬（pNBエ
ステルに関して、例えば水、濃塩酸および亜鉛末）をゆ
っくり加える。反応が完了するまで、この溶液を室温で
撹拌する。R1がpNBエステルである場合、トリエチルア
ミンのような塩基の添加によってpHを上げ（例えば2.3
まで）、得られた亜鉛残渣を濾去する。白色の懸濁液を
形成するまでpHを徐々に高くし、塩基を添加しないでpH
を安定に維持する（代表的には約pH5.6）。（約pH4.6で
混合物にLY163892を結晶種として加え、結晶化を生起さ
せる。）懸濁液の固定相を濾過によって回収する。9:1D
MF/H2Oの90:10混合液中に、湿潤濾過ケーキを懸濁し、
濃塩酸を用いて溶液を得る。溶液を冷却し、懸濁液を形
成するまで塩基（トリエチルアミン）でpHを少し上げ、
さらに塩基を添加して溶液のpHを安定にするまで（例え
ば、pH約5.6まで）。結晶を濾過によって再度回収し、
乾燥してビス（DMF）溶媒和物を得る。
また、ビス（DMF）溶媒和物は、モノ（DMF）溶媒和物
の濃DMF溶液から得ることができる。詳細には、濃DMF溶
液に同量の抗−溶媒（好ましくはアセトニトリル）を加
え、混合物を冷却する（例えば、０℃まで）。固体状態
のビス（DMF）沈澱物を上記のように濾過によって回収
する。
の濃DMF溶液から得ることができる。詳細には、濃DMF溶
液に同量の抗−溶媒（好ましくはアセトニトリル）を加
え、混合物を冷却する（例えば、０℃まで）。固体状態
のビス（DMF）沈澱物を上記のように濾過によって回収
する。
アシル側鎖を有する式IIの７β−アミノ化合物のアシ
ル化方法は、６−アミノペニシラン酸、７−アミノデス
アセトキシセファロスポラニン酸および７アミノセファ
ロスポラニン酸のアシル化方法に類似している。酸捕集
剤の存在下、酸塩化物または酸臭化物と７β−アミノ環
とを単に混合する方法がある。酸塩化物または酸臭化物
は反応系内で形成させてもよい。他に、側鎖の遊離カル
ボン酸（またはその酸塩）を有する７β−アミノ環と縮
合剤とを混合する方法がある。好適な縮合剤としては、
N,N′−ジシクロヘキシルカルドジイミド、N,N′−ジエ
チルカルボジイミト、N,N′−ジ（ｎ−プロピル）−カ
ルボジイミド、N,N′−ジ（イソプロピル）カルボジイ
ミド、N,N′ジアリカルボジイミド、N,N′−ビス（ｐ−
ジメチルアミノフェニル）カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（４″−エチルモルホリニル）カルボジイミド
のようなN,N′−二置換カルボジイミトが挙げられる。
他の好適なカルボジイミド縮合剤は、シーハン（Sheeha
n）による米国特許第2,938,892号およびホフマン等（Ho
fmann et al.）による米国特許第3,065,224号に開示さ
れている。N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびN,
N′−チオニルジイミダゾールのようなアゾリド類を縮
合剤として用いてもよい。オキシ塩化リン、アルコキシ
アセチレンおよび２−ハロゲノピリニジウム塩（例え
ば、２−クロロイリジウム・ヨウ化メチル、２−フルオ
ロピリジニウム・ヨウ化メチル等）のような脱水剤を用
いで、遊離酸またはその塩酸と７β−アミノ環とを結合
させることができる。
ル化方法は、６−アミノペニシラン酸、７−アミノデス
アセトキシセファロスポラニン酸および７アミノセファ
ロスポラニン酸のアシル化方法に類似している。酸捕集
剤の存在下、酸塩化物または酸臭化物と７β−アミノ環
とを単に混合する方法がある。酸塩化物または酸臭化物
は反応系内で形成させてもよい。他に、側鎖の遊離カル
ボン酸（またはその酸塩）を有する７β−アミノ環と縮
合剤とを混合する方法がある。好適な縮合剤としては、
N,N′−ジシクロヘキシルカルドジイミド、N,N′−ジエ
チルカルボジイミト、N,N′−ジ（ｎ−プロピル）−カ
ルボジイミド、N,N′−ジ（イソプロピル）カルボジイ
ミド、N,N′ジアリカルボジイミド、N,N′−ビス（ｐ−
ジメチルアミノフェニル）カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（４″−エチルモルホリニル）カルボジイミド
のようなN,N′−二置換カルボジイミトが挙げられる。
他の好適なカルボジイミド縮合剤は、シーハン（Sheeha
n）による米国特許第2,938,892号およびホフマン等（Ho
fmann et al.）による米国特許第3,065,224号に開示さ
れている。N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびN,
N′−チオニルジイミダゾールのようなアゾリド類を縮
合剤として用いてもよい。オキシ塩化リン、アルコキシ
アセチレンおよび２−ハロゲノピリニジウム塩（例え
ば、２−クロロイリジウム・ヨウ化メチル、２−フルオ
ロピリジニウム・ヨウ化メチル等）のような脱水剤を用
いで、遊離酸またはその塩酸と７β−アミノ環とを結合
させることができる。
他のアシル化方法としては、まず、アシル側鎖の遊離
カルボン酸形（または対応する塩）を対応する活性エス
テル誘導体に転換し、次にこれを用いて環をアシル化す
る方法が挙げられる。ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジ
ニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノール、２−クロロ−4,6−ジメトキシトリアゼ
ン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレインイ
ミド、Ｎ−クロロフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ
−1Hベンゾトリアゾールのような群を用いて遊離酸形を
エステル化することによって活性エステル誘導体が形成
される。活性エステル誘導体は、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソブトイシカルボニル、トリク
ロロメチルカルボニルおよびイソブト−２−イルカルボ
ニルなどの基と、アシル側鎖のカルボン酸で形成される
混合酸無水物であってもよい。混合無水物は、アシル側
鎖のカルボン酸をアシル化することによって合成され
る。
カルボン酸形（または対応する塩）を対応する活性エス
テル誘導体に転換し、次にこれを用いて環をアシル化す
る方法が挙げられる。ｐ−ニトロフェノール、2,4−ジ
ニトロフェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノール、２−クロロ−4,6−ジメトキシトリアゼ
ン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレインイ
ミド、Ｎ−クロロフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ
−1Hベンゾトリアゾールのような群を用いて遊離酸形を
エステル化することによって活性エステル誘導体が形成
される。活性エステル誘導体は、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、イソブトイシカルボニル、トリク
ロロメチルカルボニルおよびイソブト−２−イルカルボ
ニルなどの基と、アシル側鎖のカルボン酸で形成される
混合酸無水物であってもよい。混合無水物は、アシル側
鎖のカルボン酸をアシル化することによって合成され
る。
また、７β−アミノ環は、アシル側鎖のＮ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（E
EDQ）誘導体を用いてアシル化することができる。一般
に、アシル側鎖の遊離酸形とEEDQとを、不活性な極性有
機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルのよう
な）中で反応させる。得られたEEDQ誘導体をそのまま用
いて７β−アミノ環をアシル化する。
カルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（E
EDQ）誘導体を用いてアシル化することができる。一般
に、アシル側鎖の遊離酸形とEEDQとを、不活性な極性有
機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルのよう
な）中で反応させる。得られたEEDQ誘導体をそのまま用
いて７β−アミノ環をアシル化する。
さらに、７β−アミノ化合物をアシル化する別の方法
としては、酵素的に補助される方法（enzymatically−a
ssisted process）の使用が挙げられる。この方法は、
ハシモト等による米国特許第4,335,211号（発行日:1982
年６月15日）に開示されている。
としては、酵素的に補助される方法（enzymatically−a
ssisted process）の使用が挙げられる。この方法は、
ハシモト等による米国特許第4,335,211号（発行日:1982
年６月15日）に開示されている。
一般に好ましいアシル化方法は、まず、例えばDMFに
入れたN,N′−ビス（トリメチルシリル）尿素（BSU）を
用いて環をシリル化することである。DMF溶液を低温
（−45℃〜−50℃）に冷却し、次いで、ピリジンおよび
フェニルグリシンを酸塩化物誘導体の塩化塩を添加す
る。濃塩酸（５または6N）の添加によってアシル化物を
急冷し、濾過する。次に、トリエチルアミンのよう塩基
を添加して反応溶液のpHを約６（より好ましくは6.1）
に調整することによってアシル化生成物を回収する。こ
の溶液に、通常、トリエチルアミンを最初に添加した
後、少量のLY163892（例えば、二水和物・モノDMF溶媒
和物）を結晶種として加える。濾過によって結晶を回収
する。下記実施例において、これらの方法および他の方
法についてさらに詳細に説明する。
入れたN,N′−ビス（トリメチルシリル）尿素（BSU）を
用いて環をシリル化することである。DMF溶液を低温
（−45℃〜−50℃）に冷却し、次いで、ピリジンおよび
フェニルグリシンを酸塩化物誘導体の塩化塩を添加す
る。濃塩酸（５または6N）の添加によってアシル化物を
急冷し、濾過する。次に、トリエチルアミンのよう塩基
を添加して反応溶液のpHを約６（より好ましくは6.1）
に調整することによってアシル化生成物を回収する。こ
の溶液に、通常、トリエチルアミンを最初に添加した
後、少量のLY163892（例えば、二水和物・モノDMF溶媒
和物）を結晶種として加える。濾過によって結晶を回収
する。下記実施例において、これらの方法および他の方
法についてさらに詳細に説明する。
アミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当技術分野
において周知の方法によって除去される。これら２つの
タイプの保護基を除去する条件は、例えば、各々、イー
・ハスラム（E.Haslam,“Protective Groups in Organi
c Chemistry",J.G.W.McOmin,Ed.,Plenum Press,New Yor
k,N.Y.,1973,CHapters 2 and ）およびティー・ダブリ
ュ・グリーン（T.W.Greene,“Protetice Groups in Org
anic Synthesis",John Wiley qnd Sons,New York,N.Y.,
1981,Chapters 5 and 7）のようなこの課題についての
標準的な著書に記載されている。
において周知の方法によって除去される。これら２つの
タイプの保護基を除去する条件は、例えば、各々、イー
・ハスラム（E.Haslam,“Protective Groups in Organi
c Chemistry",J.G.W.McOmin,Ed.,Plenum Press,New Yor
k,N.Y.,1973,CHapters 2 and ）およびティー・ダブリ
ュ・グリーン（T.W.Greene,“Protetice Groups in Org
anic Synthesis",John Wiley qnd Sons,New York,N.Y.,
1981,Chapters 5 and 7）のようなこの課題についての
標準的な著書に記載されている。
上述のように、LY163892のビス（DMF）溶媒和物、二
水和物・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和
物は、LY163892・一水和物の中間体として有用である。
一水和物は、まず上記のいずれかの出発物質を水に懸濁
することによって製造される。最も通常の方法は、最小
量の酸、通常6N（またはより希薄な）塩酸の添加によっ
て出発物質の溶液を得ることである。他に、最少量の塩
基（例えば、最少量の2N水酸化ナトリウム、結果、pH約
7.6となる）を添加することによって出発物質の溶液を
得る。
水和物・モノ（DMF）溶媒和物およびモノ（DMF）溶媒和
物は、LY163892・一水和物の中間体として有用である。
一水和物は、まず上記のいずれかの出発物質を水に懸濁
することによって製造される。最も通常の方法は、最小
量の酸、通常6N（またはより希薄な）塩酸の添加によっ
て出発物質の溶液を得ることである。他に、最少量の塩
基（例えば、最少量の2N水酸化ナトリウム、結果、pH約
7.6となる）を添加することによって出発物質の溶液を
得る。
溶液を得た手段に関係なく、出発物質の溶液のpHを約
４、好ましくは4.8にゆっくりと調整することによって
結晶化を生じさせる。例えば、溶液が酸の添加によって
得られる場合、溶液の温度を約50℃に上げ、pHが約4.8
になるまで溶液にトリエチルアミン（他に、水酸化ナト
リウム）をゆっくり添加するのが好ましい。徐々に進行
する懸濁液を撹拌し、塩基の添加の間、約50℃に維持す
る。塩基の添加過程の初期に少量と結晶性一水和物を結
晶種として加えるのが好ましい。例えば、溶液のpHが約
1.8である場合に結晶種を加えることが多い。塩基の添
加によって出発物質溶液を得た場合には、酸（好ましく
は、2N塩酸）の添加によってpHをゆっくりと約４にす
る。塩酸によって出発物質の溶液を得、トリエチルアミ
ンで溶液のpHを約4.8に調整することによって結晶化さ
せるのが好ましい。
４、好ましくは4.8にゆっくりと調整することによって
結晶化を生じさせる。例えば、溶液が酸の添加によって
得られる場合、溶液の温度を約50℃に上げ、pHが約4.8
になるまで溶液にトリエチルアミン（他に、水酸化ナト
リウム）をゆっくり添加するのが好ましい。徐々に進行
する懸濁液を撹拌し、塩基の添加の間、約50℃に維持す
る。塩基の添加過程の初期に少量と結晶性一水和物を結
晶種として加えるのが好ましい。例えば、溶液のpHが約
1.8である場合に結晶種を加えることが多い。塩基の添
加によって出発物質溶液を得た場合には、酸（好ましく
は、2N塩酸）の添加によってpHをゆっくりと約４にす
る。塩酸によって出発物質の溶液を得、トリエチルアミ
ンで溶液のpHを約4.8に調整することによって結晶化さ
せるのが好ましい。
出発物質溶液のpHを約４に調整して得られる懸濁液
を、ブフナー漏斗によって真空濾過のような慣用の濾過
技術によって分離する。回収した結晶を濾過し、室温で
風乾する。あるいは、pH調整した温度懸濁液（50℃）を
約20℃に冷却し、撹拌し、濾過し（例えば、ブフナー濾
過）、回収した固体を慣用手段（例えば、清浄風乾乾燥
器）によって30℃で24〜48時間乾燥させる。
を、ブフナー漏斗によって真空濾過のような慣用の濾過
技術によって分離する。回収した結晶を濾過し、室温で
風乾する。あるいは、pH調整した温度懸濁液（50℃）を
約20℃に冷却し、撹拌し、濾過し（例えば、ブフナー濾
過）、回収した固体を慣用手段（例えば、清浄風乾乾燥
器）によって30℃で24〜48時間乾燥させる。
本発明は、N,N′−ジメチルホルムアミド水溶液に式
Ｉの化合物を溶解し、pHを約５〜６に調整し、次いで、
濾過および真空乾燥することからなる式Ｉの化合物の結
晶性ビス（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和物を
製造する方法を提供するものである。
Ｉの化合物を溶解し、pHを約５〜６に調整し、次いで、
濾過および真空乾燥することからなる式Ｉの化合物の結
晶性ビス（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和物を
製造する方法を提供するものである。
本発明は、N,N′−ジメチルホルムアミド水溶液に式
Ｉの化合物を溶解し、pHを約５〜６に調整し、次いで濾
過および風乾することからなる式Ｉの化合物の結晶性二
水和物・モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和
物を製造する方法を提供するものである。
Ｉの化合物を溶解し、pHを約５〜６に調整し、次いで濾
過および風乾することからなる式Ｉの化合物の結晶性二
水和物・モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）溶媒和
物を製造する方法を提供するものである。
また、本発明は、N,N′−ジメチルホルムアミド水溶
液に式Ｉの化合物を溶解し、pHを約5.9に調整し、アセ
トニトリルを添加し、次いで、得られた固体を濾過し、
室温より僅かに高い温度で風乾することからなる式Ｉの
化合物の結晶性モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物を製造する方法を提供するものである。
液に式Ｉの化合物を溶解し、pHを約5.9に調整し、アセ
トニトリルを添加し、次いで、得られた固体を濾過し、
室温より僅かに高い温度で風乾することからなる式Ｉの
化合物の結晶性モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物を製造する方法を提供するものである。
以下の実施例において、ジメチルホルムアミド、核磁
気共鳴スペクトル、質量スペクトルおよび赤外線分光分
析は、各々、DMF、NMR、MSおよびIRと略記する。
気共鳴スペクトル、質量スペクトルおよび赤外線分光分
析は、各々、DMF、NMR、MSおよびIRと略記する。
NMRスペクトルにおいて下記略記を用いる：“s"は一
重項であり、“d"は二重項であり、“t"は三重項であ
り、“q"は４重項であり、“m"は多重項である。
重項であり、“d"は二重項であり、“t"は三重項であ
り、“q"は４重項であり、“m"は多重項である。
NMRスペクトルは、ゼネラル・エレクトリック（Gener
al Electric）QE−300 300MHz装置によって得た。化学
シフトは、ppm値（テトラメチルシランから100万分の１
単位の低磁場）で示す。
al Electric）QE−300 300MHz装置によって得た。化学
シフトは、ppm値（テトラメチルシランから100万分の１
単位の低磁場）で示す。
実施例1:LY163892・二水和物・モノ（DMF）溶媒和物の
合成 窒素雰囲気下、23℃で、DMF420ml中で７β−アミノ−
３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）
−４−カルボン酸30g（138.5ミリモル）を撹拌した懸濁
液に、クロロトリメチルシラン0.1mlおよびN,N′−ビス
（トリメチルシリル）尿素36.7g（180ミリモル）を添加
した。混合物を15分以内にホモジナイズし、23℃で30分
間撹拌した。溶液を約−55℃〜約−60℃に冷却し、ピリ
ジン（11.83g、12.1ml、149.6ミリモル）を添加し、２
−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノアセチルクロルリ
ドを（５分間かけて）滴下した、混合物を30分間かけて
約−33℃に温め、75分間維持した。メタノール（8.17m
l）を添加し、溶液を０℃に温めた。水（45ml）を添加
し、充分量のトリエチルアミンを添加してpHを約3.2に
上げた。混合物をガラス紙で濾過し、室温に温め、pHを
4.12に調整した。26℃で１時間撹拌した後、濃懸濁液の
pHを１時間かけて約5.75に調整した。懸濁液を濾過し、
10％DMF水溶液で洗浄した。生成物を12時間風乾した。
この固体を、10％DMF水溶液500ml中、25℃で５時間スラ
リー化し、濾過し、10％DMF水溶液で洗浄し、40℃で風
乾し、一定の重量52.95gとなった（収率83.3％）。
合成 窒素雰囲気下、23℃で、DMF420ml中で７β−アミノ−
３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）
−４−カルボン酸30g（138.5ミリモル）を撹拌した懸濁
液に、クロロトリメチルシラン0.1mlおよびN,N′−ビス
（トリメチルシリル）尿素36.7g（180ミリモル）を添加
した。混合物を15分以内にホモジナイズし、23℃で30分
間撹拌した。溶液を約−55℃〜約−60℃に冷却し、ピリ
ジン（11.83g、12.1ml、149.6ミリモル）を添加し、２
−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノアセチルクロルリ
ドを（５分間かけて）滴下した、混合物を30分間かけて
約−33℃に温め、75分間維持した。メタノール（8.17m
l）を添加し、溶液を０℃に温めた。水（45ml）を添加
し、充分量のトリエチルアミンを添加してpHを約3.2に
上げた。混合物をガラス紙で濾過し、室温に温め、pHを
4.12に調整した。26℃で１時間撹拌した後、濃懸濁液の
pHを１時間かけて約5.75に調整した。懸濁液を濾過し、
10％DMF水溶液で洗浄した。生成物を12時間風乾した。
この固体を、10％DMF水溶液500ml中、25℃で５時間スラ
リー化し、濾過し、10％DMF水溶液で洗浄し、40℃で風
乾し、一定の重量52.95gとなった（収率83.3％）。
Ｈ−NMR（D2O/DCl）:8.05ppm（ｓ、1H）、7.48（ｓ、5
H）、5.34（ｄ、1H）、５、23（ｓ、1H）、3.92（ｔの
ｄ、1H）、3.05（ｓ、3H）、2.91（ｓ、3H）、2.55
（ｍ、2H）、1.62（ｍ、1H）、1.31（ｍ、1H）。
H）、5.34（ｄ、1H）、５、23（ｓ、1H）、3.92（ｔの
ｄ、1H）、3.05（ｓ、3H）、2.91（ｓ、3H）、2.55
（ｍ、2H）、1.62（ｍ、1H）、1.31（ｍ、1H）。
実施例2:LY163892・モノ（DMF）溶媒和物の合成 0.03％水を含有するDMF500mlに７β−アミノ−３−ク
ロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）−４−
カルボン酸30g（138.5ミリモル）を溶解した溶液に、塩
化トリメチルシリルを約10滴添加し、次いでN,N′−ビ
ス（トリメチルシリル）尿素32.85gを添加した。反応混
合物を室温で90分間撹拌し、約−50℃に冷却した。この
混合物にピリジン10.8ml（10.6g、122.7ミリモル）を添
加し、次いで、２−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノ
アセチルクロリド・塩酸塩27.07g（131.5ミリモル）を
添加した。混合物を約−35℃で約１時間撹拌し、−50℃
に冷却した。DMF30mlに入れたメタノール7.32mlを混合
物に添加した。反応混合物を40分間かけて撹拌して０℃
にし、水54mlを添加した。反応混合物を30分間かけて約
15℃に温め、混合物のpHが約3.2になるまでトリエチル
アミンをゆっくり添加した。濾液を約50℃に温めた。pH
が4.6になるまで混合物にトリエチルアミンを添加し、
混合物を室温で１時間放置した。次いで、混合物を約40
℃で撹拌し、pHが約5.9になるまでDMF:トリエチルアミ
ン（1:1、v:v）の混合液を添加した。混合物を25℃に冷
却し、20分間撹拌した。混合物にアセトニトリル500ml
を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を
濾過し、沈澱した固体を、固体の重量が一定になるま
で、風乾乾燥器中、30℃で乾燥して、LY186392・モノ
（DMF）溶媒和物を得た。
ロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）−４−
カルボン酸30g（138.5ミリモル）を溶解した溶液に、塩
化トリメチルシリルを約10滴添加し、次いでN,N′−ビ
ス（トリメチルシリル）尿素32.85gを添加した。反応混
合物を室温で90分間撹拌し、約−50℃に冷却した。この
混合物にピリジン10.8ml（10.6g、122.7ミリモル）を添
加し、次いで、２−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノ
アセチルクロリド・塩酸塩27.07g（131.5ミリモル）を
添加した。混合物を約−35℃で約１時間撹拌し、−50℃
に冷却した。DMF30mlに入れたメタノール7.32mlを混合
物に添加した。反応混合物を40分間かけて撹拌して０℃
にし、水54mlを添加した。反応混合物を30分間かけて約
15℃に温め、混合物のpHが約3.2になるまでトリエチル
アミンをゆっくり添加した。濾液を約50℃に温めた。pH
が4.6になるまで混合物にトリエチルアミンを添加し、
混合物を室温で１時間放置した。次いで、混合物を約40
℃で撹拌し、pHが約5.9になるまでDMF:トリエチルアミ
ン（1:1、v:v）の混合液を添加した。混合物を25℃に冷
却し、20分間撹拌した。混合物にアセトニトリル500ml
を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を
濾過し、沈澱した固体を、固体の重量が一定になるま
で、風乾乾燥器中、30℃で乾燥して、LY186392・モノ
（DMF）溶媒和物を得た。
Ｈ−NMR（300MHz、D2O/DCl）:8.18ppm（ｓ、1H）、7.79
（ｓ、1H）5.65（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、1H）、５、51（ｓ、1
H）、4.21（ｔのｄ、1H）、3.28（ｓ、3H）、3.12
（ｓ、3H）、2.84（ｍ、2H）、1.95（ｍ、1H）、1.58
（ｍ、1H）。13 C−NMR（75.48MHz、D2O/DCl）:21.99、31.85、32.2
7、37.77、53.47、57.37、58.57、123.5、128.9、130.
6、131.4、132.5、133.8、164.4、165.7、166.3、169.9
ppm。
（ｓ、1H）5.65（ｄ、Ｊ＝4.8Hz、1H）、５、51（ｓ、1
H）、4.21（ｔのｄ、1H）、3.28（ｓ、3H）、3.12
（ｓ、3H）、2.84（ｍ、2H）、1.95（ｍ、1H）、1.58
（ｍ、1H）。13 C−NMR（75.48MHz、D2O/DCl）:21.99、31.85、32.2
7、37.77、53.47、57.37、58.57、123.5、128.9、130.
6、131.4、132.5、133.8、164.4、165.7、166.3、169.9
ppm。
IR（KBrディスク）:2950−3260cm-1（ｍおよび幅広）、
1772.7、1691.7、1689.9、1598、1566、1409、1389、13
78、1349、1325（全て中程度から強い吸収）。
1772.7、1691.7、1689.9、1598、1566、1409、1389、13
78、1349、1325（全て中程度から強い吸収）。
▲［α］20 D▼＝＋17.85゜、ｃ＝1.02（0.1N HCl中） MS＝350、352。
実施例3:LY163892・ビス（DMF）溶媒和物の合成 窒素雰囲気下、撹拌したDMF75mlを含有している容量2
50mlの丸底フラスコに、粉末状の２−（Ｒ）−２−フェ
ニル−２−（（（Ｚ）−メチルブト−２−エン−３−イ
ルオエート）アミノ）酢酸ナトリウム（4.59g、16.92ミ
リモル）を入れた。次に、反応混合物にメタンスルホン
酸22μｌを添加し、約−45℃に冷却した。混合物にジメ
チルベンジルアミン47.6μｌを添加し、次いで、クロロ
ギ酸メチル1.53g（1.25ml、16.15ミリモル）を添加し
た。反応混合物を約−45℃で約50分間撹拌した。この混
合物にDMF25mlの溶液を添加し、この反応混合物に７β
−アミノ−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メ
チルエステル5.41g（15.38ミリモル）を滴下した。混合
物を２時間撹拌し、約０℃に約45分間温めた。反応混合
物の温度を約５℃〜10℃に維持しながら、この反応混合
物に水6.89ml、濃塩酸12.32ml、亜鉛末3.55gおよび濃塩
酸8.93mlを添加した。この混合物を室温で約５時間撹拌
し、トリエチルアミンでpHを2.35に調整した。混合物を
濾過し、トリエチリアミンでpHを4.6に再調整した。こ
の混合物を45分間撹拌し、トリメチルアミンでpHを5.75
に上げた。混合物をさらに15分間撹拌した。沈澱した固
体を真空濾過によって回収し、DMF:水（9:1、v:v）30ml
で洗浄した。固体を約10時間真空乾燥してLY163892のビ
ス（DMF）溶媒和物4.8gを得た。
50mlの丸底フラスコに、粉末状の２−（Ｒ）−２−フェ
ニル−２−（（（Ｚ）−メチルブト−２−エン−３−イ
ルオエート）アミノ）酢酸ナトリウム（4.59g、16.92ミ
リモル）を入れた。次に、反応混合物にメタンスルホン
酸22μｌを添加し、約−45℃に冷却した。混合物にジメ
チルベンジルアミン47.6μｌを添加し、次いで、クロロ
ギ酸メチル1.53g（1.25ml、16.15ミリモル）を添加し
た。反応混合物を約−45℃で約50分間撹拌した。この混
合物にDMF25mlの溶液を添加し、この反応混合物に７β
−アミノ−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メ
チルエステル5.41g（15.38ミリモル）を滴下した。混合
物を２時間撹拌し、約０℃に約45分間温めた。反応混合
物の温度を約５℃〜10℃に維持しながら、この反応混合
物に水6.89ml、濃塩酸12.32ml、亜鉛末3.55gおよび濃塩
酸8.93mlを添加した。この混合物を室温で約５時間撹拌
し、トリエチルアミンでpHを2.35に調整した。混合物を
濾過し、トリエチリアミンでpHを4.6に再調整した。こ
の混合物を45分間撹拌し、トリメチルアミンでpHを5.75
に上げた。混合物をさらに15分間撹拌した。沈澱した固
体を真空濾過によって回収し、DMF:水（9:1、v:v）30ml
で洗浄した。固体を約10時間真空乾燥してLY163892のビ
ス（DMF）溶媒和物4.8gを得た。
この物質を、DMF:水（9:1、v:v）40ml中で懸濁するこ
とによってさらに精製した。溶液を10℃に冷却し、濃塩
酸でpHを1.7に調整した。混合物を濾過し、トリエチル
アミンでpHを5.6に上げた。沈澱した固体を真空濾過に
よって回収し、DMF:水（9:1、v:v）で洗浄し、26℃で真
空乾燥し、LY163892のビス（DMF）溶媒和物を3.72g得
た。
とによってさらに精製した。溶液を10℃に冷却し、濃塩
酸でpHを1.7に調整した。混合物を濾過し、トリエチル
アミンでpHを5.6に上げた。沈澱した固体を真空濾過に
よって回収し、DMF:水（9:1、v:v）で洗浄し、26℃で真
空乾燥し、LY163892のビス（DMF）溶媒和物を3.72g得
た。
Ｈ−NMR（300MHz、D2O/DCl）:8.18ppm（ｓ、2H）、7.79
（ｓ、1H）、5.65（ｄ、1H）、５、51（ｓ、1H）、4.21
（ｔのｄ、1H）、3.28（ｓ、3H）、3.12（ｓ、6H）、2.
84（ｍ、2H）、1.95（ｍ、1H）、1.58（ｍ、1H）。
（ｓ、1H）、5.65（ｄ、1H）、５、51（ｓ、1H）、4.21
（ｔのｄ、1H）、3.28（ｓ、3H）、3.12（ｓ、6H）、2.
84（ｍ、2H）、1.95（ｍ、1H）、1.58（ｍ、1H）。
IR（KBrディスク）:1772.7cm-1、1691.7、1659.9、159
9.1、1566.3、1407.2、1389.8、1378.2、1349.3、1325.
2（全て中程度から強い吸収）。
9.1、1566.3、1407.2、1389.8、1378.2、1349.3、1325.
2（全て中程度から強い吸収）。
▲［α］20 D▼＝＋12.68、ｃ＝0.35（0.1N HCl中） MS＝350、352。
実施例4:LY163892・ビス（DMF）溶媒和物からLY163892
・一水和物への転換 水にLY163892・ビス（DMF）溶媒和物4.0gを入れた懸
濁液のpHを、濃塩酸で1.57に調整した。この混合物にLY
163892・一水和物を結晶種として加えた、混合部の温度
を約50℃に維持しながら、pHを約4.9に調整した。混合
物を室温に冷却し、沈澱した固体を真空濾過によって回
収し、水6mlで洗浄し、風乾した。単離した生成物のＸ
線粉末回析パターンは対照標準純品と一致した。カール
フィッシャー分析：水分4.36％ 実施例5:LY163892・二水和物・モノ（DMF）溶媒和物か
らLY1632892・一水和物への転換 フラスコに水（9.75）を濾過して入れ、次いで、塩
酸（275ml、12M）を加え、溶液を20℃で10分間撹拌し
た。７β−［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−ア
ミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−
１−デチアセフェム）−４−カルボン酸・二水和物・モ
ノ（DMF）溶媒和物（1465.0g）を加え、得られた懸濁液
を15分間撹拌した。この懸濁液に、さらに塩酸（27.5m
l、12M）を添加し、懸濁液を20分間撹拌し、溶液を得
た。この溶液にカーボンブラック（DarcoRG60、750ml、
約250g）を添加し、得られた懸濁液を24℃で30分間撹拌
した。この懸濁液をグラスファイバー紙およびHYFLOR濾
過助剤を有している18.5cmブフナー漏斗で濾過した。濾
液をHYFLOR濾過助剤にもう１度通し、これをフラスコに
入れ、HYFLORRを水（600ml）で洗浄した。溶液を、再
度、グラスファイバー紙を装着したブフナー漏斗（11c
m）で濾過した。濾液をHYFLOR濾過助剤に通し、次いで5
5分間かけて47℃に加熱した。35分間かけてえトリエチ
ルアミンを滴下して、溶液のpHを1.55にゆっくり上げ
た。この溶液にLY163892・一水和物100mgを加えた。ト
リエチルアミンをゆっくり添加して、結晶種を加えた溶
液のpHを1.8に上げ、溶液を1.25時間ゆっくり撹拌し
た。温度を約50℃に維持しながら撹拌しつつ、再度、溶
液のpHを4.8にゆっくり上げた。得られたスラリーをさ
らに15分間撹拌し、20℃に冷却した。このスラリーを、
ポリプロピレンパッドを有している２つの32cmブフナー
漏斗で30分間かけて濾過した。これら２つのブフナー漏
斗を、濾過・精製した水（500ml）で以下のようにそれ
ぞれを洗浄した：まず２つのブフナー漏斗の真空を解除
し、次に10分間洗浄液を放置し、次いで真空状態を最適
用して該洗浄液を吸引した。各フィルターにつき２回洗
浄を行った。このフィルターに蓋をし、12時間真空にし
た。乾燥ケーキを洗浄風乾乾燥器に入れ、30℃で48時間
乾燥し、結晶性のLY163892・一水和物894・5gを得た
（収率74.3％）。
・一水和物への転換 水にLY163892・ビス（DMF）溶媒和物4.0gを入れた懸
濁液のpHを、濃塩酸で1.57に調整した。この混合物にLY
163892・一水和物を結晶種として加えた、混合部の温度
を約50℃に維持しながら、pHを約4.9に調整した。混合
物を室温に冷却し、沈澱した固体を真空濾過によって回
収し、水6mlで洗浄し、風乾した。単離した生成物のＸ
線粉末回析パターンは対照標準純品と一致した。カール
フィッシャー分析：水分4.36％ 実施例5:LY163892・二水和物・モノ（DMF）溶媒和物か
らLY1632892・一水和物への転換 フラスコに水（9.75）を濾過して入れ、次いで、塩
酸（275ml、12M）を加え、溶液を20℃で10分間撹拌し
た。７β−［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−ア
ミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−
１−デチアセフェム）−４−カルボン酸・二水和物・モ
ノ（DMF）溶媒和物（1465.0g）を加え、得られた懸濁液
を15分間撹拌した。この懸濁液に、さらに塩酸（27.5m
l、12M）を添加し、懸濁液を20分間撹拌し、溶液を得
た。この溶液にカーボンブラック（DarcoRG60、750ml、
約250g）を添加し、得られた懸濁液を24℃で30分間撹拌
した。この懸濁液をグラスファイバー紙およびHYFLOR濾
過助剤を有している18.5cmブフナー漏斗で濾過した。濾
液をHYFLOR濾過助剤にもう１度通し、これをフラスコに
入れ、HYFLORRを水（600ml）で洗浄した。溶液を、再
度、グラスファイバー紙を装着したブフナー漏斗（11c
m）で濾過した。濾液をHYFLOR濾過助剤に通し、次いで5
5分間かけて47℃に加熱した。35分間かけてえトリエチ
ルアミンを滴下して、溶液のpHを1.55にゆっくり上げ
た。この溶液にLY163892・一水和物100mgを加えた。ト
リエチルアミンをゆっくり添加して、結晶種を加えた溶
液のpHを1.8に上げ、溶液を1.25時間ゆっくり撹拌し
た。温度を約50℃に維持しながら撹拌しつつ、再度、溶
液のpHを4.8にゆっくり上げた。得られたスラリーをさ
らに15分間撹拌し、20℃に冷却した。このスラリーを、
ポリプロピレンパッドを有している２つの32cmブフナー
漏斗で30分間かけて濾過した。これら２つのブフナー漏
斗を、濾過・精製した水（500ml）で以下のようにそれ
ぞれを洗浄した：まず２つのブフナー漏斗の真空を解除
し、次に10分間洗浄液を放置し、次いで真空状態を最適
用して該洗浄液を吸引した。各フィルターにつき２回洗
浄を行った。このフィルターに蓋をし、12時間真空にし
た。乾燥ケーキを洗浄風乾乾燥器に入れ、30℃で48時間
乾燥し、結晶性のLY163892・一水和物894・5gを得た
（収率74.3％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)
Claims (12)
- 【請求項１】式I: で示される化合物の結晶性ビス（N,N′−ジメチルホル
ムアミド）溶媒和物。 - 【請求項２】λ＝1.5406Åのニッケル濾過銅放射線を用
いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 15.23 0.01 12.27 1.00 10.91 0.04 7.75 0.01 5.57 0.02 5.37 0.05 4.84 0.02 4.74 0.09 4.44 0.03 4.11 0.30 3.80 0.03 3.62 0.03 3.36 0.01 3.08 0.04 2.86 0.01 2.73 0.02 を有している請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】式I: で示される化合物の結晶性二水和物・モノ（N,N′−ジ
メチルホルムアミド）溶媒和物。 - 【請求項４】λ＝1.5406Åのニッケル濾過銅放射線を用
いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 15.78 0.03 12.72 0.03 11.56 1.00 7.28 0.07 5.79 0.03 5.34 0.03 5.17 0.03 4.76 0.53 4.40 0.13 4.00 0.03 3.82 0.07 3.63 0.37 2.93 0.03 2.71 0.03 2.61 0.03 を有している請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】式I: で示される化合物の結晶性モノ（N,N′−ジメチルホル
ムアミド）溶媒和物。 - 【請求項６】λ＝1.5418Åのニッケル濾過銅放射線を用
いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 14.87 0.07 11.20 1.00 9.91 0.36 8.78 0.03 7.17 0.27 5.66 0.10 5.41 0.09 4.82 0.35 4.69 0.53 4.62 0.40 4.41 0.30 4.30 0.21 3.62 0.57 3.59 0.37 3.28 0.12 3.09 0.05 を有している請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】N,N′−ジメチルホルムアミド水溶液に式
I: で示される化合物を溶解し、pHを５〜６に調整した後、
濾過および真空乾燥することからなる、式Ｉで示される
化合物の結晶性ビス（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物の製造法。 - 【請求項８】λ＝1.5406Åのニッケル濾過銅放射線を用
いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 15.23 0.01 12.27 1.00 10.91 0.04 7.75 0.01 5.57 0.02 5.37 0.05 4.84 0.02 4.74 0.09 4.44 0.03 4.11 0.30 3.80 0.03 3.62 0.03 3.36 0.01 3.08 0.04 2.86 0.01 2.73 0.02 を有している請求項１記載の化合物を製造する請求項７
記載の方法。 - 【請求項９】N,N′−ジメチルホルムアミド水溶液に式
I: で示される化合物を溶解し、pHを５〜６に調整した後、
濾過および風乾することからなる、式Ｉで示される化合
物の結晶性二水和物・モノ（N,N′−ジメチルホルムア
ミド）溶媒和物の製造法。 - 【請求項１０】λ＝1.5406Åのニッケル濾過銅放射線を
用いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 15.78 0.03 12.72 0.03 11.56 1.00 7.28 0.07 5.79 0.03 5.34 0.03 5.17 0.03 4.76 0.53 4.40 0.13 4.00 0.03 3.82 0.07 3.63 0.37 2.93 0.03 2.71 0.03 2.61 0.03 を有している請求項３記載の化合物を製造する請求項９
記載の方法。 - 【請求項１１】N,N′−ジメチルホルムアミド水溶液に
式I: で示される化合物を溶解し、pHを5.9に調整し、アセト
ニトリルを添加し、次いで得られた固体を濾過し、室温
より僅かに高い温度で風乾することを特徴とする式Ｉで
示される結晶性モノ（N,N′−ジメチルホルムアミド）
溶媒和物の製造法。 - 【請求項１２】λ＝1.5418Åのニッケル濾過銅放射線を
用いて得られた下記Χ線粉末回折パターン： 結晶面間隔 相対強度 ｄ I/I1 14.87 0.07 11.20 1.00 9.91 0.36 8.78 0.03 7.17 0.27 5.66 0.10 5.41 0.09 4.82 0.35 4.69 0.53 4.62 0.40 4.41 0.30 4.30 0.21 3.62 0.57 3.59 0.37 3.28 0.12 3.09 0.05 を有している請求項５記載の化合物を製造する請求項11
記載の方法。
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