DE68926148T2 - Solvate von einem Beta-Lactam-Antibiotikum - Google Patents

Solvate von einem Beta-Lactam-Antibiotikum

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Solvatformen eines β-Lactamantibiotikms, genauer neue kristalline Bis(DMF)-, Dihydratmono(DMF)- und Mono(DMF)-Formen des β-Lactamantibioukums der Formel I
  • das ein potentes oral aktives Mittel ist. Das Antibiotikum wird z.B. von J. Hashimoto et al. in U.S. Patent Nr.4 335 211, ausgegeben am 15. Juni 1982, beschrieben. Der Einfachheit halber wird die Verbindung der Formel I im folgenden mit der Nummer LY163892 bezeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf das kristalline Bis(N,N'-dimethylformmid)solvat von LY163892 und das kristalline Mono(N,N'-dimethylformamid)solvat von LY163892. Die zwei Solvate werden im folgenden als "Bis(DMF)"-bzw. "Mono(DMF)"-Solvate bezeichnet. Es versteht sich, daß diese abgekürzten Ausdrücke sich auf die kristalline oder mikrokristalline Form der drei Solvate beziehen.
  • Die Bis(DMF)- und Mono(DMF)-Solvate sind geeignete Zwischenprodukte für LY163892 im allgemeinen und insbesondere für die Monohydratform von LY163892. LY163892-Monohydrat ("Monohydrat") ist ein pharmazeutisch elegantes Hydrat von LY163892. Das Monohydrat liefert eine stabile, leicht handhabbare Form von LY163892, eine Verbindung, die bisher sowohl schwierig zu reinigen als auch schwierig in pharmazeutisch eleganter Form zu erhalten war. Das Monohydrat liefert auch eine notwendige Form von LY163892, die geeignet ist zur Herstellung der verschiedenen Dosierungsformen des Antibiotikums. Das Monohydrat wird in EP-A 0 311 366 offenbart.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf das kristalline Bis(DMF)-Solvat von LY163892 gerichtet. Die Formel für LY163892 ist unten als Formel 1 angegeben. Genauer ist die Erfindung auf kristallines LY163892 Bis(DMF) gerichtet mit dem Röntgenpulverbeugungsmuster, das unten in Tabelle 1 aufgeführt ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das kristalline Mono(DMF)-Solvat von LY163892. Eine bevorzugte Form des Mono(DMF)-Solvats ist eine kristalline Verbindung mit dem unten in Tabelle 3 angegebenen Röntgenpulverbeugnngsmuster.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf kristalline Bis(DMF)-, Dihydratmono(DMF)-, und Mono(DMF)-Solvate der Verbindung der Formel I:
  • Bei den vorliegenden Solvaten der Formel I hat das asymmetrische Zentnim von C-2' die absolute Konfiguration R. Außerdem können die vorliegenden Solvate die zwitterionische Form der Verbindung der Formel I umfassen.
  • Eine erste Ausführungsform der Erfindung ist ein kristallines Bis(DMF)-Solvat von LY163892, das das Röntgenpulverbeugungsmuster von Tabelle 1 aufweist: Tabelle 1 Bis(DMF)-Solvat
  • Das Beugungsmuster von Tabelle 1 wurde erhalten mit einer durch Nickel gefilterten Kupferstrahlung (Cu:Ni) der Wellenlänge λ = 1,5406 Å. Die Netzebenenabstände sind in der Spalte, die mit "d" bezeichnet ist. und sind in Å angegeben. und die relativen Intensitäten sind in der Spalte angegeben, die mit "I/I&sub1;" bezeichnet ist.
  • Eine zweite Ausffiiuungsform der Erfindung ist das kristalline Mono(DMF)-Solvat von LY163892 mit dem in unten in Tabelle 3 gezeigten Röntgenpulverbeugungsmuster: Tabelle 3 Mono(DMF)-Solvat
  • Die Röntgendaten in Tabelle 3 wurden zusammengestellt unter Anwendung der gleichen Geräteparameter, die verwendet wurden, um die Daten in Tabelle 1 zusammenzustellen, außer daß λ 1,5418 Å war.
  • Das Bis(DMF)-Solvat von LY163892 kann leicht hergestellt werden, indem irgendeine Form von LY163892, z.B. das Anhydrat, das Ethanolsolvat in waßrigem DMF suspendiert wird und eine Lösung gebildet wird. Eine Lösung wird am einfachsten bewirkt durch Zugabe einer Säure, typischerweise von verdünnter Salzsäure, obwohl die Lösung auch durch die Zugabe einer Base verursacht werden kann. Das gewunschte Bis(DMF)- Solvat wird ausgefällt, indem der pH der Lösung auf ungefähr 5 bis 6 eingestellt wird, je nachdem durch Zugabe einer Säure oder Base, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 45 bis etwa 55ºC, am meisten bevorzugt bei etwa 50ºC. Der ausgefällte Feststoff wird gesammelt, typischerweise durch Filtration, und im Vakuum getrocknet, was das Bis(DMF)-Solvat der Erfindung liefert.
  • Die zwei Solvate der vorliegenden Erlindung können auch hergestellt werden, indem eine 7β-Amino("Kern-")-Verbindung der Formel II
  • worin R&sub1; eine Carboxyschutzgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
  • worin X eine Abgangsgruppe ist und R&sub2; Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, in DMF acyliert wird und anschließend die Schutzgruppen abgespalten werden. Der Kern und seine Synthese werden in U.S. Patent Nr.4 734 494 offenbart, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
  • Die Carboxyschutzgruppe R&sub1; der Formel II ist eine übliche Carboxyschutzgruppe und bevorzugt eine, die nicht sterisch gehindert ist. Beispiele für solche Gruppen sind Alkyl-, Benzyl- und substituierte Benzylgruppen, z.B. 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-. 4-Methylbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzyl- und 4-Chlorbenzylgruppen. Silylgruppen wie eine Trialkylsilylgruppe (Trimethylsilylgruppe) und halogensubstituierte Alkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Tribromethyl- und 2-Iodethylgruppen. Eine bevorzugte Estergruppe ist die Benzyl- oder substituierte Benzylestergruppe. Die Aminoschutzgruppe R&sub2; der Formel II wird ausgewalilt entweder aus Carbamaten, wie t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylresten, oder Enaminen.
  • Insbesondere findet die Acylierung der p-Nitrobenzylkernverbindung (R&sub1; = para-Nitrobenzylrest) in gekühltem (z.B. -20ºC) DMF statt. Das Acylierungsmittel, ein aktiviertes Derivat der 2-(R)-2-Phenyl-2- aminoessigsäure wird zu dem gekühlten DMF zugegeben. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist eine Verbindung der Formel IV
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden mit dem Verfahren von Dane et al. in Angew. Chem., Band 74, 873 (1962).
  • Die Reaktionslösung wird gekühlt und wenn IV das Acylierungsmittel ist, werden Methansulfonsäure, Dimethylbenzylamin und Methylchlorformiat schnell aufeinander zugegeben. Die Lösung wird geruhrt und auf einer sehr niedrigen (ungefähr 45ºC) Temperatur gehalten, dann wird der PNB-Ester des Kerns unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wird bei niedriger Temperatur (z.B. 45ºC) gerührt, bis die Acylierungsreaktion im wesentlichen abgeschlossen ist (was durch übliche Mittel wie Dunnschichtchromatographie bestimmt wird). Die Mischung wird dann langsam auf ungefähr 0ºC erwarmt und die Reagenzien zur Entfernung der Amino- und Carboxyschutzgruppen (z.B. Wasser, konzentrierte Salzsäure und Zinkstaub für den PNB-Ester) langsam zugegeben, während die Anfangstemperatur der Lösung aufrechterhalten wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur geruhrt, bis die Reaktion vollständig ist. In dem Fall, in dem R&sub1; der PNB-Ester ist, wird der pH erhöht (z.B. auf 2,3) durch Zugabe einer Base wie Triethylamin, und der entstehende Zinkrest wird durch Filtration entfernt. Der pH wird nach und nach erhöht, bis sich eine weiße Suspension bildet und der pH bleibt stabil ohne Zugabe einer Base (typischerweise etwa pH 5,6). (Die Mischung kann mit LY163892 bei einem pH von etwa 4,6 geimpft werden, um die Kristallisation zu induzieren). Die feste Phase der Suspension wird durch Filtration gesaunelt. Der nasse Filterkuchen wird in einer 90:10 Mischung von 9:1 DMF/H&sub2;O suspendiert und die Lösung durch konzentrierte Salzsaure bewirkt. Die Lösung wird gekühlt und der pH in kleinen Anteilen mit einer Base (Triethylamin) erhöht, bis sich eine Suspension bildet und der pH der Lösung wird stabilisiert durch weitere Zugaben von Base (z.B. auf einen pH von ungefähr 5,6). Die Kristalle werden wiederum durch Filtration gesammelt und getrocknet was das Bis(DMF)-Solvat ergibt.
  • Alternativ kann das Bis(DMF)-Solvat aus einer konzentrierten DMF-Lösung des Mono(DMF)- Solvats hergestellt werden. Genauer wird ein Antilösungsmittel (bevorzugt Acetonitril) in gleichem Volumen zu der konzentrierten DMF-Lösung zugegeben und die Mischung gekühlt (z.B. auf 0ºC). Der feste Bis(DMF)- Niederschlag wird durch Filtration, wie oben, gesammelt.
  • Die Methoden zur Acvlierung der 7'-Aminoverbindungen der Formel II mit einer Acylseitenkette sind ahnlich den Methoden für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 7-Aminocephalosporansäure. Ein Verfahren besteht einfach darin, den 7β-Aminokern mit einem Saurechlorid oder Säurebromid in Gegenwart eines Säureßngers zu vereinigen. Das Säurechlorid oder Säurebromid kann in siru gebildet werden. Ein weiteres Verfahren besteht darin, den 7'-Aminokern mit der freien Carbonsäure der Seitenkette (oder dem Säuresalz) und einem Kondensationsmittel zu vereinigen. Geeignete Kondensationsmittel schließen N,N'-disubstituierte Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'- Diethylcarbodiimid, N,N'-Di(n-propyl)carbodiimid, N,N'-Di(isopropylcarbodiimid, N,N'-Diallylcarbodiimid, N,N'- Bis(p-dimethylaminophenyl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(4"-ethylmorpholinyl)carbodiimid und dgl. ein. Andere geeignete Carbodiimidkondensationsmittel werden von Sheehan in U.S. Patent Nr.2 938 892 und von Hofmann et al. in U.S. Patent Nr.3 065 224 offenbart. Azolide, wie N,N'-Carbonyldiimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol können auch als Kondensationsmittel verwendet werden. Dehydratisierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, die Alkoxyacetylene und 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyridiniummethyliodid, 2-Fluorpyridiniummethyliodid und dgl.) können verwendet werden, um die freie Säure oder das Säuresalz mit dem 7β-Aminokern zu kuppeln.
  • Ein weiteres Acylierungsverfahren umfaßt, daß man zuerst die freie Carbonsäure (oder das entsprechende Salz) der Acylseitenkette in das entsprechende aktive Esterderivat umwandelt, das wiederum verwendet wird, um den Kern zu acylieren. Das aktive Esterderivat wird gebildet, indem die freie Säure mit Gruppen wie p- Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Trichlorphenol, Pentachlorphenol, 2-Chlor-4,6-dimethoxytriazen, N-Chlorsuccinimid, N-Chlormaleinimid, N-Chlorphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol oder 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol verestert wird. Die aktiven Esterderivate können auch gemischte Anhydride sein, die mit Gruppen wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isobutoxyearbonyl-, Trichlormethylcarbonyl- und Isobut-2-ylcarbonylgruppen und der Carbonsäure der Acylseitenkette gebildet werden. Die gemischten Anhydride werden synthetisiert, indem die Carbonsäure der Acylseitenkette acyliert wird.
  • Alternativ kann der 7'-Aminokern mit dem N-Ethoxycarbonyl-2'-ethoxy-1,2-dihydrochinolin- (EEDQ)-Derivat der Acylseitenkette acyliert werden. Im allgemeinen werden die freie Säureform der Acylseitenkette und EEDQ in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril und dgl.) umgesetzt. Das entstehende EEDQ-Derivat wird in situ verwendet, um den 713-Aminokern zu acylieren.
  • Ein weiteres Verfahren zur Acylierung der 7β-Aminoverbindungen betrifft die Verwendung eines enzymatisch geförderten Verfahrens. Ein solches Verfahren wird von Hashimoto et al. in U.S. Patent Nr.4 335 211, ausgegeben am 15. Juni 1982, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, beschrieben.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Acylierung besteht allgemein darin, zuerst den Kern z.B. mit N,N'- Bis(trimethylsilyl)harnstoff (BSU) in DMF zu silylieren. Die DMF-Lösung wird auf eine niedrige Temperatur (-45ºC bis -50ºC) gekuhlt, dann werden Pyridin und das Hydrochloridsalz des Säurechloridderivates von Phenylglycin zugegeben. Die Acylierung wird abgeschreckt durch Zugabe von starker (5 oder 6 n) Salzsäure und filtriert Das acylierte Produkt wird dann gewonnen, indem der pH der Reaktionslösung auf ungefähr 6 (bevorzugter 6,1) durch Zugabe einer Base, wie Triethylamin, eingestellt wird. Die Lösung wird gewöhnlich mit einer geringen Menge LY163892 (z.B. der Mono-DMF-Dihydratform) geimpft nach der anfänglichen Zugabe von Triethylamin. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Weitere Details bezüglich dieser und anderer Verfahren zur lierung sind unten im Versuchsteil angegeben.
  • Die Amino- und Carboxyschutzgruppen werden mit im Stand der Techriik wohlbekannten Verfahren entfernt. Beispiele von Bedingungen zur Entfernung dieser zwei Arten von Schutzgruppen finden sich in Standardwerken auf diesem Gebiet, z.B. E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2 und 5 und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5 bzw. 7.
  • Wie oben angegeben sind LY163892-Bis-(DMF)- und -Mono-(DMF)-Solvate geeignet als Zwischenprodukte für LY163892-Monohydrat. Das Monohydrat wird hergestellt, indem zuerst irgendeines der obigen Ausgangsmaterialien in Wasser suspendiert wird. Das häufigste Verfahren besteht darin, die Lösung des Ausgangsmaterials zu bewirken durch Zugabe einer minimalen Menge an Säure, im allgemeinen 6 n (oder verdünnter) Salzsäure. Alternativ wird eine Lösung des Ausgangsmaterials bewiikt, indem eine minimale Menge an Base zugegeben wird (z.B. eine minimale Menge von 2 n Natriumhydroxid, was zu einem pH von etwa 7,6 führt).
  • Unabhängig davon, wie die Lösung bewirkt wird, wird die Kristallisation induziert, indem der pH der Lösung des Ausgangsmaterials langsam auf ungefähr 4 und bevorzugt 4,8 eingestellt wird. Wenn die Lösung durch Zugabe einer Säure bewirkt wird, ist es z.B. bevorzugt, die Temperatur der Lösung auf etwa 50ºC zu erhöhen und langsam Triethylamin (alternativ Natriumhydroxid) zu der Lösung zuzugeben, bis ein pH von ungefähr 4.8 erreicht ist. Die sich stufenweise entwickelnde Suspension wird geruhrt und auf etwa 50ºC während der Zugabe der Base gehalten. Das Impfen der Lösung mit einer geringen Menge von kristallinem Monohydrat früh zu Beginn der Zugabe der Base ist bevorzugt. Z.B. erfolgt das Impfen oft, wenn der pH der Lösung ungefähr 1,8 ist. Wenn die Lösung des Ausgangsmaterials bewirkt wurde durch Zugabe einer Base, wird der pH langsam auf ungefähr 4 gebracht durch Zugabe einer Säure (bevorzugt 2 n Salzsäure). Das Bewirken der Lösung des Ausgangsmaterials mit Salzsäure und das Induzieren der Kristallisation, indem der pH der Lösung auf ungefähr 4,8 mit Triethylamin eingestellt wird, ist bevorzugt.
  • Die durch Einstellen des pHs der Lösung des Ausgangsmaterials auf ungefähr 4 entstehende Suspension wird mit üblichen Filtertechniken isoliert, z.B. durch Vakuumfiltration auf einem Büchnertrichter. Die gesammelten Kristalle werden gewaschen und an der Luft bei Umgebungstemperatur trocknen gelassen. Alternativ werden die warmen Suspensionen, deren pH eingestellt wurde (50ºC) auf ungefähr 20ºC gekühlt, gerührt, filtriert (z.B. auf einem Buchnertrichter) und der gesammelte Feststoff bei 30ºC 24 bis 48 Stunden mit üblichen Mitteln (z.B. Umluftofen) getrocknet.
  • Als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Bis(N,N'-dimethylformamid)solvatform der Verbindung der Formel 1 bereitgestellt, das umfäßt, daß man eine Verbindung der Formel I in wäßrigem N,N'-Dimethylforrnnid löst, den pH auf ungefähr 5 bis 6 einstellt und anschließend filtriert und im Vakuum trocknet.
  • Als weiterer Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Mono(N,Np dimethylformamid)solvatform der Verbindung der Formel I zur Verfügung gestellt, das umfatet, daß man eine Verbindung der Formel I in wäßrigem N,N'-Dimethylformamid löst, den pH auf etwa 5,9 einstellt, Acetonitril zugibt, anschließend den entstehenden Feststoff filtriert und an der Luft etwas oberhalb Raumtemperatur trocknet.
  • In den folgenden Beispielen werden die Ausdrücke Dimethylformamid, kernmagnetische Resonanzspektren, Massenspektrum und Infrarotspektroskopie mit DMF, NMR, MS bzw. IR abgekürzt.
  • Im Zusammenhang mit den NMR-Spektren werden die folgenden Abkürzungen verwendet: "s" ist Singulett, "d" ist Dublett. "t" ist Triplett, "q" ist Quartett und "m" ist Multiplett.
  • Die NMR-Spektren wurden an einem General Electric QE-300 300 MHz-Gerät erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind ausgedrückt als ppm-Werte (Teile pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan).
    • VERSUCHSTEIL Beispiel 1 Synthese von LY163892-Mono(DMF)
  • Zu einer Lösung von 30 g (138,5 mmol) 7β-Amino-3-chlor-3-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäure in 500 ml DMF, das 0,03% Wasser enthielt, wurden ungefähr 10 Tropfen Trimethylsilylchlorid und anschließend 32,85 g N,N'-Bis(trimethylsilyl)harnstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf ungefähr -50ºC gekühlt. Zu der Mischung wurden 10,8 ml (10,6 g, 122,7 mmol) Pyridin und anschließend 27,07 g (131,5 mmol) 2-(R)-2-Phenyl-2-aminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa -35ºC ungefähr 1 Stunde lang gerührt und auf -50ºC gekühlt. Zu der Mischung wurden 7,32 ml Methanol in 30 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei 0ºC gerührt und 54 ml Wasser wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 15ºC wahrend der nächsten 30 Minuten erwärmen gelassen und Triethylamin wurde langsam zugegeben, bis der pH der Mischung etwa 3,2 war. Das Filtrat wurde auf etwa 50ºC erwärmt. Zu der Mischung wurde Triethylamin zugegeben, bis der pH 4,6 erreichte und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Die Mischung wurde dann bei etwa 40ºC gerührt und eine Mischung von DMF:Triethylamin (1:1, V:V) wurde zugegeben, bis der pH etwa 5,9 war. Die Mischung wurde auf 25ºC gekühlt und 20 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurden 500 ml Acetonitril zugegeben und die entstehende Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der ausgefüllte Feststoff wurde in einem Umluftofen bei 30ºC getrocknet, bis das Gewicht des Feststoffs konstant war, was LY163892-Mono(DMF) lieferte.
  • H-NMR (300 MHz, D&sub2;0/DCl): 8,18 ppm (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 5,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 5,51 (s, 1H); 4,21 (d von t, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,12 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
  • ¹³C-NMR (75,48 MHz, D&sub2;O/DCl): 21,99; 31,85; 32,27; 37,77; 53,47; 57,37; 58,57; 123.5; 128,9; 130,6; 131,4; 132,5; 133,8; 164,4; 165,7; 166,3; 169,9 ppm.
  • IR (KBR-Scheibe): 2950-3620 cm&supmin;¹, (m und breit) 1772,7, 1691,7, 1658,9, 1598, 1566, 1409, 1389, 1378, 1349, 1325 (alle mittel bis stark).
  • [α]D²&sup0; = +17,85º, c = 1,02 in 0,1 n HCl.
  • MS = 350, 352.
    • Beispiel 2 Synthese von LY163892-Bis(DMF)
  • Pulverförmiges Natrium-2-(R)-2-phenyl-2-(((Z)-methylbut-2-en-3-yloat)amino)acetat (4,59 g, 16,92 mmol) wurde in einen 250-ml-Rundkolben, der 75 ml gerührtes DMF unter Stickstoffatmosphäre enthielt, gesiebt. Dann wurden 22 µl Methansulfonsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben, die auf etwa 45ºC gekühlt wurde. Zu der Mischung wurden 47,6 µl Dimethylbenzylamin und anschließend 1,53 g (1,25 ml, 16,15 mmol) Methylchlorformiat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei ungefähr 45ºC ungefähr 50 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 25 ml DMF und 5,41 g (15,38 mmol) 7β-Amino-3-chlor-3-(1-carba-1- dethiacephem)-4-carbonsäure-(4-nitrophenyl)methylester tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang geruhrt und auf etwa 0ºC ungefähr 45 Minuten lang erwärmt. Während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen etwa 5 und 10ºC gehalten wurde, wurden 6,89 ml Wasser, 12,32 ml konzentrierte Salure, 3,55 g Zinkstaub und 8,93 ml konzentrierte Salzsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 5 Stunden lang gerührt und der pH mit Triethylamin auf 2,35 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert und der pH wiederum auf 4,6 mit Triethylamin eingestellt. Die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt und der pH mit Triethylamin auf 5,75 erhöht. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten lang gerührt. Der ausgeführte Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 30 ml DMF:Wasser (9:1, V:V) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum ungefähr 10 Stunden lang getrocknet, was 4,8 g des Bis(DMF)-Solvats von LY163892 lieferte.
  • Dieses Material wurde weiter gereinigt, indem das Material in 40 ml DMF:Wasser (9:1, V:V) suspendiert wurde. Die Lösung wurde auf 10ºC gekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 1,7 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert und der pH mit Triethylamin auf 5,6 erhöht. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit DMF:Wasser (9:1, V:V) gewaschen und im Vakuum bei 26ºC getrocknet, was 3,72 g Bis(DMF)-LY163892 lieferte.
  • H-NMR (300 MHz, D&sub2;0/DCl): 8,18 ppm (s, 2H); 7,79 (s, 1H); 5,65 (d, 1H); 5,51 (s, 1H); 4,21 (d von t, 1H); 3,28 (s, 6H); 3,12 (s, 6H); 2,84 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
  • IR (KBR-Scheibe): 1772,7 cm&supmin;¹, 1691,7, 1659,9, 1599,1, 1566,3, 1407,2, 1389,8, 1378,2, 1349,3, 1325,2 (alle mittel bis stark).
  • [α]D²&sup0; = +12,68º, c =0,35 in 0,01 n HCl.
  • MS = 350, 352.
    • Beispiel 3 Umwandlung von LY163892-Bis(DMF)-Solvat in LY163892-Monohydrat
  • Der pH einer Suspension von 4,0 g Bis(DMF)-LY163892 in Wasser wurde auf 1,57 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Diese Mischung wurde mit LY163892-Monohydrat geimpft. Der pH wurde auf ungefähr 4,9 eingestellt, wahrend die Temperatur der Mischung auf ungefähr 50ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der ausgeführte Feststoff durch Vakuumfiltration gesalenelt, mit 6 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ein Röntgenpulverbeugungsmuster des isolierten Produktes war identisch mit einem authentischen Referenzstandard. Karl-Fischer-Analyse: 4,36% Feuchtigkeit.

Claims (6)

1. Kristalline Bis(N,N'-dimethylformamid)-Solvatform der Verbindung der Formel I
die das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster hat, das mit einer durch Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit λ = 1,5406 Å erhalten wurde, wonn d die Netzebenenabstände und I/I&sub1; die relative Intensität bedeutet:
2. Kristalline Mono(N,N'-dimethylformamid)-solvatform der Verbindung der Formel I:
die das folgende Röntgenpulverbeugungsmnster hat, das mit einer durch Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit λ = 1,5418 Å erhalten wurde, worin d die Netzebenenabstände und I/I&sub1; die relative Intensität bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Bis(N,N'-dimethylformamid)-Solvatform der Verbindung der Formel I
das umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel 1 in waßrigem N,N'-Dimethylformamid löst, den pH auf 5 bis 6 einstellt und anschließend flitriert und im Vakuum trocknet.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, die das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster hat, das mit einer durch Nickel gefilterten Kupferstrahlung mit λ = 1,5406 Å erhalten wurde, worin d die Netzebenenabstande und I/I&sub1; die relative Intensität bedeutet:
5. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Mono(N,N'-dimethylformamid)-solvatform der Verbindung der Formel I:
das umfaßt, daß man eine Verbindung der Formel I in waßrigem N,N'-Dimethylformamid löst, den pH auf 5,9 einstellt, Acetonitril zugibt, anschließend den entstehenden Feststoff filtriert und an der Luft etwas über Raumtemperatur trocknet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2 mit dem Verfahren von Anspruchs.
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