DE60026845T2

DE60026845T2 - Kristalline beta-lactam intermediate

Info

Publication number: DE60026845T2
Application number: DE60026845T
Authority: DE
Inventors: Julia Greil; Johannes Ludescher; Klaus Totschnig; Siegfried Wolf
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1999-05-05
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2020-05-04
Also published as: JP2002543207A; CN1915998B; WO2000066594A1; US6949641B2; HK1044759A1; EP1173444A1; KR100698443B1; AU5807700A; KR20020033616A; CN1349539A; ATE321054T1; JP5047418B2; ATA79999A; DE60026845D1; HK1044759B; US20020065262A1; AT408226B; EP1173444B1; CN1915998A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft β-Lactame, insbesondere Cefpodoximproxetil, der folgenden Formel
z.B. beschrieben in The Merck Index, 12. Ausgabe, Nr. 1991, insbesondere ein Verfahren zur Einstellung, z.B. Änderung, des diastereoisomeren Verhältnisses der zwei existierenden Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom, das an den Sauerstoff der Estergruppe in der Carboxylestergruppe in der Position 4 des Ringsystems gebunden ist (markiert mit einem Stern (*) in der Formel II). Ein diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) von Cefpodoximproxetil, das zur Zeit am Markt ist, kann um 0,53 betragen. B steht für das apolarere der zwei Diastereoisomere. Wegen der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit dieser einzelnen Diastereoisomere muss eine kommerzielle Form zur oralen Verabreichung von Cefpodoximproxetil innerhalb eines definierten Verhältnisses B/(A + B) sein. Es wurde gefunden, dass ein diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) von 0,5 bis 0,6 bioäquivalent ist mit einer kommerziellen Form. Eine Bestimmung des diastereoisomeren Gehalts der Diastereoisomere A und B in Cefpodoximproxetil kann durch HPLC ausgeführt werden, z.B. wie beschrieben in Pharmacopeial Forum, Band 23, Nr. 4, Seiten 4388 ff. (1997), dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme einverleibt ist, woraus ein diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) und A/(A + B) berechnet werden kann.
Ein Verfahren bei der Herstellung von Cefpodoximproxetil kann ausgeführt werden über Acylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester der folgenden Formel
mit aktivierter Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure, um 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester (N-Formylcefpodoximproxetil) der folgenden Formel
zu erhalten.
Es wurde gefunden, dass ein Gemisch von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I erhalten werden kann in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,40 bis weniger als 0,50. Die Umsetzung oder Reaktion zur Abspaltung der Formylgruppe in einer Verbindung der Formel I, die erhalten wird, um Cefpodoximproxetil zu erhalten, kann keinen signifikanten Einfluss haben auf das diastereoisomere Verhältnis B/(A + B), und demzufolge kann B/(A + B) in Cefpodoximproxetil, das wie oben beschrieben erhalten wird, außerhalb von 0,5 bis 0,6 sein.
Überraschend wurde nun ein einfaches Verfahren gefunden, bei dem Cefpodoximproxetil in hoher Reinheit erhalten werden kann, z.B. in einem diastereoisomeren Verhältnis, das 0,4 bis 0,7 beträgt, z.B. 0,5 bis 0,6.
Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, z.B. auf herkömmliche Art und Weise, z.B. wie folgt:
Die Carbonsäuregruppe in Position 4 des Ringsystems von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (AMCA), z.B. der folgenden Formel
die eine bekannte Verbindung ist und erhältlich ist z.B. gemäß einem Verfahren, wie es herkömmlich ist, kann verestert werden, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten. Dies kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren bewirkt werden, z.B. durch Umsetzen von AMCA mit einer Verbindung der folgenden Formel X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V,wobei X eine Abgangsgruppe angibt, z.B. eine herkömmliche Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, z.B. ein Iodid; z.B. in Gegenwart eines Lösemittel(system)s. Die Veresterung kann bewirkt werden z.B. in einem herkömmlichen Lösemittel(system), z.B. organischen Lösemittel, wie Ketonen, z.B. Aceton; Nitrilen, z.B. Acetonitril; Acetamiden, z.B. Dimethylacetamid; und halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlor methan; und z.B. in Gegenwart einer Base; z.B. einem Amidin, wie einem 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); oder einem Guanidin, z.B. einem linearen Guanidin, wie Tetramethylguanidin, Pentamethylguanidin, Tetraethylguanidin, Tetramethylethylguanidin und Tetramethylbenzylguanidin oder einem cyclischen oder bicyclischen Guanidin, z.B. 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en und 7-Methyl-, 7-Ethyl-, 7-Benzyl- und 7-Phenyl-Derivaten davon. Eine Verbindung der Formel III, die erhalten wird, kann, wenn gewünscht, isoliert werden, z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren.
Die Amingruppe in der Position 7 der Ringstruktur einer Verbindung der Formel III, z.B. erhalten wie oben beschrieben, z.B. mit oder ohne Isolieren aus einem entsprechenden Reaktionsgemisch, vorzugsweise ohne Isolieren, kann acyliert werden z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren. Dies kann bewirkt werden z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, die erhalten wird in der Veresterungsreaktion, mit aktivierter Z-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure, die z.B. einen Ester oder ein Säurehalogenid einschließt, wie Z-(2-Formylamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäurechlorid, z.B. in der Form eines Salzes, z.B. einem Hydrochlorid, das aktivierte Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure, erhältlich durch eine Vilsmeier-Reaktion, einschließt. Vilsmeier-aktivierte Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure kann hergestellt werden z.B. auf eine herkömmliche Art und Weise, z.B. in situ in dem Reaktionsgemisch z.B. durch Behandeln von Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure mit Phosphoroxyhalogenid, z.B. Chlorid, z.B. unter Vilsmeier Reaktionsbedingungen.
Eine Acylierung kann ausgeführt werden in einem organischen Lösemittel(system), das z.B. Carbonsäureester, z.B. Acetate, wie Ethylacetat; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. aliphatische, wie Dichlormethan, einschließt, z.B. in Dichlormethan; in Gegenwart eines Nitrils oder eines Ketons; z.B. in Gegenwart eines Amids, z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF); z.B. unter Durchführung einer pH-Einstellung. Eine pH-Einstellung kann bewirkt werden z.B. durch Zugabe einer Base, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Carbonat oder Bicarbonat, z.B. Natrium und Kalium, oder z.B. von einem, z.B. schwachen, basischen Anionenaustauschharz, um einen pH von etwa 2,5 bis 8,0 zu erhalten. Überraschend kann eine pH-Einstellung alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform vermieden werden. Eine Verbindung der Formel I kann erhalten werden in dem Reaktionsgemisch. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein diastereoisomeres Gemisch von einer Verbindung der Formel I in kristalliner Form erhalten werden.
Ein diastereoisomeres Gemisch von einer Verbindung der Formel I in kristalliner Form kann hergestellt werden wie folgt:
N-Formylcefpodoximproxetil kann suspendiert oder gelöst werden in einem Nitril oder in einem Keton; die z.B. Gemische davon einschließen; und kann z.B. kristallisieren, und Wasser kann zu dem Gemisch gegeben werden.
Ein Nitril, z.B. ein (C₂-C₅)-Nitril, schließt z.B. Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, vorzugsweise Acetonitril, ein. Ein Keton, z.B. ein (C₂-C₄)-Keton, schließt z.B. Aceton oder Methylethylketon, vorzugsweise Aceton, ein.
Die Temperatur während der Kristallisation ist nicht entscheidend. Eine Verbindung der Formel I kann bei unterhalb oder oberhalb von Raumtemperatur kristallisieren, z.B. bei Raumtemperatur; in einem Eisbad, oder bei bis zu 70°C. Temperaturen von 20 bis 40°C sind bevorzugt.
Eine Kristallisation einer Verbindung der Formel I aus einem organischen Lösemittel, das ein Nitril oder ein Keton umfasst, kann zu einem Gemisch von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,4 bis 0,7 führen.
Wir fanden überraschend, dass Wasser einen Einfluss haben kann in Bezug auf ein gewünschtes diastereoisomeres Verhältnis von N-Formylcefpodoximdiastereoisomeren und dass ein diastereoisomeres Verhältnis von 0,5 bis 0,6 eingestellt werden kann durch Zugabe von geeigneten Mengen von Wasser zu einem Gemisch, das eine Verbindung der Formel I und ein Nitril oder ein Keton enthält.
Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann N-Formylcefpodoximproxetil suspendiert oder gelöst werden, vorzugsweise gelöst, in einem organischen Amid oder Harnstoff, vorzugsweise in einem organischen Amid, z.B. DMF, oder in einem organischen Amid in Kombination mit einem Keton, z.B. Aceton; einem Nitril, z.B. Acetonitril; einem Ester, z.B. Ethylacetat; oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, z.B. Dichlormetahn in Kombinatin mit einem Nitril oder einem Keton. Wenn es nicht schon vorliegt, wird beispielsweise ein Nitril oder Keton und Wasser zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Ein diastereoisomeres Gemisch von einer Verbindung der Formel I kann kristallisieren und kann in kristalliner Form erhalten werden, z.B. ein Gemisch von Diastereoisomeren und einer Verbindung der Formel I in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,4 bis 0,7, wie 0,5 bis 0,6 kann erhalten werden.
Das Verhältnis von Wasser/organischem Lösemittel ist entscheidend, nicht nur für eine Kristallisation, sondern auch für ein gewünschtes diastereoisomeres Verhältnis und für einen hohen Reinigungseffekt von einer Verbindung der Formel I. Eine größere Menge von organischem Lösemittel kann zu einem höheren diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) führen. Zum Beispiel kann aus einem puren Acetonitril als einem Lösemittel eine Verbindung der Formel I erhalten werden in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,63.
Wenn zuviel Wasser vorliegt, kann der Reinigungseffekt in der Kristallisationsstufe nicht ausreichend sein. Eine geeignete Menge an Wasser kann leicht herausgefunden werden, z.B. durch Bestimmung der Reinheit und des diastereoisomeren Verhältnisses B/(A + B) für verschiedene Mengen von Wasser, die vorliegen. Bevorzugte Lösemittelverhältnisse schließen z.B. 2 bis 15 ml, vorzugsweise 3 bis 10 ml von einem Nitril, vorzugsweise Acetonitril, und 5 bis 80 ml, vorzugsweise 10 bis 50 ml Wasser, bezogen auf 1 g von einer Verbindung der Formel I ein. Das Lösemittelverhältnis kann auch davon abhängen, ob und in welcher Menge ein organisches Amid, z.B. DMF, vorliegt. Zum Beispiel kann DMF in dem Lösemittelsystem vorliegen, z.B. 1 bis 20 ml, vorzugsweise 2 bis 15 ml, DMF pro Gramm einer Verbindung der Formel I.
Wenn ein diastereoisomeres Gemisch von einer Verbindung der Formel I aus einem Keton kristallisiert wird, z.B. Aceton und Wasser, schließen bevorzugte Mengen von Aceton und Wasser 3 bis 15 ml, vorzugsweise 3 bis 10 ml, von dem Keton, z.B. Aceton, und 10 bis 40 ml, vorzugsweise 15 bis 30 ml, Wasser pro Gramm von einer Verbindung der Formel I ein.
N-Formylcefpodoximproxetil kann auch direkt hergestellt werden aus einem Reaktionsgemisch, wobei N-Formylcefpodoxim erhalten wird, z.B. wie folgt:
Zu einem Gemisch, das eine Verbindung der Formel I enthält, z.B. erhalten in einer entsprechenden Umsetzung, wird ein organisches Amid, z.B. DMF oder Harnstoff, zugegeben, wenn es z.B. nicht schon vorliegt; und ein Lösemittel wird entfernt, z.B. durch Destillation, Verdampfung. Der erhaltene Rückstand wird gemischt z.B. mit einem Nitril oder einem Keton und Wasser. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform, wenn eine Acylierung in Dichlormethan ausgeführt wird, kann ein Nitril oder ein Keton zugegeben werden z.B. nach einer Entfernung des Lösemittels; und Wasser kann zu dem erhaltenen Restgemisch gegeben werden. N-Formylcefpodoximproxetil kann kristallisieren und kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z.B. gemäß einem herkömmlichen Verfahren. Ein kristallines N-Formylcefpodoximproxetil als ein diastereoisomeres Gemisch in kristalliner Form ist neu.
Unter einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I als ein diastereoisomeres Gemisch in kristalliner Form bereit.
Eine Herstellung eines diastereoisomeren Gemischs von einer Verbindung der Formel I in kristalliner Form kann einen hohen Reinigungseffekt aufweisen, z.B. in (einem Teil von) einer Produktions- oder Herstellungssequenz von AMCA zu N-Formylcefpodoxim.
Wir fanden außerdem überraschend, dass N-Formylcefpodoxim, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, in einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) von 0,5 bis 0,6 kristallisieren kann.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Gemisch von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfasst ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösemittel, das ein Nitril, z.B. ein C₂-C₄-Nitril, oder ein Keton, z.B. ein C₃-C₅-Keton, z.B. in Gegenwart von Wasser, umfasst, wobei z.B. das diastereoisomere Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, 0,5 bis 0,6 beträgt, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind.
Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von einem kristallinen diastereoisomeren Gemisch von N-Formylcefpodoximproxetil bei der Reinigung von Cefpodoximproxetil bereit, wobei das diastereoisomere Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, 0,5 bis 0,6 beträgt, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf den Kohlenstoff mit einem Stern in der Formel I markiert sind.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Einstellung, z.B. Veränderung, des diastereoisomeren Verhältnisses B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht; von einem Gemisch von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil, z.B. zur Einstellung eines diastereoisomeren Verhältnisses B/(A + B) auf 0,5 bis 0,6; wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, wobei das Verfahren umfasst ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I aus einem Gemisch, das Wasser und entweder ein Nitril, z.B. ein C₂-C₅-Nitril, oder ein Keton, z.B. ein C₃-C₅-Keton, umfasst, das z.B. Gemische davon einschließt; und ein Überführen der kristallinen Verbindung der Formel I, die erhalten wird, in Cefpodoximproxetil.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Reinigung von Cefpodoximproxetil, wobei das Verfahren ein Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, und ein Kristallisieren in Gegenwart eines Nitrils oder eines Ketons und ein Überführen einer kristallinen Verbindung der Formel I in Cefpodoximproxetil umfasst.
In noch einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von einem Gemisch von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil der Formel II in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, wobei das Verfahren umfasst ein Herstellen eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I durch Acylierung einer Verbindung der Formel III mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure, ein Entfernen eines Lösemittels aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I in dem erhaltenen Rückstand in Gegenwart eines Nitrils oder eines Ketons, z.B. in Gegenwart von Wasser; ein Isolieren einer Verbindung der Formel I in kristalliner Form und ein Überführen einer Verbindung der Formel I durch Abspaltung der Formylgruppe aus der Aminogruppe, die an die Thiazolylgruppe gebunden ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der Form von einem diastereoisomeren Gemisch in einem Verhältnis von B/(A + B) von 0,5 bis 0,6, wobei z.B. eine Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Verestern von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel V, wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet.
Vorteile von einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung schließen z.B. ein:

– Kristallisation von N-Formylcefpodoximproxetil, das, ausgeführt gemäß einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, einen überraschend starken Reinigungseffekt aufweisen kann, z.B. in einem Teil der Reaktionssequenz der Herstellung von Cefpodoximproxetil, z.B. ausgehend von AMCA oder einem AMCA-Ester.
– Ein Verfahren gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in einem technischen Maßstab verwendet werden.
– Ein gewünschtes diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) kann eingestellt werden bei der Herstellung von Cefpodoximproxetil z.B. von 4 bis 7, wie von 5 bis 6.

Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung einen kristallinen 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarobonyloxy)ethylester der Formel I als ein diastereoisomeres Gemisch der Formel I bereit (* bedeutet das Asymmetriezentrum) und ein Verfahren zur Herstellung des diastereoisomeren Gemischs der Formel I, wobei eine Verbindung der Formel III acyliert wird mit einem reaktiven Derivat von (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)essigsäure und die Verbindung der Formel I wird kristallisiert z.B. in Wasser und einem C₁-C₄-Nitril oder Wasser und einem C₃-C₅-Keton, wobei die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu re der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V, wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

DMF:: N,N-Dimethylformamid
AMCA:: 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
DBU:: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
AMCA-Ester:: 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester N-Formylcefpodoximproxetil: 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester Cefpodoximproxetil: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester

Beispiel 1:
Kristallisation von N-Formylcefpodoximproxetil aus Aceton/Wasser
3 g von amorphem N-Formylcefpodoximproxetil mit einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,51 und einer HPLC Reinheit von 97% werden gelöst in einem Gemisch von 6 ml DMF und 18 ml Aceton. Die Lösung wird erwärmt auf 40° und 20 ml Wasser werden zugegeben unter Rühren und nach einem Impfen werden weitere etwa 40 ml Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben. Eine Kristallisation findet statt, und das kristalline Präzipitat oder Kristallisat wird abfiltriert und getrocknet. N-Formylcefpodoximproxetil in kristalliner Form wird erhalten, das ein Gemisch von Diastereoisomeren umfasst mit einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,58.
Impfkristalle werden in vorhergehenden Kristallisationstests erhalten.
Beispiel 2:
Kristallisation von N-Formylcefpodoximproxetil aus Acetonitril/Wasser

a) Die Ausführung erfolgt wie in Beispiel 1 mit den folgenden Änderungen:
– 15 ml Acetonitril anstelle von 18 ml Aceton
– Raumtemperatur anstelle von einem Erwärmen auf 40°
– Zugeben von weiteren 30 ml Wasser anstelle von 40 ml. N-Formylcefpodoximproxetil in kristalliner Form wird erhalten, das ein Gemisch von Diastereoisomeren mit einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) = 0,56 umfasst. HPLC Reinheit: 98,7%.
b) Die Ausführung erfolgt wie in Beispiel 2a) mit den folgenden Änderungen:
– 3 ml DMF und 10 ml Acetonitril anstelle von 6 ml DMF und 15 ml Acetonitril
– 12 ml Wasser anstelle von 20 ml
– Zugabe von weiteren 38 ml Wasser anstelle von 40 ml.

N-Formylcefpodoximproxetil in kristalliner Form wird erhalten, das ein Gemisch von Diastereoisomeren umfasst mit einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) = 0,53. HPLC Reinheit: 98,1%.
Beispiel 3:
Kristallisation von N-Formylcefpodoximproxetil aus Reaktionslösungen
a) Herstellung von AMCA-Ester
LÖSUNG A):
Eine Suspension von 50 g AMCA in 1000 ml Aceton wird gemischt mit 28,8 g DBU, und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 0° gekühlt, mit 437 g einer 14% Toluollösung von 1-Iodethylisopropylcarbonat gemischt und etwa 4 h lang bei etwa 0° gerührt. Eine Suspension wird erhalten, und der Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf Wasser/konzentriertes HCl gegossen, und der pH des erhaltenen Gemischs wird eingestellt auf 1,0. Aus dem erhaltenen Zweiphasensystem wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser extrahiert. 1000 ml Ethylacetat werden zu der erhaltenen wässrigen Phase gegeben, und ein pH von 8,2 wird mit 5 N NaOH eingestellt. Die wässrige Phase des erhaltenen Zweiphasensystems wird getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit NaHCO₃ Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Lösung des AMCA-Esters in 1100 ml Ethylacetat (LÖSUNG A) wird erhalten mit einem Gehalt von 5,7% AMCA-Ester in einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,49.
b) Aktivierung von (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-essigsäure
LÖSUNG B):
Ein Gemisch von 21,4 ml Ethylacetat, 5,8 ml DMF, 1,13 ml Phosphoroxychlorid und 2,82 g (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-essigsäure wird etwa 1 h lang bei etwa –10° gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf etwa –25° gekühlt.
c) Herstellung von N-Formylcefpodoximproxetil
Zu einer Lösung von 4,29 g KHCO₃ in 41,1 ml eisgekühltem Wasser werden 93 ml der LÖSUNG A, die 0,0124 mol AMCA-Ester enthält, und LÖSUNG B, gekühlt auf –25°, in einer solchen Weise zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs bei etwa 5° bleibt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 min bei etwa 5° gerührt. Die Phasen des erhaltenen Zweiphasensystems werden getrennt. 20 ml Wasser werden zu der organischen Phase gegeben, und der pH wird auf 7,1 eingestellt mit KHCO₃ unter Rühren. Die Phasen des erhaltenen Zweiphasensystems werden getrennt. Wasser wird zu der organischen Phase gegeben, und der pH wird eingestellt auf etwa 1,3 mit 5 m H₂SO₄. Das erhaltene Gemisch wird gerührt, die Phasen des Zweiphasensystems werden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit 6,3 ml DMF behandelt. Ethylacetat wird aus dem erhaltenen Gemisch entfernt, und der Verdampfungsrückstand wird mit 23 ml Acetonitril gemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 40° erwärmt, und 27 ml Wasser werden tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von Impfkristallen werden weitere 90 ml Wasser bei 40° unter Rühren zugegeben. Das erhaltene kristalline Präzipitat wird von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und getrocknet. N-Formylcefpodoxim in kristalliner Form und in der Form eines diastereoisomeren Gemischs wird erhalten mit einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,50 und einer HPLC Reinheit von 97,8%.
Impfkristalle werden in vorhergehenden Kristallisationstests erhalten.
Beispiel 4:
Kristallisation von N-Formylcefpodoximproxetil aus Reaktionslösungen
a) AMCA-Ester
LÖSUNG A)
Eine Suspension von 50 g AMCA in 500 ml Dichlormethan wird gemischt mit 28,8 g DBU und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 0° gekühlt, mit 437 g einer 14% Toluollösung von 1-Iodethylisopropylcarbonat gemischt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 4 h lang bei etwa 0° gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1000 ml Toluol gemischt, und das erhaltene Gemisch wird filtriert. Das erhaltene Filtrat wird aufgearbeitet gemäß dem Verfahren, wie es beschrieben ist in Beispiel 3a). Eine Lösung von AMCA-Ester in Toluol wird erhalten mit einem AMCA-Estergehalt von 5,8% in der Form eines diastereoisomeren Gemischs mit einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,49.
b) (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-essigsäurechlorid in Form eines Hydrochlorids
Eine Suspension von 60 g (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-essigsäure in 600 ml Dichlormethan, gekühlt auf etwa –10°, wird mit 60 g PCl₅ behandelt während eines Rührens, bei einer Temperatur unterhalb von etwa –5°. Die erhaltene Suspension wird etwa 90 min lang bei etwa –5° bis 0° gerührt. Ein Kristallisat bildet sich in dem erhaltenen Reaktionsgemisch und wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Festes (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäurechlorid in der Form eines Hydrochlorids wird erhalten.
c) N-Formylcefpodoximproxetil
Zu einer Lösung von 2,73 g von KHCO₃ in 46,6 ml eisgekühltem Wasser werden 89,2 ml einer Lösung A), die 0,0124 mol AMCA-Ester enthielt, gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 8,6 ml Ethylacetat verdünnt, und 3,45 g (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)methoxyimino-essigsäurechloridhydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 4b), werden auf eine solche Weise zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs etwa 5° nicht übersteigt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 min lang bei ca. 5° gerührt. Die Phasen des erhaltenen Zweiphasensystems werden getrennt. Zu der organischen Phase werden 23,3 ml Wasser und 0,5 ml DMF gegeben, und der pH wird auf etwa 7,5 eingestellt mit KHCO₃. Die Phasen des erhaltenen Zweiphasensystems werden getrennt, 23,3 ml Wasser und 0,5 ml DMF werden zu der organischen Phase gegeben, und der pH wird auf 1,5 eingestellt mit 5 M H₂SO₄. Die Phasen des erhaltenen Zweiphasensystems werden getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser und DMF gewaschen. 6,3 ml DMF werden zu der erhaltenen organischen Phase gegeben, und Ethylacetat wird durch Verdampfung entfernt. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird gemischt mit 6,3 ml DMF und 45 ml Acetonitril. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 35° erwärmt, und 55 ml Wasser und weitere 179 ml Wasser werden nach einem Impfen tropfenweise über den Verlauf von 40 min zugegeben. Das kristalline Präzipitat aus der erhaltenen Suspension wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. N-Formylcefpodoximproxetil in der Form eines diastereoisomeren Gemischs mit einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,51 und einer HPLC Reinheit von 98,0% wird erhalten.
Impfkristalle werden in vorhergehenden Kristallisationstests erhalten.
Beispiel 5:
Cefpodoximproxetil
20 ml Methanol und 0,48 ml konzentrierte H₂SO₄ werden gemischt, und 4,0 g N-Formylcefpodoximproxetil, erhalten gemäß Beispiel 3c), werden zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Eine Lösung wird erhalten, wird bei Raumtemperatur etwa 85 min lang gerührt, und wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2 g KHCO₃ in 200 ml Wasser zugegeben. Cefpodoximproxetil kristallisiert, wird isoliert, gewaschen mit Wasser und getrocknet. Cefpodoximproxetil in Form eines diastereoisomeren Gemischs mit einem diastereoisomeren Verhältnis von B/(A + B) = 0,51 und einer HPLC Reinheit von 97,4% wird erhalten.

Claims

Kristalliner 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester der Formel
als ein diastereoisomeres Gemisch der Formel I, wobei * das Asymmetriezentrum bedeutet.
Gemisch von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das diastereoisomere Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, 0,5 bis 0,6 beträgt, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, in kristalliner Form.
Verfahren zur Herstellung eines kristallinen diastereoisomeren Gemischs einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösemittel, das ein Nitril oder ein Keton umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das diastereoisomere Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, 0,5 bis 0,6 beträgt, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, in kristalliner Form, wobei das Verfahren umfasst ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösemittel, das ein Nitril oder ein Keton oder Gemisch davon und Wasser umfasst.
Verwendung eines kristallinen diastereoisomeren Gemischs von N-Formylcefpodoximproxetil bei der Reinigung von Cefpodoximproxetil.
Verfahren zur Reinigung von Cefpodoximproxetil, wobei das Verfahren umfasst ein Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, und ein Kristallisieren in Gegenwart eines Nitrils oder eines Ketons und ein Überführen einer kristallinen Verbindung der Formel I in Cefpodoximproxetil.
Verfahren zur Einstellung des diastereoisomeren Verhältnisses B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, von einem Gemisch von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, wobei das Verfahren umfasst ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I aus einem Gemisch, das Wasser und entweder ein Nitril oder ein Keton oder Gemische davon umfasst; und ein Überführen einer kristallinen Verbindung der Formel I in Cefpodoximproxetil.
Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil der folgenden Formel
in einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomeren steht, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomeren in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, umfassend ein Herstellen eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der folgenden Formel
durch Acylieren einer Verbindung der folgenden Formel
mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure, ein Entfernen des Lösemittels aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch, ein Kristallisieren einer Verbindung der Formel I im erhaltenen Rückstand in Gegenwart eines Nitrils oder eines Ketons; ein Isolieren einer Verbindung der Formel I in kristalliner Form und ein Überführen einer Verbindung der Formel I durch Abspalten der Formylgruppe aus der Aminogruppe, die an die Thiazolylgruppe gebunden ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten in der Form eines diastereoisomeren Gemischs in einem Verhältnis von B/(A + B) von 0,5 bis 0,6.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei eine Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Verestern von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V,wobei X für eine Abgangsgruppe steht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3, 4 oder 6 bis 9, wobei das Nitril für Acetonitril steht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3, 4 oder 6 bis 9, wobei das Keton für Aceton steht.
Verfahren zur Herstellung des diastereoisomeren Gemischs der Formel I, wobei eine Verbindung der Formel
acyliert wird mit einem reaktiven Derivat von (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)essigsäure, und die Verbindung der Formel I in Wasser und einem C₁-C₄-Nitril oder Wasser und einem C₃-C₅-Keton kristallisiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Veresterung der 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂ V,wobei X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base.