DE60108627T2 - Cefalosporin-zwischenprodukte - Google Patents

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DE60108627T2
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft β-Lactame, insbesondere Cephalosporine, z. B. Cefotiam, wie von der Formel
    Figure 00010001
    siehe z. B. Merck, 12. Ausgabe, 1985.
  • Eine orale Form von Cefotiam zur Verabreichung kann Cefotiam enthalten in der Form von Cefotiamhexetil, d. h. (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat; z. B. in der Form eines Dihydrochlorids. Eine parenterale Form kann z. B. Cefotiam in der Form eines Dihydrochlorids enthalten.
  • Cefotiam, z. B. in der Form eines Dihydrochlorids, das verwendet werden kann als ein Intermediat oder Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cefotiamhexetil, kann z. B. hergestellt werden durch Acylierung der Amingruppe in (6R,7R)-7-Amino-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure(7-ACMT) der Formel
    Figure 00010002
    mit 4-Chlor-3-oxobutyrylchlorid, gefolgt von einer Ringbildung mit Thioharnstoff, um den Aminothiazolylring zu erhalten in der Seitenkette, die befestigt ist an der Amingruppe in der Position 7 der Ringstruktur.
  • Wir fanden überraschender Weise ein neues und einfaches Verfahren zur Herstellung von Cefotiam.
  • Unter einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von Cefotiam, z. B. einer Verbindung der Formel III, umfassend
    • (i) Acylierung einer Verbindung der Formel II; z. B. in der Form eines Salzes, z. B. eines Salzes mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; z. B. ein Mono- oder Dihydrochlorid; oder ein Mono- oder Dihydrobromid; oder ein Salz mit Tetrahydroborsäure; mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00010003
      in einer aktivierten Form; um eine Verbindung zu erhalten der Formel
      Figure 00020001
      z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes, z. B. ein Alkalimetallsalz, oder ein Salz mit einem Amidin, einem Guanidin, Ammoniak oder einem Amin; vorzugsweise in der Form eines Salzes mit einem Amin; und
    • (ii) Deformylierung einer Verbindung der Formel I, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, z. B. in der Form eines Hydrochlorids, z. B. ein Dihydrochlorid.
  • Alkali schließt z. B. Natrium, Kalium ein. Ein Amidin schließt z. B. DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) und DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en) ein. Ein Guanidin schließt Tetramethylguanidin ein. Ein Amin schließt ein Amin der Formel NR1R2R3 ein, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl; oder R2 und R3 stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Heterocyclyl, und R1 steht für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder steht für eine zusätzliche Bindung, um eine Doppelbindung zu R2 oder zu R3 zu bilden. Vorzugsweise schließt ein Amin ein z. B. tertiäre Amine, z. B. aliphatische, wie z. B. Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin; sekundäre Amine, wie z. B. Dibutylamin und primäre Amine, z. B. tert.-Octylamin (2,2,4-Trimethylpentanamin). Wenn R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Heterocyclyl stehen, schließt ein Amin cyclische ungesättigte oder gesättigte Amine ein, wie N-Methylpyrrolidin, N-Ethylpiperidin, Pyridin, Chinolin. Ein Amin kann unsubstituiert oder substituiert sein; Substituenten schließen ein z. B. Halogen, Alkyl, z. B. (C1-C4)Alkyl; Nitro, Alkoxy, z. B. (C1-C4)Alkoxy. Vorzugsweise steht ein Amin für Tributylamin. Wenn es in dieser Beschreibung nicht anders definiert ist, schließt Alkyl (C1-C8)Alkyl ein, wie z. B. (C1-C4)Alkyl; und Aryl schließt ein: Phenyl, Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Heterocyclyl schließt ein gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ein, z. B. ein aliphatisches oder aromatisches, z. B. eins, das 5 bis 7 Ringglieder aufweist; das z. B. kondensiert oder anelliert ist mit oder an einen weiteren Ring (System); z. B. mit 4 bis 12 Ringgliedern. Heterocyclyl kann ein oder mehr, z. B. 1 bis 4, Heteroatome enthalten; z. B. ausgewählt aus O, S, N.
  • Ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelsystem schließt ein einzelnes Lösungsmittel und eine Mischung von zwei oder mehr einzelnen Lösungsmitteln ein.
  • Eine Verbindung der Formel I, z. B. in freier Form und in Form eines Salzes ist neu.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes; z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein Salz mit einem Amidin, einem Guanidin, Ammoniak oder einem Amin, wie z. B. in der Form eines Salzes mit Tributylamin, z. B. Tri-n-butylamin.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, umfassend eine Deformylierung einer Verbindung der Formel I, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes; z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein Salz mit einem Amidin, einem Guanidin, Ammoniak oder einem Amin; um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes; z. B. ein Hydrochlorid, wie z. B. ein Dihydrochlorid; und eine Isolierung einer Verbindung der Formel III.
  • Eine Verbindung der Formel I kann z. B. erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form mit einer Verbindung der Formel II.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form mit einer Verbindung der Formel II; und ein Isolieren einer Verbindung der Formel I.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann ausgeführt werden wie folgt:
  • Eine Verbindung der Formel II, in freier Form oder in der Form eines Säureadditionssalzes; z. B. ein Säureadditionssalz mit Chlorwasserstoffsäure, Tetrafluorborsäure; wird in einem Lösungsmittel gelöst; z. B. einem organischen Lösungsmittel; in Gegenwart einer Base, die z. B. einschließt Ammoniak, Amine, Amidine, Guanidine; und wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form. Eine Verbindung der Formel I wird erhalten in der Form eines Salzes mit
    • – einem Amidin, z. B. wenn ein Amidin als Base verwendet wird;
    • – ein Guanidin, z. B. wenn ein Guanidin als Base verwendet wird;
    • – Ammoniak, z. B. wenn Ammoniak als Base verwendet wird;
    • – einem Amin, z. B. wenn ein Amin als Base verwendet wird.
  • Eine Verbindung der Formel I, z. B. in der Form eines Salzes, kann erhalten werden in kristalliner Form. Z. B. wird eine Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittelsystem behandelt mit einer Base, und eine Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form, und eine Verbindung der Formel I in der Form eines Salzes kann kristallisieren oder präzipitieren, z. B. bei Zugabe eines Antisolvents zu der Reaktionsmischung. Ein Antisolvent schließt ein organisches Lösungsmittel ein, das das Löslichkeitsprodukt einer Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel bei der Zugabe zu der Lösung erniedrigt.
  • Eine Verbindung der Formel I in freier Form kann erhalten werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel I in der Form eines Salzes, z. B. eines Salzes mit einem Amidin, einem Guanidin, Ammoniak oder einem Amin; mit einer Säure, z. B. einschließlich einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelwasserstoff; oder Mischungen von einzelnen Säuren, z. B. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Eine Verbindung der Formel I in der Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. einschließlich Natrium und Kalium, kann erhalten werden z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel I in freier Form mit einer Alkaliquelle, z. B. einem Alkalisalz, z. B. einem Natrium- oder Kaliumsalz, wie z. B. einem Alkalimetallsalz einer Carbonsäure, z. B. einem Alkaliacetat, Hexanoat; z. B. in Gegenwart eines Alkohols.
  • Ein Lösungsmittelsystem schließt z. B. halogenierte, wie chlorierte, Kohlenwasserstoffe ein, z. B. Dichlormethan; Nitrile, z. B. Acetonitril; Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon; Ether, z. B. Tetrahydrofuran; Ester, z. B. (C1-C3)Carbonsäure(C1-C4)ester; und Mischungen von einzelnen Lösungsmitteln, z. B. wie oben beschrieben. Ein Antisolvent schließt ein Lösungsmittel (System) ein, wie oben beschrieben; Wasser und Alkohole, z. B. einschließlich (C1-C4)Alkohole.
  • Bei einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird Tributylamin, z. B. Tri-n-butylamin, als Base verwendet; eine Verbindung der Formel II liegr vorzugsweise in der Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure oder Tetrafluorborsäure vor; ein bevorzugtes Lösungsmittel schließt Acetonitril ein.
  • Die Menge der Base, die verwendet wird, ist nicht entscheidend; pro Äquivalent einer Verbindung der Formel II kann ein Äquivalent einer Base verwendet werden; oder eine höhere Menge einer Base, z. B. 2 bis 3 Äquivalente.
  • Eine zusätzliche Menge einer Base kann vorzugsweise verwendet werden, z. B. 2 bis 8 Äquivalente, z. B.
    • – in dem Fall, dass eine Verbindung der Formel II verwendet wird in der Form eines Säureadditionssalzes, z. B. eine entsprechende zusätzliche Menge, die notwendig ist, um die Säure zu neutralisieren, die freigesetzt wird, während der Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form;
    • – in dem Fall, dass eine Verbindung der Formel IV in aktivierter Form ein Carbonsäurehalogenid ist, z. B. Chlorid, z. B. eine entsprechende zusätzliche Menge, die notwendig ist, um die Halogenwasserstoffsäure zu neutralisieren, die freigesetzt wird während der Reaktion mit einer Verbindung der Formel II;
    • – in dem Fall, dass eine Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form in der Form eines Salzes vorliegt, z. B. in der Form eines Säureadditionssalzes; z. B. eine entsprechende zusätzliche Menge, die notwendig ist, um die Säure zu neutralisieren, die freigesetzt wird, während der Reaktion mit einer Verbindung der Formel II.
  • Eine Verbindung der Formel IV in einer aktivierten Form schließt eine reaktive Form einer Verbindung der Formel IV ein, z. B. Carbonsäurehalogenide, z. B. Chloride, Bromide; Carbonsäureester, z. B. Carbonsäure-S-mercaptobenzthiazolylester, Hydroxybenztriazolylester. Eine Aktivierung einer Verbindung der Formel IV kann durchgeführt werden über eine Vilsmeier Aktivierung, z. B. in situ.
  • Eine Verbindung der Formel IV ist vorzugsweise ein Säurechlorid, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes, z. B. ein Säureadditionssalz wie z. B. ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel IV eine Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    z. B. in freier Form oder in Form eines Salzes, z. B. ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Eine Verbindung der Formel V in isolierter Form ist neu.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine isolierte Verbindung der Formel V bereit, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes; z. B. ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Eine Verbindung der Formel V kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit PCl5 in einem Lösungsmittel, z. B. einem Lösungsmittel, das inert ist unter den Reaktionsbedingungen, wie z. B. ein halogenierter, z. B. chlorierter, Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan. Eine Verbindung der Formel V kann kristallisieren oder präzipitieren und kann isoliert werden, und z. B. getrocknet werden, z. B. nach einem Verfahren, wie es üblich ist.
  • Eine Verbindung der Formel III, z. B. in freier Form oder in der Form eines Salzes, z. B. ein Hydrochlorid, z. B. ein Dihydrochlorid; und/oder in der Form eines Solvats, wie z. B. ein Hydrat, kann erhalten werden wie folgt:
  • Eine Verbindung der Formel I kann deformyliert werden durch Säurebehandlung, z. B. gemäß einem Verfahren, wie es üblich ist, z. B. vorzugsweise wie folgt:
  • Eine Verbindung der Formel I in einem wässrigen, sauren Medium, z. B. wässrige Chlorwasserstoffsäure; kann mehrere Stunden, z. B. 2 bis 6 h, bei Temperaturen von 20°C bis 40°C gehalten werden, z. B. bei etwa 30°C. Eine Verbindung der Formel III; z. B. in der Form eines Salzes; z. B. ein Hydrochlorid; wie z. B. ein Dihydrochlorid; und/oder in der Form eines Solvats; kann erhalten werden und kann isoliert werden, z. B. präzipitiert werden; z. B. gemäß einem Verfahren wie es üblich ist; z. B. durch Zugabe eines Antisolvents, z. B. eines Ketons, wie z. B. Aceton.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist einfach durchzuführen und kann in einem technischen Maßstab verwendet werden. Die Verwendung eines Intermediats oder Zwischenprodukts der Formel I, das überraschenderweise kristallin sein kann, kann einen hohen Reinigungseffekt für Cefotiam bereitstellen. Cefotiam, das hergestellt wird gemäß der vorliegenden Erfindung, kann verwendet werden bei der Herstellung von Cefotiamhexetil, siehe z. B. Merck, 12. Ausgabe, 1985.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung bereit von einer Verbindung der Formel I oder von einer Verbindung der Formel III, die hergestellt wird gemäß der vorliegenden Erfindung; bei der Herstellung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat(Cefotiamhexetil);
    z. B. entweder durch Überführung einer Verbindung der Formel III, in freier Form oder in der Form eines Salzes, in Cefotiamhexetil; z. B. durch Veresterung der Carboxylgruppe in Position 4 der Ringstruktur in einer Verbindung der Formel III; z. B. gemäß einem üblichen Verfahren; und Isolierung von Cefotiamhexetil; z. B. in freier Form oder in der Form eines Hydrochlorids, z. B. eines Dihydrochlorids; z. B. gemäß einem Verfahren wie es üblich ist;
    oder durch Überführen einer Verbindung der Formel I, in freier Form oder in der Form eines Salzes in (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat(N-Formylcefotiamhexetil); z. B. durch Veresterung der Carboxylgruppe in Position 4 der Ringstruktur in einer Verbindung der Formel I; z. B. gemäß einem Verfahren, wie es üblich ist; Deformylierung von N-Formylcefotiamhexetil und Isolierung von Cefotiamhexetil; z. B. gemäß einem Verfahren, wie es üblich ist. N-Formylcefotiamhexetil, z. B. in der Form eines Salzes und/oder in der Form eines Lösungsmittels ist neu.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat bereit.
  • Jede Verbindung, die in dieser Beschreibung beschrieben ist in freier Form, kann in eine entsprechende Verbindung in der Form eines Salzes überführt werden und umgekehrt. Jede Verbindung in freier Form oder in Salzform und in der Form eines Solvats kann überführt in eine entsprechende Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes in nicht solvatisierter Form und umgekehrt.
  • In den folgenden Beispielen sind alle Gradangaben in °C.
    Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    N-Formylcefotiam: Eine Verbindung der Formel I
    ACMT: Eine Verbindung der Formel II
  • Beispiel 1
  • N-Formylcefotiam in der Form eines Salzes mit Tri-n-butylamin
  • 19,74 g von 7-Amino-3-((1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in der Form eines Tetrahydroborsäuresalzes (Gehalt: 78,1% an freiem ACMT = 0,040 mol), suspendiert in 100 ml Acetonitril, werden gekühlt auf ca. –10°, behandelt mit 42,08 ml (0,177 mol) von Tri-n-butylamin, und die Mischung, die erhalten wird, wird gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf ca. –40° gekühlt und mit einer gekühlten Suspension von 10,61 g (0,044 mol) von 2-Formylaminothiazolylacetylchlorid in der Form eines Hydrochlorids in 100 ml Acetonitril behandelt. Die erhaltene Mischung wird ca. 80 min lang bei ca. –40° gerührt, und bis auf ca. –20° erwärmt. Eine Kristallsuspension wird erhalten, die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. 23,87 g von N-Formylcefotiam in der Form eines Salzes mit Tri-n-butylamin in kristalliner Form werden erhalten. Schmelzpunkt: 130°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (t, 9H, J = 7,2 Hz), 1,28 (m, 6H), 1,55 (m, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,69 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,85 (m, 6H), 3,44 & 3,58 (ABq, 2H, J = 17,6 Hz), 3,59 (s, 2H), 4,29 & 4,30 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz), 4,36 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,55 (dd, 1H, J = 4,8 & 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
  • Beispiel 2
  • Cefotiam in der Form eines Dihydrochlorids
  • 6 ml Wasser und 4 ml HCl (37%) werden gemischt, und 7,14 g N-Formylcefotiam in der Form eines Salzes mit Tributylamin, erhältlich nach Beispiel 1, werden in Portionen zugegeben. Die erhaltene Mischung wird erwärmt auf 30° und ca. 4,5 h bei der Temperatur gehalten. Das Erwärmen wird beendet, und 6 ml Wasser und 100 ml Aceton werden zu der erhaltenen Mischung gegeben. Weiteres Aceton wird zugegeben und Kristallisation findet statt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
  • 5,34 g Cefotiam in Form eines Dihydrochlorids werden erhalten.
  • Beispiel 3
  • 2-(2-Formylaminothiazolyl)essigsäurechlorid in der Form eines Hydrochlorids
  • 200 g von 2-(2-Aminothiazolyl)essigsäure in 2500 ml Dichlormethan, gekühlt auf –20°, werden behandelt in Portionen mit 246,4 g von PCl5 unter Rühren. Ein Präzipitat, das erhalten wird, wird abfiltriert und getrocknet. 232,9 g von 2-(2-Formylaminothiazolyl)essigsäurechlorid in der Form eines Hydrochlorids werden erhalten.
  • Gehalt (HPLC in freier Form eines Methylesters): 96,2%; Chloridgehalt: 28,2% (Theorie: 29,4%); Schmelzpunkt: Zersetzung ab 120°

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung von Cefotiam der Formel
    Figure 00080001
    umfassend (i) Acylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080003
    in einer aktivierten Form, um eine Verbindung zu erhalten der Formel
    Figure 00080004
    und (ii) Deformylierung einer Verbindung der Formel I, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten.
  2. Verfahren zur Herstellung von Cefotiam der Formel
    Figure 00080005
    umfassend eine Deformylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    und Isolierung einer Verbindung der Formel III.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin eine Verbindung der Formel III erhalten wird in der Form eines Salzes mit Chlorwasserstoffsäure, z. B. in der Form eines Dihydrochlorids.
  4. Verbindung der Formel
    Figure 00090002
  5. Verbindung nach Anspruch 4 in der Form eines Salzes.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 in der Form eines Salzes mit Tri-n-butylamin.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 4 definiert, umfassend ein Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, wie in Anspruch 1 definiert, in einer aktivierten Form, mit einer Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert; und Isolierung einer Verbindung der Formel I.
  8. Isolierte Verbindung der Formel
    Figure 00090003
    in freier Form oder in der Form eines Salzes.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 4 bis 6 definiert, bei der Herstellung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat.
  10. (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat.
  11. Verfahren zur Herstellung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylat, umfassend die Stufen einer Deformylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    um eine Verbindung der Formel III
    Figure 00100002
    zu erhalten, Veresterung der Carbonsäuregruppe in Position 4 der Ringstruktur einer Verbindung der Formel III und Isolierung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat.
  12. Verfahren zur Herstellung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat, umfassend die Stufen einer Überführung einer Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Ansprüche 4 bis 6 definiert ist, in (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat durch Veresterung der Carboxylgruppe in Position 4 der Ringstruktur, Deformylierung der Verbindung des erhaltenen (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-formylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylats, und Isolierung von (6R,7R)-[1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl]-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101045733B (zh) * 2007-01-26 2011-11-16 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢替安盐酸盐制备方法
CN101633666B (zh) * 2009-08-26 2010-08-18 海南永田药物研究院有限公司 一种盐酸头孢替安化合物及其新制法
CN102190667B (zh) 2011-03-24 2013-05-29 海南灵康制药有限公司 一种纯化盐酸头孢替安的制法
CN102898441A (zh) * 2012-10-11 2013-01-30 南通康鑫药业有限公司 一种头孢替安的合成方法
CN102977123B (zh) * 2012-12-03 2015-04-29 邓世碧 一种头孢类化合物及其药学可接受盐
CN103012436B (zh) * 2012-12-04 2015-07-01 山东鑫泉医药有限公司 头孢替安盐酸盐的制备方法
CN103232477B (zh) * 2013-05-08 2014-04-09 四川省惠达药业有限公司 一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103601737B (zh) * 2013-12-04 2016-02-03 哈药集团制药总厂 一种盐酸头孢替安的制备方法
CN105125558A (zh) * 2015-09-18 2015-12-09 青岛华之草医药科技有限公司 一种抗菌药物盐酸头孢替安组合物
CN105820162B (zh) * 2016-05-12 2019-01-08 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢替安工艺杂质的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
EP0025199B1 (de) * 1979-09-03 1984-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NZ208281A (en) 1983-06-02 1986-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporin ester derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6011490A (ja) * 1983-06-24 1985-01-21 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体
IT1265341B1 (it) * 1993-07-16 1996-11-22 Farmabios Srl Procedimento per la preparazione di cefalosporine
EP0796263A1 (de) 1994-12-09 1997-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephemverbindungen und ihre pharmazeutische anwendung

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