CN105820162B - 一种头孢替安工艺杂质的合成方法 - Google Patents

一种头孢替安工艺杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105820162B
CN105820162B CN201610311925.7A CN201610311925A CN105820162B CN 105820162 B CN105820162 B CN 105820162B CN 201610311925 A CN201610311925 A CN 201610311925A CN 105820162 B CN105820162 B CN 105820162B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
synthetic method
carboxylic acid
tetrazole
cefotiam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610311925.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105820162A (zh
Inventor
叶天健
陈鑫
陈识峰
蔡翔
金彬书
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610311925.7A priority Critical patent/CN105820162B/zh
Publication of CN105820162A publication Critical patent/CN105820162A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105820162B publication Critical patent/CN105820162B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药领域，主要涉及一种头孢替安工艺杂质的合成方法，头孢替安工艺杂质‑5‑(((1H‑四唑‑5‑基‑)巯基)‑甲基)‑3‑(2‑氨基乙酰基)‑2‑亚甲基‑3，6‑二氢‑2H‑1,3‑噻嗪‑4‑羧酸的制备方法。本发明以7‑氨基‑3‑[1‑(2‑甲氨基)乙基‑1H‑四唑‑5‑硫代甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸为原料，溶解在溶剂中，微波辅助酸催化反应，调pH，过滤，洗涤制得目标杂质。本发明具有反应时间短，合成操作简便，易于纯化操作，收率高，纯度高，可作为头孢替安质量控制的必需品或应用于头孢替安杂质对照品研究等特点。

Description

一种头孢替安工艺杂质的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，主要涉及头孢替安工艺杂质-5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3，6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸的制备方法。
背景技术
头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。最早由日本武田药品工业株式会社研制开发。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。头孢替安结构式为：
由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而头孢替安工艺杂质的研究也非常必要。
通过查阅文献发现目前还没有文献报道过头孢替安工艺杂质5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸的制备。
发明内容
为了更好地研究头孢替安工艺杂质，本发明首次公开了一种头孢替安工艺杂质5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3，6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸的合成方法。
本发明首次公开了一种头孢替安工艺杂质5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸的合成方法。本发明以7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为原料，溶解在溶剂中，微波辅助酸催化反应，调pH，过滤，洗涤得到5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸杂质。
该反应所用酸为浓盐酸，浓硫酸，磷酸，高氯酸，醋酸，甲酸，草酸中的任意一种。优选浓盐酸。
该反应所用溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，水中的任意一种。优选水。
优选的，7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和水的摩尔当量比为1：73。
优选的，-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和浓盐酸的摩尔当量比为1：4。
其中，7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：溶剂：酸的摩尔当量比为1：50～100：1～5。优选1：73：4。
该微波反应温度范围为40～100℃。优选60℃。
该方法反应时间为10min～30min。优选15min。
本发明的技术关键点：
如以上反应式所示，本发明是以7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为原料，溶解在溶剂中，微波辅助酸催化反应，调pH，过滤，洗涤得到5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸杂质。
通过采用以上技术，相对于传统油浴加热，利用微波的热效应和电磁效应可显著地提高化学反应的速率和改变反应机制。因为传统加热方式是根据热传导、对流和辐射原理使热量从外部传至物料热量，热量总是由表及里传递进行加热物料，物料中不可避免地存在温度梯度，故加热的物料不均匀，致使物料出现局部过热，而微波加热是通过被加热体内部偶极分子高频往复运动，极大增加了原料和催化剂接触机率，提高催化反应效率。另外产生“内摩擦热”而使被加热物料温度升高，不须任何热传导过程，就能使物料内外部同时加热、同时升温，加热速度快且均匀，仅需传统加热方式的能耗的几分之一或几十分之一就可达到加热目的。因此本发明具有反应时间短，合成操作简便，易于纯化操作，收率高，纯度高，可作为头孢替安质量控制的必需品或应用于头孢替安杂质对照品研究等特点。
具体实施方式
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物40.8g，收率83％，液相纯度99.5％。1H-NMR(DMSO-d6):4.72(s,2H),3.91(s,2H),3.56(s,2H),3.47(s,2H).13C-NMR(DMSO-d6):195.0,170.4,150.0,139.6,131.5,126.9,68.4,30.9,29.5,25.1.LC-MS[M+H]+:329.0.
HPLC检测条件如下：
柱子：CAPCELL PAK ACR-C18液相色谱柱，内径4.6mm，长度25cm，颗粒直径5μm。柱温：35℃。检测波长：254nm。流速：1ml/min。流动相：磷酸盐缓冲液(使用0.05mol/L的磷酸氢二钠和0.05mol/L的磷酸二氢钾配制，并将pH调至7.6-7.8(体积比例约4：1))作为洗脱液A，乙腈作为洗脱液B。
实施例2
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入高氯酸38.5ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物26.1g，收率53％，液相纯度98.5％。
实施例3
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入冰醋酸36.6ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物4.4g，收率9％，液相纯度93.5％。
通过比较实施例1和实施例2、实施例3，我们发现和高氯酸、醋酸相比，浓盐酸的反应效果最好。
实施例4
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，DMSO787ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，加水2000ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物2.4g，收率5％，液相纯度90.5％。
实施例5
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，DMF863ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，加水2000ml，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，通过HPLC监测发现反应液中只有少量目标产物生成。
通过比较实施例1和实施例4、实施例5，我们发现和DMSO、DMF相比，水作为溶剂的反应效果最好。
实施例6
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水137ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物39.4g，收率80％，液相纯度99.0％。
实施例7
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水274ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物38.4g，收率78％，液相纯度99.5％。
通过比较实施例1和实施例6、实施例7，我们发现7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和水的摩尔当量比为1：73时，反应效果最好。
实施例8
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸5ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物16.2g，收率33％，液相纯度98.9％。
实施例9
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸25ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物39.9g，收率81％，液相纯度99.2％。
通过比较实施例1和实施例8、实施例9，我们发现7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸和浓盐酸的摩尔当量比为1：4时，反应效果最好。
实施例10
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，40℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物23.6g，收率48％，液相纯度98.1％。
实施例11
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，100℃反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物5.4g，收率11％，液相纯度87.5％。
通过比较实施例1和实施例10、实施例11，我们发现反应温度为60℃时反应效果最好。
实施例12
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应10min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物39.4g，收率80％，液相纯度99.2％。
实施例13
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入微波反应器中，60℃反应30min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物38.9g，收率79％，液相纯度99.0％。
通过比较实施例1和实施例12、实施例13，我们发现微波反应时间为15min时反应效果最好。
实施例14
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入油浴中，60℃加热反应12h，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，析出浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水和二氯甲烷洗，得浅黄色目标产物2.5g，收率5％，液相纯度93.7％。
实施例15
在反应瓶中依次加入7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸50g(0.15mol)，水200ml，缓慢加入浓盐酸20ml，将反应瓶放入油浴中，60℃加热反应15min，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至5.5，通过HPLC监测发现反应液中只有微量目标产物生成。
通过比较实施例1和实施例14、实施例15，我们发现和传统油浴加热相比，微波辅助催化能显著提高反应收率。
在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可以对本发明作出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。

Claims (9)

1.一种头孢替安工艺杂质的合成方法，其特征在于：以7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为原料，溶解在溶剂中，微波辅助酸催化反应，调pH，过滤，洗涤得到5-(((1H-四唑-5-基-)巯基)-甲基)-3-(2-氨基乙酰基)-2-亚甲基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸杂质。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所用酸为浓盐酸，浓硫酸，磷酸，高氯酸，醋酸，甲酸，草酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所用酸为浓盐酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所用溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，水中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所用溶剂为水。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：溶剂：酸的摩尔当量比为1：50～100：1～5。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：溶剂：酸的摩尔当量比为1：73：4。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：该微波反应温度范围为40～100℃；反应时间为10min～30min。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60℃；反应时间为15min。
CN201610311925.7A 2016-05-12 2016-05-12 一种头孢替安工艺杂质的合成方法 Active CN105820162B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610311925.7A CN105820162B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 一种头孢替安工艺杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610311925.7A CN105820162B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 一种头孢替安工艺杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105820162A CN105820162A (zh) 2016-08-03
CN105820162B true CN105820162B (zh) 2019-01-08

Family

ID=56529332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610311925.7A Active CN105820162B (zh) 2016-05-12 2016-05-12 一种头孢替安工艺杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105820162B (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010475D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN101096373A (zh) * 2006-06-28 2008-01-02 哈药集团制药总厂 头孢替安二水二盐酸盐的制备方法
CN101045733B (zh) * 2007-01-26 2011-11-16 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢替安盐酸盐制备方法
CN102898441A (zh) * 2012-10-11 2013-01-30 南通康鑫药业有限公司 一种头孢替安的合成方法
CN105017173A (zh) * 2015-06-18 2015-11-04 广州白云山天心制药股份有限公司 一种头孢替安杂质a衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105820162A (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101239985B (zh) 头孢地嗪钠的制备方法
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
CN105820162B (zh) 一种头孢替安工艺杂质的合成方法
WO2014009968A2 (en) Process for rilpivirine using novel intermediate
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN106083870A (zh) 一种新型磷酸二氢根荧光离子探针及制备方法与应用
CN110981816B (zh) 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法
CN110256297B (zh) 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
CN102250016B (zh) 一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法
CN105294570B (zh) 一种3,4‑二氢嘧啶酮/硫酮类化合物的合成方法
Shahrisa et al. Synthesis of fused pyrimidone derivatives of 4-pyrones from the acetates of Baylis–Hillman adducts
CN105272921A (zh) 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN108484508A (zh) 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
CN105968069B (zh) 一种头孢替安酯工艺杂质的合成方法
CN103351346A (zh) 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法
CN102643180A (zh) 一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法
CN110655507B (zh) 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法
CN102127034B (zh) 一种头孢唑兰侧链酸的制备方法
CN112442032A (zh) 一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法
CN105017287B (zh) 一种头霉素中间体的制备方法
CN104610279B (zh) 一种头孢丙烯的制备方法
CN104693217A (zh) 一种头孢克肟的制备方法
CN113045475A (zh) 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN105968106B (zh) 2-(2-氨基噻唑-4-基)-n-(2-氧基氮杂环丁-3-基)乙酰胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant