CN102643180A - 一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法。所述制备方法，包括如下步骤：以2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮为原料，将其溶解于溶剂中，加入自由基引发剂和卤代海因，在光照的条件下，进行反应，得到式（Ⅰ）所示的2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮；式（Ⅰ）中，R为Cl或Br。所述制备方法反应条件温和，副反应少，收率和纯度高，成本低，更环保，适于大规模的工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种用于制备抗血栓药物普拉格雷的中间体的制备方法，具体涉及一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法。
背景技术
普拉格雷是由礼来公司和Sankyo公司开发的口服抗血栓药物。该药已于2009年7月10日，获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于降低经皮冠状动脉介入治疗中的血栓风险,其作用机制与氯吡格雷类似，即通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板活化和并发的聚集，但其抑制血小板聚集的能力更强、更有效，因而具备重磅炸弹级药物的潜力。
2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮是制备普拉格雷的一个关键中间体，其结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
式（Ⅰ）中，R为Cl或Br。
欧洲专利EP542411和中国专利92111584公开了一种5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成方法，其合成路线如下：
目前国内外合成2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的路线主要有以下方法:
当R为Cl时，文献US5874581报道方法如下：
在室温下，以1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮为原料，以二氯甲烷做溶剂经用硫酰氯为氯代溶剂，0-5℃下搅拌反应即得到2-氯-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮，含量仅为70~80%，因为该方法容易生成2，2-二氯-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮，工艺收率低，成本高，硫酰氯刺激性大，腐蚀性大，危害工人身体健康，不利于环保，也不利于产业化。
当R为Br时，文献US5288726,CN1214031和广东药学院学报，2009，25（3）：272-274报道方法如下：
以四氯化碳为溶剂，过氧化苯甲酰催化下，经用液溴或NBS将其溴化，产物经硅胶柱纯化，用甲苯为洗脱剂得到2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮收率约67%，产物纯度或含量未报道。其后荆亚萍等人在此基础上进行改进，改用氢溴酸和过氧化氢代替上述溴化剂和引发剂, 产物经硅胶柱纯化，用石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂得到目标物，收率81%，产物纯度或含量也未报道。显然该方法收率也偏低，纯化需要用柱层析纯化，而溴代时均需要用到剧毒溶剂四氯化碳，不利于环保也不利于工业化大生产。
而且上述两种方法更容易生成2,2-二氯（或溴）代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的二卤代物，而二卤代物又难除去，使产物很难纯化，导致收率低，成本高。
鉴于普拉格雷及其中间体的未来的广阔市场前景，开发出一种经济、环保、副反应少、收率高、适合工业化生产的方法非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法。该制备方法进一步完善了现有的工艺路线，提高了收率，降低生产成本。同时，该方法可避免使用毒性大的溶剂，减少污染，更利于环境保护。该方法由于具有上述优点，因此，比已知的制备方法更适用于工业化生产。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，包括如下步骤：
以2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮为原料，将其溶解于溶剂中，加入自由基引发剂和卤代海因，在光照的条件下，进行反应，得到式（Ⅰ）所示的2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮；
（Ⅰ）
式（Ⅰ）中，R为Cl或Br。
所述溶剂是本领域常用的一些溶剂，其能满足对2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮具有好的溶解能力即可，所述溶剂可以为醇类、腈类、环氧烷类或卤代烷烃类溶剂。作为一种优选方案，所述溶剂优选为甲醇，乙醇，1,4-二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙腈或丙腈中的一种或其混合。
作为一种更优选方案，所述溶剂更优选为甲醇、二氯甲烷或二氧六环中的一种或其混合。
所述自由基引发剂也是本领域常用的自由基引发剂，作为一种优选方案，所述自由基引发剂优选为过氧化苯甲酰，过氧化二（2，4-二氯苯甲酰）、过氧化二乙酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰，二异丙苯过氧化物（DCP）、二叔丁基过氧化物（DTBP），偶氮二异丁腈（ABIN）或偶氮二异庚腈（ABVN）。
自由基引发剂的用量可参考现有技术中的用量，只要能够有效促进自由基反应的发生即可。
作为一种更优选方案，所述自由基引发剂更优选为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
卤代海因，是由5,5-二甲基海因合成得到，即以卤素取代5,5-二甲基海因1位和/或3位上的氢原子得到。单卤代海因或二卤代海因均可以参与本发明所述反应，作为一种优选方案，所述卤代海因优选为二卤代海因。
作为一种更优选方案，所述卤代海因更优选为二溴海因、二氯海因或溴氯海因。采用溴氯海因为卤代海因时，得到的是溴代与氯代产物的混合物。
作为一种最优选方案，所述卤代海因最优选为二溴海因。
2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮与卤代海因的用量比例按理论值计算卤原子与2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的摩尔比为1:1即可，作为一种最优选方案，最优选为采用二卤代海因作为卤代海因，且所述2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮与二卤代海因的摩尔比为2:1。
作为一种优选方案，所述反应的温度优选为在0~100℃下进行。
作为一种更优选方案，所述反应的温度更优选在0℃~室温下进行。温和的反应温度可减少二卤代的副产物的生成。
所述光照包括人工光和自然光两种，光照可促使游离基生成，促进反应。作为一种优选方案，所述光照优选为采用日光灯、白炽灯或自然光进行光照。
采用本发明所述制备方法制备2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮，在反应结束后经过简单的过滤、水洗和浓缩即可得到2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮，其纯度在90%以上，无需纯化即可用于下一步反应，因此，节约了普拉格雷生产中对中间体纯度的提纯过程，对其普拉格雷的工业化生产有很大的帮助。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明所述制备方法以卤代海因为卤代试剂，其副反应少，产品的收率和纯度高；
（2）本发明所述制备方法的反应条件温和，可以简化后处理步骤，成本更低，避免了高毒性的溶剂的使用，更环保，更适合于大规模的工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。
下文中的室温指20~25℃。
实施例1
将2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮（10.0g,56.1mmol）,甲醇（100ml），二溴海因（8.0g,28.0mmol）和过氧化苯甲酰（0.5g）加入三口烧瓶，于室温，用15W的日光灯光照下反应4h，然后冷却，浓缩回收甲醇，残余物溶于二氯甲烷，过滤，滤液水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩至恒重得到浅黄色油状物15.1g，含量93%（GC）。MS: 257（M），259(M+2)。
实施例2
将2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮（10.0g,56.1mmol）,二氯甲烷（100ml），二溴海因（8.0g,28.0mmol）和过氧化苯甲酰（0.5g）加入三口烧瓶，于室温，用15W的日光灯光照下反应5h，然后冷却，过滤，滤液水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩至恒重得到浅黄色油状物15.4g,含量96%（GC）。产物的MS数据与实施例1相同。
实施例3
将2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮（10.0g,56.1mmol）,二氯甲烷（100ml），二氯海因（5.6g,28.4mmol）和过氧化苯甲酰（0.5g）加入三口烧瓶，于室温，用15W的日光灯光照下反应6~8h，然后冷却，过滤，滤液水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩至恒重得到浅黄色油状物14.3g,含量93%（GC）。MS: 212（M），214(M+2)。
实施例4
将2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮（10.0g,56.1mmol）,二氯甲烷（100ml），二氯海因（5.6g,28.4mmol）和DTBP（0.5g）加入三口烧瓶，于室温，用15W的日光灯光照下反应8~10h，然后冷却，过滤，滤液水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩至恒重得到浅黄色油状物14.8g，含量95%（GC）。产物的MS数据与实施例3相同。
实施例5
将2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮（10.0g,56.1mmol）,二氯甲烷（100ml），二溴海因（8.0g,28.0mmol）和偶氮二异丁腈（0.3g）加入三口烧瓶，加热回流反应4h，然后冷却，过滤，滤液水洗至中性，无水MgSO4干燥，减压浓缩至恒重得到浅黄色油状物15.4g，含量95%（GC）。产物的MS数据与实施例1相同。
Claims (10)
1.一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮为原料，将其溶解于溶剂中，加入自由基引发剂和卤代海因，在光照的条件下，进行反应，得到式（Ⅰ）所示的2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮；
（Ⅰ）
式（Ⅰ）中，R为Cl或Br。
2.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇，乙醇，1,4-二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙腈或丙腈中的一种或其混合。
3.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、二氯甲烷或二氧六环中的一种或其混合。
4.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰，过氧化二（2，4-二氯苯甲酰）、过氧化二乙酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰，二异丙苯过氧化物DCP、二叔丁基过氧化物DTBP，偶氮二异丁腈ABIN或偶氮二异庚腈ABVN。
5.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
6.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述卤代海因为二卤代海因。
7.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述卤代海因为二溴海因、二氯海因或溴氯海因。
8.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述反应在0~100℃下进行。
9.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述反应在0℃~室温下进行。
10.如权利要求1所述2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法，其特征在于，所述光照为采用日光灯、白炽灯或自然光进行光照。
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