CN104370732B - 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种优化的氯吡格雷中间体的生产方法，该方法使用低毒、方便储运的原料作为溴化剂，反应可在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，反应时间短，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化剂的使用，所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应；在此基础上本发明还提供了另一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺，并综合所有氯吡格雷中间体制备工艺，设计出一种氯吡格雷工业化生产的工艺，作为一个整体，该工艺具有低污染、高收率、反应时间短等有益效果。

Description

一种氯吡格雷及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药及其中间体的制备方法，具体的，本发明涉及一种抗血小板凝聚药物氯吡格雷，其中间体α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯和D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
氯吡格雷（CAS：113665-84-2），分子式：C16H16ClNO2S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷通常以其硫酸氢盐形式给药。氯吡格雷可以用α-溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料，通过与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应生成外消旋氯吡格雷后拆分制备得到；也可以以α-溴代邻氯苯乙酸甲酯为原料，通过与2-噻吩乙胺缩合反应，拆分成盐后生成D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐，再与甲醛反应后制备得到。
α-溴代邻氯苯乙酸（CAS：141109-25-3）及α-溴代邻氯苯乙酸甲酯（CAS：25270-30-2），是氯吡格雷的重要中间体，现有技术多通过溴化法制备：以邻氯苯乙酸或其甲酯为原料，溴化剂多采用液溴或其他有机溴化物。中国专利CN101974016公开了一种α-溴代邻氯苯乙酸的制备方法，采用邻氯苯乙酸为原料。该方法使用毒性大、易挥发的液溴为溴化剂，对生产环境有较大的污染，另外，在反应过程中会生成等摩尔量的溴化氢，溴原子利用率低。
中国专利CN101863902公开了一种采用邻氯苯甲醛为原料，溴仿为溴化剂，在碱性条件下反应得到α-溴代邻氯苯乙酸的方法。但该方法的原料邻氯苯甲醛易被氧化，储存稳定性不好，另外，该反应需要在较低温度下进行，且溴原子也不能充分利用。
WO2008148853公开的方法中以N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）为溴化剂，印度专利IN2010MU00525报道采用Br2-Me2-hydantoin（1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲）作为溴化剂，这些溴化剂通常需要自由基引发剂，且反应需加热到较高的温度，反应条件的要求苛刻，不利于工业化生产。
中国专利CN10338749和中国专利CN103450005均公开了一种新的溴化方法，该方法以双氧水、溴化合物的组合为溴化剂，采用光照的方法，该方法反应条件温和，且避免了高毒性溴化剂的使用，但是该溴化方法所需反应时间较长。另外，反应溴化剂之一的双氧水，其化学性质较不稳定，需要缓慢滴加，在反应滴加过程中，局部过量的双氧水会立即分解消耗，不利于规模化生产中的物料定量和反应速度控制，过量的双氧水则会在后处理中分解消耗，造成浪费；作为液体试剂，双氧水也存在储运方面的不便。
综上可知，寻找一种更优化的溴化方法用于制备α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯，依然是现有技术未解决的技术问题。本发明的发明人通过大量实验，提供了一种更优的氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的制备方法，并在此基础上进一步提供了另一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法，以及由上述中间体制备氯吡格雷的方法，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供了一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的制备方法。该技术方案使用低毒、方便储运、易于使用的原料作为溴化剂，反应可在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，反应时间短，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化剂的使用，所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应。
上述目的通过以下技术方案实现：
一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的制备方法，其特征在于以邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯为起始原料，以溴化物与溴酸盐，或溴化物与溴酸，或溴化物与溴酸盐/溴酸的任意比例混合物为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到；其中，所述酸性条件通过加入酸获得；所述的溴化物选自氢溴酸、氢溴酸盐、氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述的溴酸盐为溴酸钠、溴酸钾、溴酸锂、溴酸镁、溴酸钙、溴酸铵等中的一种或两种以上的混合物。
本发明使用了理化性质更稳定的溴化物与溴酸盐/溴酸组成溴化剂，在酸性条件和可见光或紫外光的作用下制备α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的方法，使用该方案具有反应条件温和，反应速度快，物料成本低等特点。本领域普通技术人员在阅读本发明的技术方案后即可重现本发明的技术方案，并达到相应的有益效果。
本技术方案所述的溴化物为氢溴酸或氢溴酸盐或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物。所述氢溴酸盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化钙、溴化镁、溴化铵等中的一种或两种以上的混合物。优选的，所述溴化物选自溴化钠、溴化钾或氢溴酸中的一种或两种以上的混合物。所述溴化物中溴离子（Br-）的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.3～7倍，优选0.5～1.2倍，进一步优选0.7～0.8倍。
本技术方案所述的溴酸盐为溴酸钠、溴酸钾、溴酸锂、溴酸镁、溴酸钙、溴酸铵等中的一种或两种以上的混合物。与双氧水相比，溴酸或其盐便于储运和定量，在反应过程中使用可以更好的控制溴代反应速率，且副反应更少，在反应时间明显缩短的前提下，转化率和产品纯度均有提高。另外，反应所需的溴酸或其盐可以一次性反应投入体系中，简化了生产操作，局部过量的溴酸或其盐不会分解，也不会对反应造成影响，因此，该体系的溴化剂更适合在大规模生产中使用。具体的，所述溴化剂中溴酸根离子（BrO3 -）的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.15～3.5倍，优选0.25～0.6倍，进一步优选0.35～0.4倍。
本技术方案所述的酸性条件由向反应体系加入酸获得，所述酸可以是作为溴化物的氢溴酸，可以是溴酸，也可以是另外加入反应体系中的其它酸，还可以是前述酸以任意比例混合所得的混合物。所述其它酸为硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。所述加入的酸所含氢离子（H+）与溴化物所含溴离子（Br-）的摩尔比为1：0.75～5，优选1：1.5～2，进一步优选1：1.5～1.7。
本发明所述的方法可在含水溶剂体系中进行，优选有机溶剂-水体系，所述有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等中的一种或两种以上的混合溶剂。所述有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷中的一种或两种以上的混合溶剂。
本发明所述的方法采用可见光或紫外光照射进行反应。在本发明中，光照是溴代反应顺利进行的必要条件，光照强度增加有利于提高反应速度。对比实验表明，在无光照的条件下，溴代反应几乎不进行。所述可见光或紫外光光源可以选自白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯（日光灯）、紫外灯、阳光。其中荧光灯、HID灯和金卤灯具有电能利用率高、可见光波长连续、能量比例高、紫外光比例低、催化效果好、安全无害等特点，为本发明的优选光源。
本发明的溴代反应对温度要求不高，在冷却、常温或者加热下均可有效进行，反应温度可从-10℃至溶剂回流温度。
本发明所提供的技术方案中，溴化物、溴酸盐和/或溴酸、酸可以采用任意加入顺序。例如，本发明所提供技术方案的实施步骤可以为：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入溴酸盐或溴酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
再例如，本发明所提供技术方案的实施步骤也可以为：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将溴酸加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中，或酸性条件下将溴酸盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；(c)将反应置于可见光或紫外光照射下；(d)加入氢溴酸盐或氢溴酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
再例如，本发明所提供技术方案的实施步骤还可以为：(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；(c)加入溴酸盐或溴酸；(d)将反应置于可见光或紫外光照射下，加入其它酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
上述举例的实施步骤中，所述有机溶剂、酸性条件、酸、溴酸盐、溴化物、可见光或紫外光的定义与前述发明内容中所述的定义一致。
本发明的第二个目的在于提供了一种制备氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的方法。D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐（CAS：141109-19-5），是氯吡格雷的另一个重要中间体，工业上可由α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺缩合，产物经拆分成盐后制备得到。本发明在前述α-溴代邻氯苯乙酸及其甲酯的基础上，进一步开发了D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的方法，该法以前述反应直接或间接所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的粗品为原料，经缩合、拆分、成盐后制备得到，具体的，所述方法包含以下步骤：
(a)将本发明前述溴代反应直接或间接所得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)将步骤(a)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分，得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐；
(c)将步骤(b)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐经重新溶解、成盐后制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；
本发明前述反应制得的α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯纯度高、杂质情况简单，不需要经过提纯，即进行后续反应，其直接或间接得到的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯可直接与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯，另外，结合其制备方法进一步设计出D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺，该生产工艺使用环保、低廉、易于储运的原料，并且在整体上所需反应时间短，降低了污染的同时提高了生产效率。
本发明还提供了制备氯吡格雷的方法，其特征在于所述方法以本发明前述方法制备得到的中间体为原料。具体的，所述制备氯吡格雷的方法以前述溴代方法制备得到α-溴代邻氯苯乙酸、α-溴代邻氯苯乙酸甲酯或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐为原料。
本发明的一个优选技术方案，其特征在于所述制备氯吡格雷的方法包含以下步骤：
(a)以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用前述溴代方法直接或间接制备得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷。
所述步骤(a)中有机溶剂、酸性条件、酸、溴酸盐、溴化物、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法中所述的定义一致。
本发明的另一个优选技术方案，其特征在于所述制备氯吡格雷的方法包含以下步骤：
以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用前述溴代方法直接或间接制备得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，将所得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品与2-噻吩乙胺缩合，经拆分成盐后得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐，再与甲醛反应得到氯吡格雷。
所述步骤中有机溶剂、酸性条件、酸、溴酸盐、溴化物、可见光或紫外光的定义与前述氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的制备方法中所述的定义一致。
本发明所述的技术方案具有如下的优点及有益效果：
1、提供了一种优化的生产α-溴代邻氯苯乙酸和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯的方法，该方法使用低毒、方便储运的原料作为溴化剂，反应可在含水的溶剂体系中进行，反应条件温和，反应时间短，对溴化剂利用率高，避免了高毒溴化剂的使用，所得产品无须提纯即可直接用于生产氯吡格雷的后续反应。
2、提供了一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的生产工艺，该工艺充分结合了本发明溴化反应工艺，利用溴化反应所得产品的品质，在整体上具有低污染、高收率、反应时间短等有益效果。
3、结合本发明提供的氯吡格雷中间体制备工艺，涉及了一种氯吡格雷工业化生产的的工艺，作为一个整体，该工艺具有低污染、高收率、反应时间短等有益效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，下述实施例是本发明的较为优选的实施方式，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
α-溴代邻氯苯乙酸
将邻氯苯乙酸10g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.5g，搅拌下滴加6.5g50%H2SO4。另将3.3g溴酸钠溶解于适量的水中。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温下加入上述溴酸钠水溶液，反应液变成深棕红色。约10小时后反应液颜色变淡，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次。减压浓缩回收有机溶剂后得14.5g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为93.9%。
实施例2
α-溴代邻氯苯乙酸
将邻氯苯乙酸10g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml三氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.2g和3.1g溴酸钠，加入适量的水使固体完全溶解。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温搅拌下滴加6.0g50%H2SO4，反应液变成深棕红色。约10小时后反应液颜色逐渐褪色，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次。减压浓缩回收有机溶剂后得14.6g淡黄色油状物。HPLC检测纯度为92.6%。
实施例3
α-溴代邻氯苯乙酸
将邻氯苯乙酸10g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml环己烷使之完全溶解。加入3.6g溴酸钠，加入适量的水使固体完全溶解。搅拌下滴加7.9g50%H2SO4。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。加入4.9g溴化钠，反应液变成深棕红色。约12小时后反应液颜色逐渐褪色，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次。减压浓缩回收有机溶剂后得14.5g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸固体。HPLC检测纯度为94.8%。
实施例4
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将邻氯苯乙酸甲酯10.8g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.5g，搅拌下滴加6.5g50%H2SO4。另将3.3g溴酸钠溶解于适量的水中。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温下加入上述溴酸钠水溶液，反应液变成深棕红色。约3小时后反应液颜色变淡，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得15.2g棕黄色油状物，HPLC检测产品纯度为99.2%。
实施例5
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将邻氯苯乙酸甲酯10.8g加入250ml圆底烧瓶中，加入40ml三氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.2g和3.1g溴酸钠，加入适量的水使固体完全溶解。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温搅拌下滴加6.0g50%H2SO4，反应液变成深棕红色。约3小时后反应液颜色逐渐褪色，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得15.3g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为99.5%。
实施例6
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将邻氯苯乙酸甲酯10.8g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml环己烷使之完全溶解。加入3.6g溴酸钠，加入适量的水使固体完全溶解。搅拌下滴加7.9g50%H2SO4。将35W荧光灯（色温6400K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。加入4.9g溴化钠，反应液变成深棕红色。约4小时后反应液颜色逐渐褪色，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得15.2g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为99.5%。
实施例7
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将邻氯苯乙酸10.8g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.5g，搅拌下滴加6.5g50%H2SO4。另将3.3g溴酸钠溶解于适量的水中。将35W氙气灯（色温6500K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温下加入上述溴酸钠水溶液，反应液变成深棕红色。约3小时后反应液颜色变淡，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得15.1g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。HPLC检测纯度为99.3%。
实施例8
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
将邻氯苯乙酸10.8g加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml三氯甲烷使之完全溶解。加入溴化钠4.9g，搅拌下滴加7.9g50%H2SO4。另将3.6g溴酸钠溶解于适量的水中。将70W氙气灯（色温4500K）置于距离圆底烧瓶20cm处照射反应。常温下加入上述溴酸钠水溶液，反应液变成深棕红色。约2.5小时后反应液颜色变淡，HPLC检测反应，原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤。减压浓缩回收有机溶剂后得15.3g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。HPLC检测纯度为99.5%。
实施例9～14
α-溴代邻氯苯乙酸
实施例9～14投料方式及操作方法与实施例1的相同，各反应物投料量如下：邻氯苯乙酸2.0g，溴化钠0.9g，50%硫酸1.3g，溴酸钠0.7g，水适量。反应采用HPLC检测并计算原料邻氯苯乙酸转化率。有机溶剂、光源、反应温度、反应时间及转化率见表1。
表1、实施例9～14实验条件和结果
实施例 有机溶剂及用量 光源与反应温度 反应时间h 转化率
9 二氯甲烷8ml 阳光直射25℃ 3 95.6%
10 二氯甲烷8ml 6W紫外灯25℃ 10 95.3%
11 二氯甲烷8ml 25W白炽灯25℃ 8 92.3%
12 三氯甲烷8ml 25W荧光灯25℃ 6 93.6%
13 1,2-二氯乙烷8ml 25W荧光灯25℃ 6 93.2%
14 环己烷8ml 25W荧光灯25℃ 12 94.5%
实验结果表明，采用阳光、紫外灯、白炽灯、荧光灯作为光源照射反应体系，都可以使溴代反应正常进行，并达到预期的效果。
实施例15～20
α-溴代邻氯苯乙酸甲酯
实施例15～20实验操作方法与实施例4相同，各反应物投料比如下：邻氯苯乙酸甲酯2.2g，溴化钠0.9g，50%硫酸1.3g，溴酸钠0.7g，水适量。反应采用HPLC检测并计算邻氯苯乙酸甲酯转化率。其他实验条件及实验结果如表2所示。
表2、实施例15～20实验条件和结果
实施例 有机溶剂及用量 光源与反应温度 反应时间h 转化率
15 二氯甲烷8ml 阳光直射25℃ 2 97.5%
16 二氯甲烷8ml 6W紫外灯25℃ 3.5 97.0%
17 二氯甲烷8ml 60W白炽灯25℃ 3 96.2%
18 三氯甲烷8ml 25W荧光灯25℃ 2.5 97.4%
19 1,2-二氯乙烷8ml 25W荧光灯25℃ 2.5 98.2%
20 环己烷8ml 25W荧光灯25℃ 5 96.5%
实验结果表明，采用阳光、紫外灯、白炽灯、荧光灯作为光源照射反应体系，都可以使溴代反应正常进行，并达到预期的效果。
实施例21
D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐
将按照实施例4得到的含20.7gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液加入250ml圆底烧瓶中，加入10.2g2-噻吩乙胺和9.7g碳酸氢钠。回流反应2至3小时。然后加入40ml水，静置分相。水相再用40ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相。减压蒸去二氯甲烷，加入100ml乙酸乙酯将残留物溶解。滴加9.8g36%盐酸。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得23.7g白色外消旋α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐。
将上述所得的23.7gα-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐加入250ml圆底烧瓶中，加入50ml二氯甲烷和50ml水，搅拌下加入4.4g碳酸钠。固体完全溶解后分相，水相再用20ml×2二氯甲烷萃取两次，合并有机相。减压蒸去二氯甲烷，然后加入100ml丙酮和9.6g D-10-樟脑磺酸。常温搅拌24小时，过滤，滤饼用丙酮重结晶2遍，真空干燥后得9.7g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐，e.e值为99.2%。
将上述所得的9.7g D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐加入100ml圆底烧瓶中，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，搅拌下加入1.2g碳酸钠。固体完全溶解后分相，水相再用5ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。加入1.0g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤。滤液中滴加2.0g36%盐酸。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得5.7g白色D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐，e.e值99.5%。
实施例22
外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物
将按实施例4得到的含15.1gα-溴代邻氯苯乙酸甲酯的二氯甲烷溶液加入250ml圆底烧瓶中，依次加入9.2g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐、9.7g碳酸氢钠和20ml水，加热回流4小时。反应结束分离得到有机相。将有机相减压蒸干溶剂，剩余物加入75ml乙酸乙酯溶解。滴加6.6g36%盐酸至有机相中，析出类白色结晶。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得17.2g类白色外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物，HPLC检测纯度99.6%。
实施例23
外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物
将按照实施例1得到的10.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶，加入50ml甲醇，搅拌溶解后加入0.5g浓硫酸。加热回流约4小时，冷却至常温。加入7.0g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐和8.2g碳酸氢钠。升温至50℃反应3至4小时。减压蒸去甲醇，然后加入20ml水，再用40ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相。加入1g无水硫酸镁搅拌1小时后过滤。滤液中滴加4.9g36%盐酸。搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得12.6g类白色外消旋氯吡格雷盐酸盐一水合物结晶，纯度99.7%。
实施例24
外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸一水合物
将按照实施例1得到的10.0gα-溴代邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶，加入30ml水，冰水浴中冷却至0～5℃。将7.2g氢氧化钾溶于20ml水中，冷却至-5℃。将冷氢氧化钾溶液加入α-溴代邻氯苯乙酸中，然后加入7.0g4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐。自然升温至常温。24小时后HPLC检测反应液，基本无原料残留。滴加18%盐酸调节反应液pH值至4.5，析出淡黄色结晶。搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗涤，45℃真空干燥后得12.1g类白色外消旋2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸一水合物，纯度97.7%。
对比实施例1
将10.0g邻氯苯乙酸加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml1,2-二氯乙烷使之完全溶解。加入4.5g溴化钠，搅拌下滴加6.5g50%H2SO4，然后缓慢滴加9.0g35%双氧水，反应液很快变棕红色。常温下将35W荧光灯（色温6400K）置于距离反应器20cm处照射反应，常温搅拌，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应液，24小时后原料基本反应完全。停止搅拌，静置分层。有机相用20ml水洗涤1次，减压浓缩回收有机溶剂后得14.2g淡黄色α-溴代邻氯苯乙酸油状物。HPLC检测纯度为90.6%。
对比实施例1采用与实施例1相同的投料比及反应条件，通过对比发现，实施例1所需反应时间大大缩短，转化率和产品纯度也明显高于对比实施例1。
对比实施例2
将10.8g邻氯苯乙酸甲酯加入100ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷使之完全溶解。加入4.5g溴化钠和6.5g50%H2SO4，然后搅拌下缓慢滴加6.3g35%H2O2，反应液变成棕红色。同时常温下将35W荧光灯（色温6400K）置于距离反应器20cm处照射反应，反应液颜色逐渐褪去。HPLC检测反应，12小时后原料基本反应完全，停止搅拌，静置分层。有机相依次用25ml5%NaHCO3溶液和25ml水洗涤，减压浓缩回收有机溶剂后得13.6g棕黄色油状物。HPLC检测产品纯度为98.8%。
对比实施例2采用与实施例4相同的投料比及反应条件，通过对比发现，实施例4所需反应时间大大缩短，转化率和产品纯度也明显高于对比实施例2。
综合上述对比可知，溴酸/溴酸盐做为溴化剂使用，其用量较双氧水减少，在反应时可以一次性加入反应体系，简化了应操作步骤，另外还可以有效的缩短溴代反应的反应时间，同时转化率和产品纯度也得到提高。
本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种氯吡格雷中间体α-溴代邻氯苯乙酸或其甲酯的制备方法，其特征在于所述制备方法以邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯为起始原料，以溴化物与溴酸盐，或溴化物与溴酸，或溴化物与溴酸盐/溴酸的任意比例混合物为溴化剂，在酸性条件下和可见光或紫外光的作用下反应得到；其中，所述酸性条件通过加入酸获得；所述的溴化物为氢溴酸、氢溴酸盐、或氢溴酸与氢溴酸盐以任意比例混合的混合物；所述的溴酸盐为溴酸钠、溴酸钾、溴酸锂、溴酸镁、溴酸钙、溴酸铵中的一种或两种以上的混合物，所述溴化物中溴离子的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.5～1.2倍；所述溴化剂中溴酸根离子的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.25～0.6倍；所述加入的酸所含氢离子与溴化物所含溴离子的摩尔比为1：1.5～2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溴化物中溴离子的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.7～0.8倍；所述溴化剂中溴酸根离子的摩尔量为邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯摩尔用量的0.35～0.4倍；所述加入的酸所含氢离子与溴化物所含溴离子的摩尔比为1：1.5～1.7。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于所述加入的酸为氢溴酸、溴酸、硫酸、盐酸、氯酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于所述制备方法在有机溶剂-水体系中进行，所述有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述制备方法在有机溶剂-水体系中进行，所述有机溶剂为卤代烃、戊烷、己烷、环己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
6.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于所述可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述可见光或紫外光的光源为白炽灯、金卤灯、低压钠灯、高压钠灯、高压汞灯、HID灯、氙气金卤灯、无极灯、LED灯、荧光灯、紫外灯、阳光。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备方法为以下三种方案的一种：
方案一：
(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；
(b)将氢溴酸或氢溴酸盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；
(c)酸性条件下将反应置于可见光或紫外光照射下；
(d)加入溴酸盐或溴酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
方案二：
(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；
(b)将溴酸加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中，或酸性条件下将溴酸盐加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；
(c)将反应置于可见光或紫外光照射下；
(d)加入氢溴酸盐或氢溴酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
方案三：
(a)将邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶于有机溶剂中；
(b)将氢溴酸或氢溴酸盐/酸加入邻氯苯乙酸或邻氯苯乙酸甲酯溶液中；
(c)加入溴酸盐或溴酸；
(d)将反应置于可见光或紫外光照射下，加入其它酸，反应得α-溴代邻氯苯乙酸或α-溴代邻氯苯乙酸甲酯。
11.一种制备氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)采用权利要求1-10任意一项所述的制备方法直接或间接制备得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品，并进一步与2-噻吩乙胺缩合得到消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；
(b)将步骤(a)所得的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐使用L-酒石酸或D-10-樟脑磺酸拆分，得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐；
(c)将步骤(b)所得的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯L-酒石酸盐或D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯D-10-樟脑磺酸盐经重新溶解、成盐后制备得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
12.一种制备氯吡格雷的方法，其特征在于所述制备氯吡格雷的方法为如下两种方案之一：
方案一：(a)以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用权利要求1-10任意一项所述的制备方法直接或间接得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；
(b)将步骤(a)所得的α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶反应得到外消旋氯吡格雷；
方案二：以邻氯苯乙酸或其甲酯为起始原料，采用权利要求1-10任意一项所述的制备方法直接或间接得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，将所得α-溴代邻氯苯乙酸甲酯粗品与2-噻吩乙胺缩合，经拆分成盐后得到D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐，再与甲醛反应得到氯吡格雷。
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