CN109053764A - 一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents

一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法 Download PDF

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CN109053764A CN201810907475.7A CN201810907475A CN109053764A CN 109053764 A CN109053764 A CN 109053764A CN 201810907475 A CN201810907475 A CN 201810907475A CN 109053764 A CN109053764 A CN 109053764A
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罗湘林
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Abstract

本发明公开了一种2‑羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法，该方法是将式(I)所示的2‑卤‑3‑炔醇吡啶与硫源混合，在催化剂的作用下，在溶剂中反应一段时间后，经提纯处理后制备得到式(II)所示的2‑羰基噻吩并吡啶类化合物。所述硫源选自单质硫、硫化铵、硫脲、硫化钠和乙基黄原酸钾中的一种或几种，所述催化剂选自醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、二乙酰丙酮铜、氯化钯和三氟甲磺酸铜中的一种。本发明所述技术方案具有反应步骤少，操作方法简单，反应底物来源广，催化剂廉价易得，产物收率高等优点，十分适合工业量产。

Description

一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
2-羰基噻吩并吡啶化合物在药物化学和有机合成化学中具有重要的应用价值。例如，噻吩[2,3-b]吡啶化合物可作为一种抗动脉粥样硬化剂、具有高效的杀菌作用；作为一种新型的多药耐药(MDR)调节器，对癌症化疗治疗具有重要价值。同时，某些含有噻吩[2,3-b]吡啶的药物分子也可作为丙型肝炎病毒的抑制剂，有效对抗HCV病毒。其它生物活性包括抗癌活性，与多巴胺D2受体结合，作为IκB激酶-β抑制剂等[1]。因此，高效多样化合成2-羰基噻吩并吡啶化合物具有非常重要的科学意义和研究价值。
目前合成2-羰基噻吩并吡啶化合物的方法较为有限，除了通过酰化反应和2-羟基噻吩并吡啶化合物的羟基氧化等常规的合成方法以外，碱性条件下2-卤代苯甲醛与2-巯基丙酮缩合[2]，叠氮基转化为酰基的合成策略也是有很大的潜在实用价值[3]。但在这些报道的方法中，起始材料昂贵，需要采取多步合成策略，往往需要进行导向基的导入以及后续的脱除，原子经济性不高，合成成本高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种合成条件简单、反应步骤少、反应条件温、所用催化剂廉价、废弃物排放少、官能团耐受性好的2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法。
本发明提供了一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法，该方法是将式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶与硫源混合，在催化剂的作用下，在溶剂中加热，搅拌，反应一段时间后，经提纯处理过程后制备得到式(II)的2-羰基噻吩并吡啶类化合物；
式(I)中X选自氟、氯、溴、碘，优选的，X为氟；
R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳香基、醛基、酯基或羧基，优选的，R1选自氢、卤素或烷基；更优选的，烷基选自碳原子数小于8的烷基。
R2选自氢、烷基、芳香基、喹啉基、噻吩基或吡啶基等，优选的，R2选自烷基或芳香基；更优选的，烷基选自碳原子数小于8的烷基，芳香基选自苯基。
所述硫源选自单质硫、硫化铵、硫脲、硫化钠和乙基黄原酸钾中的一种或几种。优选的，所述硫源为乙基黄原酸钾或硫化钠。
所述催化剂选自醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、二乙酰丙酮铜、氯化钯或三氟甲磺酸铜中的任一种，优选的，所述催化剂为二乙酰丙酮铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、氯化钯或三氟甲磺酸铜，进一步的，催化剂优选二乙酰丙酮铜。
所述催化剂的用量为所述式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的摩尔用量的5％～30％，优选10％。
所述溶剂选自二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、乙醇、N-吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种，优选的，所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲苯、N-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和1,4-二氧六环中的至少一种。
所述溶剂的体积用量以式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的物质的量计为2～40mL/mmol。
所述反应的温度为70～150℃，进一步的，所述反应的温度为95～105℃。
所述反应的时间为6～24小时，进一步的，所述反应的时间为12小时。
所述式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶与硫源的摩尔比为1:0.6～2.5，进一步的，优选为1:2。
所述提纯处理过程为反应结束后加入乙酸乙酯(乙酸乙酯的体积用量以式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的物质的量计为5～55mL/mmol)淬灭反应，再加入饱和食盐水(饱和食盐水的体积用量以式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的物质的量计为4～30mL/mmol)，洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯的体积用量以式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的物质的量计为4～30mL/mmol)3～5次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到所述2-羰基噻吩并吡啶类化合物。
本发明提供的一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法，具有以下优点：
1.本发明首次采用2-卤-3-炔醇吡啶与硫源在催化剂的作用下，经一步反应，即可完成硫醇化、环化和氧化串联反应合成2-羰基噻吩并吡啶类化合物，具有反应步骤少，操作方法简单，节约经济成本的巨大优势，十分适合工业量产。
2.本发明所用反应底物来源广，催化剂廉价易得，产物收率高。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更清楚明白本技术方案，以下列举一些实施例。
实施例1
此例为1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)乙酮的合成。
(a)取一反应管，分别加入2-氟-3-(3-羟基)丁-1-炔吡啶33mmg(0.20mmol)，乙基黄原酸钾64mg(0.40mmol)，二乙酰丙酮铜13mmg(0.05mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌12小时，反应结束后加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)乙酮，收率为93％。
(b)取一反应管，分别加入2-氟-3-(3-羟基)丁-1-炔吡啶33.0mmg(0.20mmol)，乙基黄原酸钾64mmg(0.40mmol)，三氟甲磺酸铜11mmg(0.03mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌12小时，反应结束后加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)乙酮，收率为91％。
(c)取一反应管，分别加入2-氟-3-(3-羟基)丁-1-炔吡啶33mmg(0.20mmol)，乙基黄原酸钾64mmg(0.40mmol)，二乙酰丙酮铜13mmg(0.05mmol)，N,N-二甲基甲酰胺3mL，100℃下搅拌12小时，反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)乙酮，收率为83％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.38(d,J＝3.1Hz,1H),2.67(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.1,163.4,149.6,143.7,133.4,132.78,126.8,120.4,26.6；GC-MS(EI,70eV)m/z:177,162,134；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C9H8NOS计算值为178.0321，试验测试值为178.0322。
实施例2
此例为苯基(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)甲酮的合成。
取一反应管，分别加入3-(2-氟-3-吡啶基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇239mmg(1.05mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物苯基(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)甲酮，收率为88％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.00–7.89(m,2H),7.80(s,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,163.5,149.7,142.9,137.3,133.5,132.8,132.5,129.4,129.3(2C),128.6(2C),120.3.GC-MS(EI,70eV)m/z:239,211,162；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C14H10NOS计算值为240.0478，试验测试值为240.0476。
实施例3
此例为1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)丙-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(2-氟-3-吡啶基)-戊-1-炔-3-醇179mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)丙-1-酮，收率为93％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.36(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),3.04(q,J＝7.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.1,163.3,149.5,143.2,133.4,132.7,125.9,120.2,32.5,8.3.GC-MS(EI,70eV)m/z:191,177；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C10H10NOS计算值为192.0478，试验测试值为192.0482。
实施例4
此例为1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(2-氟-3-吡啶基)-庚1-炔-3-醇207mmg(1.13mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮201mmg，收率为92％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝3.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.34(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),1.84–1.67(m,2H),1.42(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.8,163.2,149.4,143.5,133.4,132.7,126.0,120.2,38.8,26.6,22.4,13.8.GC-MS(EI,70eV)m/z:219,190,177；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C12H14NOS计算值为220.0791，试验测试值为220.0789。
实施例5
此例为2-甲基-1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(2-氟-3-吡啶基)-4-甲基庚-1-炔-3-醇221mmg(1.13mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-甲基-1-(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮，收率为89％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.37(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),3.41(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.91–1.76(m,1H),1.56–1.45(m,1H),1.42–1.32(m,2H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,163.3,149.4,143.5,133.6,132.9,125.8,120.3,42.2,36.2,20.7,17.5,14.1.GC-MS(EI,70eV)m/z:233,191,134；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C13H16NOS计算值为234.0947，试验测试值为234.0946。
实施例6
此例为2-乙基(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)已-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入4-乙基-1-(2-氟-3-吡啶基)-辛-1-炔-3-醇249mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)已-1-酮224mmg，收率为86％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.35(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),3.34–3.19(m,1H),1.88–1.75(m,2H),1.67–1.54(m,2H),1.29–1.25(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0,163.5,149.5,144.6,133.5,132.8,125.8,120.2,49.6,32.1,29.8,25.9,22.8,13.9,12.0.GC-MS(EI,70eV)m/z:261,205,190；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C15H20NOS计算值为262.1260，试验测试值为262.1259。
实施例7
此例为(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)(间甲苯基)甲酮的合成。
在反应管中，分别加入3-(2-氟-3-吡啶基)-1-(间甲苯基)丙-2-炔-1-醇241mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(噻吩[2,3-b]2-吡啶基)(间甲苯基)甲酮，收率为90％。
表征数据为1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(dt,J＝14.8,7.5Hz,2H),7.37(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),2.46(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.7,163.5,149.6,143.0,138.6,137.3,133.6,133.5,132.5,129.8,129.4,128.4,126.6,120.3,21.4.GC-MS(EI,70eV)m/z:253,239,226；HRMS ESI(m/z):C15H12NOS计算值为254.0634，试验测试值为254.0629。
实施例8
此例为1-(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-庚-1-炔-3-醇221mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物1-(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)戊-1-酮，收率83％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(s,1H),3.04–2.92(m,2H),2.48(s,3H),1.78(dt,J＝20.6,7.5Hz,2H),1.44(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.9,160.7,151.0,143.6,133.1,132.7,129.9,125.7,38.9,26.7,22.4,18.4,13.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:233,204,176；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C13H16NOS计算值为234.0947，试验测试值为234.0948。
实施例9
此例为2-乙基-1-(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)己-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入4-乙基-1-(2-氟-5-甲基3-吡啶基)辛-1-炔-3-醇263mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基-1-(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)己-1-酮，收率85％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝0.8Hz,1H),7.84(s,1H),3.25(ddd,J＝8.1,5.4,2.7Hz,1H),2.48(s,3H),1.88–1.75(m,2H),1.64–1.52(m,2H),1.30–1.26(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.1,160.8,151.0,144.6,133.2,132.8,129.9,125.6,49.7,32.2,29.8,25.9,22.8,18.4,13.9,12.0.GC-MS(EI,70eV)m/z:275,219,204；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C16H22NOS计算值为276.1417，试验测试值为276.1418。
实施例10
此例为1-(噻吩[3,2-b]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(3-氟-2-吡啶基)庚-1-炔-3-醇207mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(噻吩[3,2-b]2-吡啶基)戊-1-酮，收率80％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.35(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.05(t,J＝7.4Hz,2H),1.79(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.44(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.0,155.2,148.6,147.0,136.7,131.1,129.3,121.1,39.0,26.7,22.4,13.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:219,177,134；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C12H14NOS计算值为220.0791，试验测试值为220.0783。
实施例11
此例为2-乙基-1-(噻吩[3,2-b]2-吡啶基)己-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入4-乙基-1-(3-氟-2-吡啶基)辛-1-炔-3-醇249mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基-1-(噻吩[3,2-b]2-吡啶基)己-1-酮，收率81％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.30(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),3.33–3.20(m,1H),1.79(tt,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.66–1.50(m,2H),1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0,155.1,148.4,147.9,136.8,130.9,129.1,121.0,49.7,32.1,29.7,25.8,22.7,13.8,11.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:261,205,162；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C15H20NOS计算值为262.1260，试验测试值为262.1258。
实施例12
此例为2-乙基-1-(5-甲基噻吩[3,2-b]2-吡啶基)己-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入4-乙基-1-(3-氟-6-甲-2-吡啶基)辛-1-炔-3-醇263mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol),二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基-1-(5-甲基噻吩[3,2-b]2-吡啶基)己-1-酮，收率83％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),3.37–3.25(m,1H),2.73(s,3H),1.86(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.72–1.57(m,2H),1.31(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.87(t,J＝6.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.3,157.5,154.7,147.8,134.4,131.1,128.9,121.8,49.8,32.3,29.9,26.0,24.6,22.8,13.9,12.1.GC-MS(EI,70eV)m/z:275,232,204；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C16H22NOS计算值为276.1417，试验测试值为276.1416。
实施例13
此例为(噻吩[2,3-c]2-吡啶基)丙-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(3-氟-4-吡啶基)戊-1-炔-3-醇179mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(噻吩[2,3-c]2-吡啶基)丙-1-酮，收率77％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H),3.06(q,J＝7.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.0,148.3,145.6,144.2,143.4,137.8,126.6,119.2,32.9,8.1.GC-MS(EI,70eV)m/z:191,177；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C10H10NOS计算值为192.0478，试验测试值为192.0477。
实施例14
此例为(噻吩[2,3-c]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
在反应管中，分别加入1-(3-氟-4-吡啶基)庚-1-炔-3-醇207mmg(1.13mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(噻吩[2,3-c]2-吡啶基)戊-1-酮，收率80％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(d,J＝5.3Hz,1H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),1.78(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.44(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.8,148.7,145.7,144.2,143.6,137.7,126.8,119.2,39.4,26.5,22.4,13.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:219,190,107；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C12H14NOS计算值为220.0791，试验测试值为220.0790。
实施例15
此例为(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)戊-1-酮的合成。
(a)在反应管中，分别加入1-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)庚-1-炔-3-醇241mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.1mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)戊-1-酮，收率83％。
(b)在反应管中，分别加入1-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)庚-1-炔-3-醇241mmg(1.00mmol)，硫脲98.96mmg(1.30mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.1mmol)，N,N-二甲基乙酰胺3mL的，120℃下搅拌反应14小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)戊-1-酮，收率77％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),1.77(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.44(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.5,150.7,147.0,146.3,145.2,136.6,125.6,119.1,39.4,26.3,22.3,13.8.GC-MS(EI,70eV)m/z:253,224,168；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C12H13ClNOS计算值为254.0401，试验测试值为254.0404。
实施例16
此例为(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)2-甲基戊-1-酮的合成。
(a)在反应管中，分别加入1-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-4甲基-庚-1-炔-3-醇255mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)2-甲基戊-1-酮，收率86％。
(b)在反应管中，分别加入1-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-4甲基-庚-1-炔-3-醇255mmg(1.00mmol)，硫38.4mmg(1.20mmol)，氯化钯35.47mmg(0.20mmol)，N-吡咯烷酮20mL的，105℃下搅拌反应9小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)2-甲基戊-1-酮，收率83％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),3.41(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.90–1.79(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.39(dd,J＝14.4,7.3Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.6,150.6,147.0,146.3,145.2,136.7,125.4,119.1,42.8,36.0,20.6,17.2,14.1.GC-MS(EI,70eV)m/z:267,225,196；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C13H15ClNOS计算值为268.0558，试验测试值为268.0551。
实施例17
此例为(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)-2-乙基己-1-酮的合成。
(a)在反应管中，分别加入(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-4-乙基辛-1-炔-3-醇283mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)-2-乙基己-1-酮，收率84％。
(b)在反应管中，分别加入(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-4-乙基辛-1-炔-3-醇283mmg(1.00mmol)，硫化铵102mmg(1.50mmol)，氯化亚铜14.85mmg(0.15mmol)，二甲基亚砜30mL的，95℃下搅拌反应15小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-氯噻吩[2,3-c]2-吡啶基)-2-乙基己-1-酮，收率81％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.86(s,1H),7.79(s,1H),3.32–3.14(m,1H),1.91–1.77(m,2H),1.69–1.55(m,2H),1.25(dd,J＝8.5,5.3Hz,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,151.6,147.0,146.2,145.1,136.7,125.4,119.2,50.2,31.9,29.7,25.6,22.8,13.8,11.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:295,224,196；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C15H19ClNOS计算值为296.0870，试验测试值为296.0869。
实施例18
此例为2-乙基-1-(5-氟噻吩[2,3-c]2-吡啶基)己-1-酮的合成。
(a)在反应管中，分别加入1-(2,6-二氟-3-吡啶基)-4-乙基辛-1-炔-3-醇267mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol),二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基-1-(5-氟噻吩[2,3-c]2-吡啶基)己-1-酮，收率83％。
(b)在反应管中，分别加入1-(2,6-二氟-3-吡啶基)-4-乙基辛-1-炔-3-醇267mmg(1.00mmol)，硫化钠46.8mmg(0.6mmol)，碘化亚铜9.5mmg(0.05mmol)，二甲苯2mL的，70℃下搅拌反应6小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取4次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物2-乙基-1-(5-氟噻吩[2,3-c]2-吡啶基)己-1-酮，收率78％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.37(s,1H),3.25(dq,J＝8.0,5.5Hz,1H),1.89–1.75(m,2H),1.70–1.54(m,2H),1.31–1.24(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(dd,J＝8.7,4.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,161.6(d,JC-F＝231.8Hz,1C),152.3,148.8(d,JC-F＝8.4Hz,1C),143.1(d,JC-F＝18.18Hz,1C),135.3,125.8(d,JC-F＝5.7Hz,1C),103.4(d,JC-F＝39.0Hz,1C),50.3,31.9,29.7,25.7,22.8,13.8,11.9.GC-MS(EI,70eV)m/z:279,223,208；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C15H19FNOS计算值为280.1166，试验测试值为280.1167。
实施例19
此例为(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)苯基甲酮的合成。
(a)在反应管中，分别加入3-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇241mmg(1.00mmol)，乙基黄原酸钾320mmg(2.00mmol)，二乙酰丙酮铜26mmg(0.10mmol)，二甲基亚砜3mL的，100℃下搅拌反应12小时。反应结束加入乙酸乙酯10mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(每次乙酸乙酯用量为5mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)苯基甲酮，收率87％。
(b)在反应管中，分别加入3-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇241mmg(1.00mmol)，硫化钠195mmg(2.50mmol)，溴化亚铜43.04mmg(0.30mmol)，1,4-二氧六环40mL的，150℃下搅拌反应24小时。反应结束加入乙酸乙酯15mL淬灭反应，加入5mL饱和食盐水洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取5次(每次乙酸乙酯用量为10mL)合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离得到目标产物(5-甲基噻吩[2,3-b]2-吡啶基)苯基甲酮，收率88％。
表征数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.96–7.84(m,3H),7.71(s,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,160.8,151.1,142.9,137.4,133.2,132.6,132.5,130.0,129.2(2C),129.2,128.5(2C),18.4.GC-MS(EI,70eV)m/z:253,225,176；ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C15H12NOS计算值为254.0634，试验测试值为254.0636。
参考文献
[1](a)J.Med.Chem.2014,57,7624-7643；(b)Bioorg.Med.Chem.2014,22,5860-5870；(c)Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,3411–3414；(d)Eur.J.Med.Chem.,2014,86,420-437；(e)J.Med.Chem.,2014,57,4924–4939；(f)J.Med.Chem.,2006,49,2898–2908.
[2]Synlett,2013,24,37-40.
[3]RSC Adv.,2016,6,83547-83550.

Claims (10)

1.一种2-羰基噻吩并吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，将式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶与硫源混合，在催化剂的作用下，在溶剂中反应一段时间后，经提纯处理后制备得到式(II)所示的2-羰基噻吩并吡啶类化合物；
式(I)中，X选自氟、氯、溴、碘；
式(I)和式(II)中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、芳香基、醛基、酯基或羧基；
式(I)和式(II)中，R2选自氢、烷基、芳香基、喹啉基、噻吩基或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，硫源选自单质硫、硫化铵、硫脲、硫化钠和乙基黄原酸钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶与硫源的摩尔比为1:0.6～2.5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，催化剂选自醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、二乙酰丙酮铜、氯化钯和三氟甲磺酸铜中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，催化剂的摩尔用量为式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的摩尔用量的5％～30％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，溶剂选自二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、乙醇、N-吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯和1,4-二氧六环中的至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量以式(I)所示的2-卤-3-炔醇吡啶的物质的量计为2～40mL/mmol。
8.根据权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，反应的温度为70～150℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应的时间为6～24小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述提纯处理过程为反应结束后加入乙酸乙酯淬灭反应，再加入饱和食盐水，洗涤，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到所述2-羰基噻吩并吡啶类化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109518211A (zh) * 2019-01-08 2019-03-26 合肥工业大学 一种芳香偶酰类化合物的电化学合成方法

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