CN102558127B - 一种微波辅助合成多羟基黄酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式所示的多羟基黄酮的制法，R可为氢、羟基等。多羟基黄酮具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗心脑血管疾病等药理作用，它的合成具有巨大的实用价值。本发明以3，4-二甲氧基-5-取代苯甲酰氯与2-羟基-4-甲氧基苯乙酮为原料，反应得到取代苯甲酸芳基酯类化合物，再重排得到1，3-二取代丙二酮类化合物，然后在催化剂和微波作用下生成了7，3′，4′-三甲氧基-5′-取代黄酮类化合物，最后水解得到7，3′，4′-三羟基-5′-取代黄酮类化合物，即如下式所示的多羟基黄酮。本发明所述方法工艺简单，反应时间短，产率高，产品纯度高，并且具有可大规模生产的优点，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
一种微波辅助合成多羟基黄酮化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物，对与人体大部分疾病相关的超氧阴离子自由基、羟自由基等有较好的清除作用，因此具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗心脑血管疾病等广泛的药理作用。天然黄酮类化合物虽大量存在于自然界中，但由于结构复杂、溶解性差、作用位点多，加上含量低、提取分离纯化困难，这些因素都极大地限制了其广泛应用。因此，通过半合成、全合成的方法制备或进行相关的结构修饰，以期获得高效低毒的黄酮类新化合物，是目前的广泛采用的方法。其中多羟基黄酮由于其结构上羟基的存在，其清除自由基的能力较一般黄酮强，拥有更好的生理活性，因此研究多羟基黄酮的合成方法更具有巨大的实用价值。
目前常见黄酮的合成方法主要Fries重排法、查尔酮路线法、1，3-丙二酮路线法，其中环合这一步中常用的方法有碘催化环合法、固相负载催化环合法、有机碱DBU催化环合法等。微波辐射加热与传统的加热反应相比，由于反应产率高、选择性好，而且具有节能、环保等优点，作为实现绿色化工的手段之一，在合成黄酮中受到人们的广泛重视。例如，吴永兰等报道用微波辐射的方法，合成6-羟基异黄酮(发表于《广东化工》2011年第8期)，Emelia Awuah等以取代苯酚为原料，在微波辐射条件下，合成了一系列的黄酮化合物(Org.Lett.，2009年第15期)。因此将微波引入多羟基黄酮化合物的合成中，是一有效的途径。
发明内容
本发明提出了一种操作简单，反应时间短，产率高，产品纯度高，成本低，具有广泛的应用前景的多羟基黄酮的制备方法。
本发明合成了具有以下结构通式的多羟基黄酮化合物
式中的R可为氢、羟基等。
本发明所述的多羟基黄酮化合物可通过以下技术方法实现：
(1)在烧瓶中加入1.2mol 3，4-二甲氧基-5-取代苯甲酰氯和1.0mol 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，再加入1.0～2.0L(指每mol底物的用量，下同)无水吡啶，在搅拌条件下，控制温度为60～80℃反应20～30h，结束后将反应液倒入浓度为1mol/L、用量为0.5～2L盐酸冰水溶液中，过滤，乙醇重结晶得二芳基酯类化合物(化合物III)纯品；
(2)在烧瓶中加入1mol取代苯甲酸芳基酯类化合物(化合物III)，0.5～1.0L无水吡啶，0.4mol的氢氧化钾或氢氧化钠，在搅拌条件下，控制温度为80～115℃反应3～4h，结束后将反应液倒入浓度为1mol/L，用量为1.0～2L醋酸水溶液中，过滤，无水乙醇重结晶得1，3-二取代丙二酮类化合物(化合物IV)纯品；
(3)在微波反应釜中加入1mol 1，3-二取代丙二酮类化合物(化合物IV)，1.0～4.0L无水乙醇，适量催化剂，将反应釜放入微波反应炉，调节微波的功率大小，使反应温度控制在50～80℃，辐射5～30min进行自身环合，倒入200～250mL水中，乙酸乙酯萃取，减压蒸出溶剂，无水乙醇重结晶得到7，3′，4′-三甲氧基-5′-取代黄酮(化合物V)。其中所用催化剂为CuCl2、FeCl2、ZnCl2、MnCl2等氯化物中的一种，催化剂的浓度为0.05～0.1mol/L；
(4)在烧瓶中加入1mol的7，3′，4′-三甲氧基-5′-取代黄酮(化合物V)，2.0～5.0L的冰醋酸，0.2～1.0L40％的HBr溶液，在搅拌条件下，控制反应温度为100～110℃，反应18～24h，结束后将反应液倒入200～500mL水中，过滤，无水乙醇重结晶获得7，3′，4′-三羟基-5′-取代黄酮(化合物I)。
以上即是本发明所公开的微波辅助合成多羟基黄酮的基本制法。本发明的原料易得，成本低，操作简单，反应时间短，产率高，产品纯度高。其中，在环合这一步骤中，采用微波辐射加快了反应的进行、提高反应产率、大大缩短反应时间，而且溶剂清洁，相比传统环合方法，无大量废酸产生，是一种高效、节能的绿色合成方法
具体实施方式
下面实施例可以使本领域技术人员全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：7，3′，4′-三羟基黄酮的制备
在烧瓶中加入21.7g(120mmol)3，4-二甲氧基苯甲酸，150mL无水三氯甲烷，待完全溶解后再缓慢加入15mL(205mmol)氯化亚砜，加完后混合物在回流条件下反应24h。TLC检测反应完成后，常压蒸馏出溶剂和氯化亚砜，然后减压蒸出3，4-二甲氧基苯甲酰氯(20.9g，87.0％)。
在烧瓶中加入20.0g(100mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯，13.3g(80mmol)2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，100mL处理过的无水吡啶，加热使其回流4h，待反应完全后，冷却到室温，将反应溶液倒入500mL 1mol/L的盐酸冰水中，过滤并用水洗涤数次，用乙醇重结晶，得到3，4-二甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯(23.8g，90.0％)。
在烧瓶中加入16.5g(50mmol)3，4-二甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，8.4g(15mmol)氢氧化钾，100mL吡啶，80℃反应5h，然后向体系中加入200mL水，用1％醋酸水溶液调节至明显酸性，过滤并用0.5％醋酸水溶液洗涤，用乙醇重结晶得到黄色固体1-(3，4-二甲氧基苯)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮纯品(14.6g，88.3％)。
在微波反应釜中加入13.2g(40mmol)1-(3，4-二甲氧基苯)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮，50mL无水乙醇，再加入4mmol CuCl2，将反应釜放入微波反应炉，调节微波的功率大小，使反应体系温度维持在80℃，微波辐射15min，冷却后将溶液倒入220mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，减压蒸出溶剂，无水无水重结晶，得白色固体7，3′，4′-三甲氧基黄酮纯品(11.8g，92.1％)。
在烧瓶中加入9.37g(30mmol)7，3′，4′-三甲氧基黄酮，80mL冰醋酸，40mL40％氢溴酸，混合物回流反应24h，冷却后将反应液倒入400mL冰水中，过滤，乙醇重结晶得黄色7，3′，4′-三羟基黄酮纯品(5.9g，72.3％)。
实施例2：7，3′，4′，5′-四羟基黄酮的制备
在烧瓶中加入25.5g(120mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸，150mL无水三氯甲烷，待完全溶解后再缓慢加入20mL(274mmol)氯化亚砜，加完后混合物在回流条件下反应24h。TLC检测反应完成后，常压蒸馏出溶剂和氯化亚砜，然后减压蒸出3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(23.1g，83.5％)。
在烧瓶中加入23.0g(100mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，13.3g(80mmol)2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，100mL处理过的无水吡啶，加热使其回流4h，待反应完全后，冷却到室温，将反应溶液倒入500mL 1mol/L的盐酸冰水中，过滤并用水洗涤数次，用无水乙醇重结晶，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯(24.8g，86.3％)。
在烧瓶中加入18.1g(50mmol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，11.2g(20mmol)氢氧化钾，100mL吡啶，80℃反应5h，然后向体系中加入250mL水，用0.5％醋酸水溶液调节至明显酸性，过滤并用0.5％醋酸水溶液洗涤，用无水乙醇重结晶得到黄色固体1-(3，4，5-三甲氧基苯)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮纯品(14.8g，81.7％)。
在微波反应釜中加入14.4g(40mmol)1-(3，4，5-三甲氧基)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮，60mL无水乙醇，再加入5mmol CuCl2，将反应釜放入微波反应炉，调节微波的功率大小，使反应体系温度维持在80℃，微波辐射15min，冷却后将溶液倒入250mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，减压蒸出溶剂，无水重结晶，得白色固体7，3′，4′，5′-四甲氧基黄酮纯品(12.4g，90.6％)。
在烧瓶中加入13.6g(40mmol)7，3′，4′，5′-四甲氧基黄酮，80mL冰醋酸，40mL40％氢溴酸，混合物回流反应24h，冷却后将反应液倒入400mL冰水中，过滤，无水乙醇重结晶得黄色7，3′，4′，5′-四羟基黄酮纯品(8.8g，72.3％)。
实施例3：7，3′，4′-三甲氧基黄酮的微波辅助合成
在微波反应釜中加入13.2(40mmol)1-(3，4-二甲氧基苯)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮，50mL无水乙醇，再加入4mmol ZnCl2，将反应釜放入微波反应炉，调节微波的功率大小，使反应体系温度维持在80℃，微波辐射15min，冷却后将溶液倒入220mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，减压蒸出溶剂，用无水乙醇重结晶，得白色固体7，3′，4′-三甲氧基黄酮纯品(11.4g，90.1％)。
实施例4：7，3′，4′，5′-四甲氧基黄酮的微波辅助合成
在微波反应釜中加入14.4g(40mmol)1-(3，4，5-三甲氧基)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯)丙二酮，60mL无水乙醇，再加入5mmol ZnCl2，将反应釜放入微波反应炉，调节微波的功率大小，使反应体系温度维持在80℃，微波辐射20min，冷却后将溶液倒入240mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，减压蒸出溶剂，用无水乙醇重结晶，得白色固体7，3′，4′，5′-四甲氧基黄酮纯品(12.1g，88.6％)。
Claims (1)
1.一种如式V所示多甲氧基黄酮的合成方法，其中R1=H、OCH3，其特征在于所述的合成步骤为将1-(3,4-二甲氧基-5-取代苯基)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙二酮(化合物IV)溶于有机溶剂中，在一定量催化剂及微波辐射条件下进行环合反应，得到7，3′，4′-三甲氧基-5′-取代黄酮(化合物V)，
其中，微波辐射时间为5～30min，反应溶剂为无水乙醇，反应体系温度控制在50～80℃，催化剂为CuCl2、FeCl2、ZnCl2、MnCl2其中之一，催化剂的浓度为0.05～0.1mol／L。
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