CN102731333B - 一种丁卡因的制备方法 - Google Patents

一种丁卡因的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102731333B
CN102731333B CN201210242596.7A CN201210242596A CN102731333B CN 102731333 B CN102731333 B CN 102731333B CN 201210242596 A CN201210242596 A CN 201210242596A CN 102731333 B CN102731333 B CN 102731333B
Authority
CN
China
Prior art keywords
add
amino
tetracaine
acid
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210242596.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102731333A (zh
Inventor
于东海
刘战伟
杨彦军
孔江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Yunjia Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd filed Critical JINAN CHENGHUI SHUANGDA CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN201210242596.7A priority Critical patent/CN102731333B/zh
Publication of CN102731333A publication Critical patent/CN102731333A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102731333B publication Critical patent/CN102731333B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种丁卡因的制备方法，对氨基苯甲酸和正丁醛溶于无水甲醇中，保温搅拌，再浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；将4-(正丁烯氨基)苯甲酸和水、氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入钯碳（10%），通氢气还原，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸；将4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入甲苯，再加入N,N-二甲基乙醇胺；回流分水；再提纯、烘干，得到丁卡因。本发明具有原料价格低、产物收率高、纯度高等优点。

Description

一种丁卡因的制备方法
技术领域
本发明涉及一种酯类麻醉药的制备方法，确切地说是一种丁卡因的制备方法。
背景技术
丁卡因是一种局部麻醉药，是国内外临床应用的基本药物之一。现有的丁卡因的制备方法一般以苯佐卡因为原料，经过水解，酯化，烷基化得到丁卡因，反应路线如下：
。
这种方法存在以下缺点：原料采用苯佐卡因与1-溴丁烷，价格较高，生产成本高，不利于推广和应用；在烷基化时产生双丁基产物，这类物质在精制过程中去除比较困难，导致产品纯度不高，一次精制后的纯度在94%-96%；为提高纯度一般采用多次精制，而多次精制提高生产成本，总收率为45-55%，收率较低，费时费力且能源消耗较大。
另外通过丁基溴化物来进行丁基化制备丁卡因，反应路线如下：
。
这种方法也会出现双丁基化产物，精制次数多，生产成本较高；且烷基化收率为50-55%，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种丁卡因的制备方法，具有原料价格低、产物收率高、纯度高等优点。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种丁卡因的制备方法，包括以下步骤： ①将100-200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7-27.4g对氨基苯甲酸和8-17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4-6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100-200ml水、6-12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0-3.6g钯碳（10%），在1.5-2.0MPa氢气压力、90-100℃温度下反应，物料停留4-6h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4-6h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应釜瓶中，加入100-200ml甲苯作为溶剂，再加入10-20gN,N-二甲基乙醇胺和5-10g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；再提纯、烘干，得到丁卡因产品。
所述的步骤③的提纯、烘干的具体操作为：反应完全后，加入10%盐酸调pH=1-2，分液取水层；水层中加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，将沸点低于80℃的有机溶剂浓缩至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100-200ml 5%盐酸中，再加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，减压浓缩有机层至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品。
所述的沸点低于80℃的有机溶剂是二氯甲烷、石油醚或异丙醚。
本发明的优点在于：反应原料易得，价格便宜，有效降低生产成本，利于推广应用，能够实现规模化生产；使用正丁醛为烷基化试剂，完全避免双丁基产物的生成，粗品纯度提高，经过一次精制后纯度大于为99%，减少精制次数，减少工艺的时长和能耗，有效降低生产成本，一次精制后的总收率为67-69%，收率较高；钯碳（10%）作为催化剂，能够反复循环使用，进一步降低生产成本；浓硫酸作为催化剂，催化效果好及价格便宜等优点。
具体实施方式
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一,具体步骤如下： ①将100ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7g对氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100ml水、6g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0g钯碳（10%），在1.5MPa氢气压力、90℃温度下反应，物料停留4h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入100ml甲苯作为溶剂，再加入10gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将二氯甲烷浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100ml 5%盐酸中，再加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩二氯甲烷至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品18.3g。纯度为99.5%，收率为69.0%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二,具体步骤如下：
①将200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将27.4g对氨基苯甲酸和17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸35.5g； ②将步骤①制得的35.5g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和200ml水、12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入3.6g钯碳（10%），在2.0MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸33g； ③将步骤②得到的33g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应釜瓶中，加入200ml甲苯作为溶剂，再加入20gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将异丙醚浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于200ml 5%盐酸中，再加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩异丙醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品35.4g。纯度为99.2%，收率为67.0%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三,具体步骤如下：
①将150ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将20.6g对氨基苯甲酸和11.9g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌5h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸25.8g； ②将步骤①制得的25.8g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和150ml水、9g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入2.3g钯碳（10%），在1.8MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸24.6g； ③将步骤②得到的24.6g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入150ml甲苯作为溶剂，再加入15gN,N-二甲基乙醇胺和8g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将石油醚浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于150ml 5%盐酸中，再加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩石油醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品26.7g。纯度为99.3%，收率为67.4%。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。

Claims (1)

1.一种丁卡因的制备方法，其特征在于：步骤如下：
①将100ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7g对氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；
     ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100ml水、6g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0g钯碳10%，在1.5MPa氢气压力、90℃温度下反应，物料停留4h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节pH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； 
③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入100ml甲苯作为溶剂，再加入10g N,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将二氯甲烷浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100ml 5%盐酸中，再加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩二氯甲烷至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品18.3g，纯度为99.5%，收率为69.0%。
CN201210242596.7A 2012-07-13 2012-07-13 一种丁卡因的制备方法 Active CN102731333B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210242596.7A CN102731333B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种丁卡因的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210242596.7A CN102731333B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种丁卡因的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102731333A CN102731333A (zh) 2012-10-17
CN102731333B true CN102731333B (zh) 2014-12-03

Family

ID=46987724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210242596.7A Active CN102731333B (zh) 2012-07-13 2012-07-13 一种丁卡因的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102731333B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646259A (zh) * 2014-11-18 2016-06-08 上海朝晖药业有限公司 高纯度4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐的制备方法
CN106518697A (zh) * 2016-09-20 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备盐酸丁卡因的方法
CN109180511A (zh) * 2018-08-22 2019-01-11 辽宁东科药业有限公司 一种盐酸丁卡因的制备方法
CN109761835B (zh) * 2018-12-29 2021-10-15 常州市阳光药业有限公司 盐酸丁卡因的制备方法
CN115466190A (zh) * 2021-10-13 2022-12-13 浙江孚诺医药股份有限公司 一种丁卡因的制备方法及其应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A NEW METHOD OF DICAINE SYNTHESIS FROM p-NITROBENZOIC ACID ETHYLATE;M. G. Abdullaev;《Pharmaceutical Chemistry Journal》;20020131;第36卷(第1期);第28-31页 *
M. G. Abdullaev.A NEW METHOD OF DICAINE SYNTHESIS FROM p-NITROBENZOIC ACID ETHYLATE.《Pharmaceutical Chemistry Journal》.2002,第36卷(第1期), *
Medicinal Chemistry Letters》.2007,第18卷 *
Timothy Strassmaier et al..Block of cyclic nucleotide-gated channels by tetracaine derivatives: Role of apolar interactions at two distinct locations.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2007,第18卷 *
Timothy Strassmaier et al..Block of cyclic nucleotide-gated channels by tetracaine derivatives: Role of apolar interactions at two distinct locations.《Bioorganic &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102731333A (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102731333B (zh) 一种丁卡因的制备方法
CN104496819B (zh) 一种废弃资源回收利用制备环保增塑剂的方法
CN106008413B (zh) D-泛酸钙中间体d,l-泛解酸内酯的环保合成方法
CN105294409A (zh) 一种丁香酚合成方法
CN103232327A (zh) 一种苯直接氧化联产苯酚和苯二酚的方法
CN103193608B (zh) 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法
CN101591224A (zh) 一种制备2-叔丁基-4-甲基苯酚的方法
CN103012074A (zh) 制备芳香族甲醚化合物的方法
CN102311394B (zh) 一种5-乙基-5-苯基巴比妥酸的制备方法
CN104326915A (zh) 改性金属氧化物型固体超强酸催化合成对羟基苯甲酸乙酯的方法
CN104773807B (zh) Co(salen)催化纸在木素氧化中的应用
CN101219938B (zh) 愈创木酚的合成方法
CN104177447B (zh) 一种碳基固体酸催化木质素降解制备酚类化学品的方法
CN104693025A (zh) 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式
CN104311404A (zh) 一种肉桂醛的生产方法
CN103804178A (zh) 一种咖啡酸的合成方法
CN103396338A (zh) 一种含硒催化剂催化下由醛肟合成腈的方法
CN105294581B (zh) 一种喹烯酮的制备方法
CN110724276B (zh) 一种酸-碱双功能MOFs材料的制备方法及其作为催化剂合成3,4-二甲基呋咱的方法
CN103073407A (zh) 三氯化铟催化制备2,4-二羟基二苯甲酮的方法
CN101703938A (zh) 硫酸钙晶须作为酯交换反应催化剂的应用
CN107556188A (zh) 一种相转移催化合成苄酯的方法
CN102746260A (zh) 一种制备苯并呋喃-2-（3h）-酮的方法
CN102924202A (zh) 无溶剂免加热合成亚苄基丙二腈及衍生物的方法
CN102659538A (zh) 一种甲醇与甲醛缩合制甲缩醛的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190222

Address after: 253100 North Second Ring Road, West First Road, Dezhou Plain Economic Development Zone, Shandong Province

Patentee after: Shandong Yunjia Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 250101 2350 development road, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong

Patentee before: Jinan Chenghui Shuangda Chemical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of tetracaine

Effective date of registration: 20220616

Granted publication date: 20141203

Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd.

Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2022980007784

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right