CN111499511A - 循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α‑溴(2‑氯)苯乙酸甲酯的方法，该方法采用邻氯苯乙酸为主要原料，通过优化适当比例的有机溶剂与水作为溴化的混合溶剂，在反应过程中采用两相反应的模式，含溴废水溶液可以不经复杂处理即可进行套用，经溴化、酯化两步反应制备目标产物，收率达到78％以上；本发明方法基于含溴化试剂的水溶液进行循环套用技术方案，工艺生产过程中很大程度减少了新的溴化试剂的投入量，提高了溴化试剂的溴原子利用率，减少了废水处理以及排放问题，降低了环境污染的压力，同时反应条件相对温和，处理简单，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯吡格雷生产过程中产生的含溴废水为原料来对2-氯苯乙酸进行溴化，合成α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的循环套用合成工艺技术，属于有机合成技术及药物合成工艺领域。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets)又称(S)-alpha-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，该药物可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯作为氯吡格雷药物合成的一个关键中间体，活性上高于α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，极大地提高了缩合收率(如下式所示)。在工业生产中，溴化试剂的处理不当不仅造成经济浪费，而且会对环境造成危害，因此需要对反应溶液进行多步处理才能达到排放标准，这样操作不仅繁琐也会降低原子利用率。本发明方法主要针对含溴废水溶液的反复套用来合成α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯，在合成工艺中，主要以水为溶剂，大量减少有机溶剂的使用，该工艺充分保证原子利用率以及减少环境污染从而降低生产成本。
目前，根据已报道的相关文献(CN101974016；CN101693718；《中国化学快报》，2018,6,689～692)，高毒性试剂液溴常用作溴化试剂，红磷作为氧化剂，在加热条件下对α位进行溴化。但这种合成路线会产生等摩尔量的氢溴酸，同时溴原子利用率低，对生产环境造成较大的污染。文献(WO2008148853；《ChemMedChem》,2010,9,1450～1455)中报道了采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂，四氯化碳作为反应溶剂在加热条件下对α位进行溴化。该方法虽然提高了溴原子的利用率，但使用大量的有机溶剂会对工业生产造成污染环境的压力。文献(IN2010MU00525)报道采用Br2-Me2-hydantoin(1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)作为溴化试剂，在加热条件下实现溴化。但该方案溴化条件苛刻，需要自由基引发剂，且反应需要较高的热能。也有利用HBr为溴源的，但是要使用大量的有机溶剂，且对HBr的浓度有一定要求，收率不高，并不环保。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，该方法采用邻氯苯乙酸为主要原料，通过优化适当比例的有机溶剂与水作为溴化的混合溶剂，在反应过程中，采用两相反应的模式，溴负离子氧化发生在水相，而产生的单质溴再进入有机相并与有机原料进行反应，反应过程中产生的氢溴酸再进入水相，反复进行，充分利用溴源。而且后续对接胺化产生的含溴废水溶液可以不经复杂处理即可进行套用。经溴化，酯化两步反应制备α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯，收率达到78％以上。
本发明的技术方案如下：
一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，所述方法为：
(1)将2-氯苯乙酸、溴化试剂、酸剂、氧化剂在反应溶剂中混合，于10～30℃下反应35～45h，之后反应液分液，收集水层和有机层，有机层通过后处理得到α-溴(2-氯)苯乙酸；
所述溴化试剂选自溴化氢、溴化钠、溴化钾、溴化铵、溴化镁、溴化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选溴化钠；所述溴化试剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为1.0～2.0：1，优选1.05～1.2：1；
初次反应时，可选择上述溴化试剂，同时，所收集的水层也可作为溴化试剂套用至反应，所述水层为含溴废水，套用时，其用量以溴化物含量计(套用的含溴水溶液会根据前一批次的收率计算溶液中未反应完的溴含量)；循环套用含溴水溶液的溴离子浓度为0.05～0.3g/mL，优选0.15～0.3g/mL，套用水中溴离子含量过低时，可以考虑浓缩以达到一定的反应浓度；
所述酸剂为酸性物质的水溶液，所述酸性物质选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选50wt％硫酸水溶液；所述酸性物质与2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.5～1.2：1，优选0.5～1.0：1；
所述氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、二氧化锰、氧气、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选过氧化氢；所述氧化剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为2.0～8.0：1，优选4.0～6.0：1；
所述反应溶剂由有机溶剂和水按体积比1：1～10(优选1：1～5)组成，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、环乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选二氯甲烷；所述有机溶剂的体积用量以2-氯苯乙酸的质量计为0.1～10mL/g，优选0.5～4mL/g；
所述有机层后处理的方法为：将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂(可重复使用)，得到α-溴(2-氯)苯乙酸；
(2)将所得α-溴(2-氯)苯乙酸加到含有浓硫酸的甲醇溶液中，搅拌回流(75℃)3～4h，之后反应液经后处理，得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯；
所述含有浓硫酸的甲醇溶液由浓硫酸(98wt％)与甲醇混合而得，其中硫酸的质量分数为0.05～0.061wt％，硫酸与步骤(1)中原料2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.02～0.1：1，优选0.05～0.1：1；
所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液降温至20～40℃，经减压蒸馏，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯。
本发明的有益效果在于：
相比于已报道的合成方式，本发明方法基于含溴化试剂的水溶液进行循环套用技术方案，工艺生产过程中很大程度减少了新的溴化试剂的投入量，提高了溴化试剂的溴原子利用率，减少了废水处理以及排放问题，降低了环境污染的压力，同时反应条件相对温和，处理简单，便于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
将2-氯苯乙酸100g(0.58mol)，溴化钠119.4g(1.16mol)，50％的硫酸溶液116g，二氯甲烷300mL，水300mL加入到1.0L三口反应瓶中，室温下搅拌。控制内温10～15℃，缓慢滴加30％的过氧化氢394g，滴加温度不超过20℃。滴加完毕后，升温至30℃，持续反应36小时。反应完毕后分液，水层下次反应套用，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。在35℃条件下减压蒸出二氯甲烷，得到淡黄色结晶固体117.2g，收率81％。将该固体加入到80mL含有浓硫酸的甲醇溶液(含硫酸0.046mol)中，搅拌回流(75℃)3～4小时，然后降温至20～40℃，经减压蒸馏，萃取，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯99.3g，收率80.2％。
实施例2(套用方案)：
将2-氯苯乙酸100g(0.58mol)，溴化钠71g(0.69mol)，50％的硫酸溶液116g，二氯甲烷300mL，套用水溶液300mL(溴离子的含量约为0.18g/mL)加入到1.0L三口反应瓶中，室温下搅拌。控制内温10～15℃，缓慢滴加30％的过氧化氢394g，滴加温度不超过20℃。滴加完毕后，升温至30℃，持续反应36小时。反应完毕后分液，水层下次反应套用，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。在35℃条件下减压蒸出二氯甲烷，得到淡黄色结晶固体120.1g，收率83.0％。将该固体加入到80mL含有浓硫酸的甲醇溶液(含硫酸0.048mol)中，搅拌回流(75℃)3～4小时，然后降温至20～40℃，经减压蒸馏，萃取，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯102.7g，收率81.0％。
实施例3(套用方案)：
将2-氯苯乙酸100g(0.58mol)，溴化钠71g(0.69mol)，50％的硫酸溶液116g，二氯甲烷300mL，套用水溶液300mL(溴离子的含量为0.20g/mL)加入到1.0L三口反应瓶中，室温下搅拌。控制内温10～15℃，缓慢滴加30％的过氧化氢394g，滴加温度不超过20℃。滴加完毕后，升温至30℃，持续反应36小时。反应完毕后分液，水层下次反应套用，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。在35℃条件下减压蒸出二氯甲烷，得到淡黄色结晶固体115.7g，收率80％。将该固体加入到80mL含有浓硫酸的甲醇溶液(含硫酸0.046mol)中，搅拌回流(75℃)3～4小时，然后降温至20～40℃，经减压蒸馏，萃取，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯102.7g，收率84％。
实施例4(放大套用方案)：
将2-氯苯乙酸10Kg(58mol)，溴化钠7.16Kg(69mol)，50％的硫酸溶液11.6Kg，二氯甲烷12L，套用水溶液12L(溴离子的含量为0.2Kg/L)加入到50L反应釜中，室温下搅拌。控制内温10～15℃，缓慢滴加30％的过氧化氢39.4Kg，滴加温度不超过20℃。滴加完毕后，升温至30℃，持续反应40小时。反应完毕后分液，水层下次反应套用，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。在35℃条件下减压蒸出二氯甲烷，得到淡黄色结晶固体12.8Kg，收率89％。将该固体加入到8.0L含有浓硫酸的甲醇溶液(含硫酸5.16mol)中，搅拌回流(75℃)3～4小时，然后降温至20～40℃，经减压蒸馏，萃取，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯12.2Kg，收率90％。
Claims (9)
1.一种制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法为：
(1)将2-氯苯乙酸、溴化试剂、酸剂、氧化剂在反应溶剂中混合，于10～30℃下反应35～45h，之后反应液分液，收集水层和有机层，有机层通过后处理得到α-溴(2-氯)苯乙酸；
(2)将所得α-溴(2-氯)苯乙酸加到含有浓硫酸的甲醇溶液中，搅拌回流3～4h，之后反应液经后处理，得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯。
2.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)所收集的水层作为溴化试剂套用至反应。
3.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溴化试剂选自溴化氢、溴化钠、溴化钾、溴化铵、溴化镁、溴化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述溴化试剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为1.0～2.0：1。
4.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸剂为酸性物质的水溶液，所述酸性物质选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述酸性物质与2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.5～1.2：1。
5.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、二氧化锰、氧气、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述氧化剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为2.0～8.0：1。
6.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂由有机溶剂和水按体积比1：1～10组成，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、环乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂的体积用量以2-氯苯乙酸的质量计为0.1～10mL/g。
7.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机层后处理的方法为：将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂，得到α-溴(2-氯)苯乙酸。
8.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含有浓硫酸的甲醇溶液由浓硫酸与甲醇混合而得，其中硫酸的质量分数为0.05～0.061wt％，硫酸与步骤(1)中原料2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.02～0.1：1。
9.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液降温至20～40℃，经减压蒸馏，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯。
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