CN101250192A - 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 - Google Patents
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101250192A CN101250192A CNA2008100350419A CN200810035041A CN101250192A CN 101250192 A CN101250192 A CN 101250192A CN A2008100350419 A CNA2008100350419 A CN A2008100350419A CN 200810035041 A CN200810035041 A CN 200810035041A CN 101250192 A CN101250192 A CN 101250192A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- oxygen
- luorobenzyl
- preparation
- cyclopropyl carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种全新的合成路线来制备5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶,从现有化合物2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐到目标化合物只需一步反应,且条件温和,不需要低温,不涉及易燃易爆的原料,收率突出,是一种经济有效的方法,适于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法技术领域。
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞,也可引起水肿和静脉功能不全,从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为氯吡格雷、阿司匹林和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小,临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物,临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性,有望成为一个良好的抗血栓药物。
制备普拉格雷的一个重要中间体,5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的结构式如下:
中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成方法,其合成路线如下:
该方法是用2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料,在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式3化合物)。
但上述方法的缺陷在于,式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料,目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且,在公开的现有技术美国专利US470510中,其合成方法是由4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应,得到5-三苯甲基-2-氧-2,4,5,6,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶,最后与甲酸反应得到目标产物。其反应条件非常苛刻,需要-40℃的低温,同时正丁基锂易燃易爆,会给大规模生产带来危险。
鉴于5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶目前作为制备普拉格雷的一个重要中间体,因此需要研究出一种经济、安全的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,该方法克服了现有合成5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶技术的上述缺陷,非常适于工业大生产,且收率比现有的方法高。
本申请的发明人经过大量实验,惊奇的发现,可直接利用现有的化合物,通过一步反应即可制备出5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶,不仅反应稳定、收率高,而且反应条件温和。其采取的具体技术方案如下所示:
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其步骤是:将下式的化合物VIII在酸性条件下反应
其中R代表烷基。优选1~20个碳原子的烷基,特别优选1~3个碳原子的烷基。
上述的制备方法,式VIII化合物在酸性条件下反应脱除氧上的保护基得到式目标化合物IX,所用的酸可以是无机酸,如盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等;也可以是有机酸,如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。pH优选的范围是小于2。
较佳的的方案还可以是:式VIII化合物是通过式VI化合物与式VII化合物反应得到的
其中R代表烷基,X代表Br或Cl。优选1~20个碳原子的烷烃,特别优选1~3个碳原子的烷烃。
上述式VI化合物和式VII化合物在碱性条件下反应得到式VIII化合物,所用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。在此缩合反应过程中,还可以加入催化剂,如碘化钠或碘化钾。
更佳的方案是:式VI化合物是通过如下步骤制备的
步骤一:式I化合物和式II化合物在碱性条件下反应
得到式III化合物,
步骤二:式III化合物卤化得到式IV化合物,
步骤三:式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物,
步骤四:式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI
其中X代表Br或Cl,R代表烷基,优选1~20个碳原子的烷烃,特别优选1~3个碳原子的烷烃。
上述的步骤一,反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的,包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等,优选乙腈和DMF,更优选的是DMF。反应温度根据所用的溶剂,本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱,如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等,优选无机碱如碳酸钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。
上述的步骤二,卤化反应时卤化剂优选使用氢溴酸溶液和双氧水,也可以使用溴。
上述的步骤三,反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的,包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜,优选四氢呋喃或二氧六环,最优选为二氧六环。卤化反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物,亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜,优选溴化亚铜或碘化亚铜;碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等,优选为甲醇钠或乙醇钠。
上述的步骤四,式(V)化合物先与氯甲酸酯反应,再在碱性条件下反应得到式(VI)化合物。氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯等,优选氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。在碱性条件下反应时,pH优选的范围是大于12。
本发明新的普拉格雷的制备方法,其中步骤三和四目标化合物如果需要的话,可以转化为对应的盐,优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
本发明的有益效果:本发明发现了一种全新的合成路线来制备5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶,从现有原料到目标化合物只需一步反应,且条件温和,不需要低温,不涉及易燃易爆的原料,收率突出,是一种经济有效的方法,适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面的反应流程总结了上述方法的反应步骤,优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。
实施例1~2
5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式III)的制备:
将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合,加入氯化苄(6.1g),搅拌0.5小时后回流3小时。冷却,过滤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml),分液,水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得到标题化合物5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶8.3g,收率90.8%。
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g)于DMF(100ml)中搅拌0.5小时后于80℃反应3小时,冷却,加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml),分液,水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得标题化合物23.2g,收率98.7%。
实施例3
2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制备:
将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40%氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml)中,冰水浴冷却下滴加30%双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液,室温搅拌3小时。滴加硫代硫酸钠溶液(150ml),再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9,二氯甲烷(100ml×3)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得浅黄色固体30.5g,收率97.8%。
实施例4~6
2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制备:
将钠(0.43g)溶于甲醇(20ml),加入2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3.88g)、溴化亚铜(0.17g),搅拌回流12小时。冷却,过滤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml),分液,水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得油状物3.3g,柱分离得到标题化合物1.3g,收率39.8%。
将钠(5.6g)溶于甲醇(120ml),浓缩至干,加入四氢呋喃(100ml)、2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.5g)、溴化亚铜(0.34g)和碘化钠(0.15g),搅拌回流24小时。冷却,过滤并用乙酸乙酯洗涤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml),分液,水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取,合并有机层,乙二胺四乙酸二钠溶液(50ml)、水(50ml×2)洗,干燥,浓缩至干得油状物5.7g,柱分离得到标题化合物3.8g,收率60.2%。
将钠(24.0g)溶于甲醇(350ml),浓缩至干,加入二氧六环(300ml)、2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g),搅拌回流16小时。冷却,过滤并用甲醇洗涤,滤液浓缩至干,加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml),分液,水层用乙酸乙酯(100ml×2)提取,合并有机层,乙二胺四乙酸二钠溶液(100ml×2)、盐水(100ml×3)洗,干燥,浓缩至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml),滴加氯化氢的乙醇溶液pH为1,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙酸乙酯洗,烘干得浅黄色固体24.0g,收率82.2%。
实施例7
2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式VI)的制备:
将2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH为12,用乙酸乙酯(150ml×3)提取,合并有机层,水(100ml×3)洗,干燥,浓缩至干得油状物。加入甲苯(240ml)、二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml),70℃搅拌反应2小时。冷却,加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml),分层,有机层用饱和碳酸氢钠(120ml×2)洗涤,再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓缩至干,加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g)和水(18ml),70℃搅拌反应12小时。冷却,加入冰水(350ml),加氢氧化钠溶液调节pH为9。用二氯甲烷(150ml×3)提取,水洗,干燥,浓缩至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体11.2g,收率80.3%。
实施例8~9
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式VIII)的制备:
将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.40g)加氢氧化钠溶液调节pH为12,用二氯甲烷(10ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗,干燥,浓缩至干得油状物。加式(VII)化合物(0.45g)、碳酸钾(0.32g)和乙腈(30ml),回流3小时,冷却,过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干,加水(30ml),用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得油状物0.75g。加乙醚(30ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体0.65g,收率87.5%。
将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12,用二氯甲烷(15ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗,干燥,浓缩至干得油状物。加式(VII)化合物(1.42g)、碳酸钾(1.01g)、碘化钠(0.1g)和乙腈(30ml),回流3小时,冷却,过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干,加水(50ml),用乙酸乙酯(30ml×3)提取,合并有机层,水洗,干燥,浓缩至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体2.15g,收率92.6%。
实施例10
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(式IX)的制备:
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、1M盐酸(20ml)于80℃反应3小时。冷却,用碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯(30ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗,干燥,浓缩至干。加乙醚(50ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得浅黄色固体1.55g,收率74.8%。
实施例11
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格雷)的制备:
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.3g),加碳酸钠溶液调节PH值为7~8,用乙酸乙酯(15ml×3)提取,合并有机层,水(10ml×2)洗、干燥,浓缩至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(1ml),冰水冷却,加入60%钠氢(0.1g),室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml),盐水(10ml×3)洗,干燥,浓缩至干。加乙醚(20ml)溶解,滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3,冰水浴搅拌1小时,过滤并用乙醚洗,烘干得白色固体0.22g,收率65.8%。
Claims (23)
2.如权利要求1所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:R代表1~20个碳原子的烷基。
3.如权利要求2所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:R代表1~3个碳原子的烷基。
4.如权利要求1所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:反应时pH小于2。
5.如权利要求1~4所述的任一5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:式VIII化合物是通过式VI化合物与式VII化合物缩合反应得到的
其中X代表Br或Cl。
6.如权利要求5所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:该反应还可以加入催化剂碘化钠或碘化钾。
7.如权利要求5所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:该反应在碱性条件下进行,所用的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾。
9.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:R代表1~3个碳原子的烷基。
10.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤一还可以加入催化剂如碘化钠或碘化钾。
11.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤一反应时所用的溶剂是乙腈或DMF。
12.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤一反应时使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺。
13.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤二卤化反应时卤化剂为氢溴酸溶液和双氧水。
14.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的溶剂是四氢呋喃或二氧六环。
15.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤三反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物。
16.如权利要求15所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:所说的亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜;碘化物包括碘化钠、碘化钾。
17.如权利要求16所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:所说的亚铜盐包括溴化亚铜或碘化亚铜。
18.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤三所说的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
19.如权利要求18所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤三所说的醇钠或醇钾为甲醇钠或乙醇钠。
20.如权利要求18所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤四,式(V)化合物先与氯甲酸酯反应,再在碱性条件下反应得到式(VI)化合物。
21.如权利要求20所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:所说的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯。
22.如权利要求20所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:所说的氯甲酸酯为氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。
23.如权利要求8所述的5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法,其特征在于:步骤三和步骤四目标化合物如果需要的话,可以转化为对应的盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100350419A CN101250192B (zh) | 2008-03-24 | 2008-03-24 | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100350419A CN101250192B (zh) | 2008-03-24 | 2008-03-24 | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101250192A true CN101250192A (zh) | 2008-08-27 |
CN101250192B CN101250192B (zh) | 2010-08-11 |
Family
ID=39953810
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008100350419A Expired - Fee Related CN101250192B (zh) | 2008-03-24 | 2008-03-24 | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101250192B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101985451A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-03-16 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷中间体的制备方法 |
CN102002056A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-04-06 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
WO2011077174A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilánosan Működő Részvénytársaság | Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds |
WO2011077173A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilánosan Működő Részvénytársaság | Improved process for preparing a pharmaceutical compound |
WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
WO2012052788A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Method for preparing pharmaceutically active ingredient and intermediates thereof |
WO2014114964A2 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Egis Pharmaceuticals Public Limited Company | Improved process for the preparation of prasugrel and intermediate thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
-
2008
- 2008-03-24 CN CN2008100350419A patent/CN101250192B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011077174A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilánosan Működő Részvénytársaság | Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds |
WO2011077173A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilánosan Működő Részvénytársaság | Improved process for preparing a pharmaceutical compound |
US9169265B2 (en) | 2009-12-21 | 2015-10-27 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds |
WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
WO2012052788A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Method for preparing pharmaceutically active ingredient and intermediates thereof |
CN101985451A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-03-16 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷中间体的制备方法 |
CN102002056A (zh) * | 2010-11-02 | 2011-04-06 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
WO2014114964A2 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Egis Pharmaceuticals Public Limited Company | Improved process for the preparation of prasugrel and intermediate thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101250192B (zh) | 2010-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101250193B (zh) | 2-烷氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 | |
CN101250192B (zh) | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 | |
CN101245073B (zh) | 一种医药中间体及其制备方法 | |
CN101245072B (zh) | 制备普拉格雷的中间体及其制备方法 | |
CN102485718B (zh) | 西他列汀的中间体及其制备方法 | |
CN113999160B (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 | |
CN103265426A (zh) | 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法 | |
CN111440142A (zh) | 吗啉基喹唑啉化合物的制备方法及其中间体 | |
CN103288695B (zh) | 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 | |
CN106117216A (zh) | 一种常压高效合成6H‑异吲哚[2,1‑a]吲哚‑6‑酮类化合物的方法 | |
CN103864772A (zh) | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法 | |
CN104177357B (zh) | 一种合成异喹啉盐的方法 | |
CN106046002B (zh) | 一种吡啶并咪唑并[1,2,3]三氮唑并喹啉类化合物的合成方法 | |
CN117229187A (zh) | 一种硫亚胺酯化合物的合成方法 | |
CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
CN103772433A (zh) | 一种用于免疫分析的化学发光试剂amppd的合成方法 | |
CN106831863B (zh) | 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用 | |
CN101985451B (zh) | 普拉格雷中间体的制备方法 | |
CN109734705A (zh) | 一种经脱卤烷基化制备n-杂环芳烃衍生物的方法 | |
CN114573512A (zh) | 一种合成c2-二氟烷基苯并咪唑衍生物的方法 | |
CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
CN102002056B (zh) | 一种普拉格雷中间体的制备方法 | |
CN107955020B (zh) | 铜盐催化一锅合成苯并咪唑并噁嗪酮类化合物的方法 | |
CN111393325A (zh) | 一种合成氯氰甲烷的新方法 | |
CN111747975A (zh) | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100811 Termination date: 20170324 |