CN103288695B

CN103288695B - 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法

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Publication number: CN103288695B
Application number: CN201310240937.1A
Authority: CN
Inventors: 陈书峰; 靳磊; 杨放
Original assignee: Chengdu Maisike Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Chengdu maisike Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-06-18
Filing date: 2013-06-18
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2033-06-18
Also published as: CN103288695A

Abstract

本发明为1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，解决已有制备方法成本高、毒性大、收率低，对环境污染严重的问题。本发明以价格廉价、低毒、易得到的1,4-丁二醇为起始原料，经过醚化或酯化、氧化、科里-柴可夫斯基或西蒙斯－史密斯、还原、取代、去保护等反应制备1-巯甲基环丙基乙酸。本发明提出的制备方法具有操作简便、产物易于纯化、收率高，适合工业化大生产的技术特点。

Description

1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，与主要用于抗哮喘药物孟鲁司特钠的合成的1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法有关。

背景技术：

孟鲁司特钠是由美国Merck公司开发的白三烯受体拮抗剂，商品名为顺尔宁(singular)，主要用于哮喘和过敏症的治疗。目前顺尔宁已经在全球70多个国家获得批准用于哮喘治疗，而且近几年在世界药品市场的销售额均名列前茅。孟鲁司特钠有两个关键中间体，其中一个是1-巯甲基环丙基乙酸，另一个是2-(3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯。由于1-巯甲基环丙基乙酸的合成难度较大，且1-巯甲基环丙基乙酸的合成过程中需要使用剧毒品氰化物，因此目前国内只有两家特批的原料药厂，产能较低远远不能满足其需求。因而开发出一条经济环保、收率高、不使用氰化钠的合成路线意义重大。

1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法不是很多，近年来主要公布的合成方法主要包括：

世界专利WO2008058118公开了1-巯甲基环丙基乙酸的一种合成方法，即以丙二酸二乙酯和1,2-二氯乙烷为原料碱性条件下先成1,1-环丙基二羧酸二乙酯，再将二酯还原，再成六元环亚硫酸酯，再开环得1-(羟甲基)环丙基乙睛；1-(羟甲基)环丙基乙睛在经磺化、硫代、水解得1-巯甲基环丙基乙酸，该路线要使用剧毒品氰化钠，对环境污染大，对制药工业来说是很不理想的。

美国专利US7271268报道了一种比较新颖的制备方法，经HBr/HOAc酯化,再与氰化钠进行亲核取代反应，最后与甲醇发生酯交换反应得1-巯甲基环丙基乙酸。该方法仍然要使用剧毒品氰化钠，且各步分离纯化存在一定的困难。

EP480717报道了一种合成方法，由1,1-环丙基二甲酸二乙酯经还原得1，1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1-巯甲基环丙基乙酸，该法合成路线长，收率低，且不可避免的也要使用氰化物。

世界专利WO2008035086公开了一种合成方法，以衣康酸酐为原料经胺解，环化、还原、酯化、取代水解等反应得到了1-巯甲基环丙基乙酸，该路线的优点在于合成路线较短，但是其中要用到极易爆炸的重氮甲烷，完全不适合工业化大生产。

以上发明所述方法都不可避免使用剧毒物质氰化钠，或采用重氮甲烷；这些方法在生产过程中可能导致工人中毒或毒性物质扩散，还可能导致工厂爆炸等安全隐患，因此极其不适合规模化大生产。

发明内容：

本发明的目的为提供一种经济环保、收率高、成本低，不使用氰化钠的1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法。

本发明是这样实现的：

1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其步骤如下：

(a)以1,4-丁二醇为起始原料药，经过醚化或酯化反应制备中间体(Ⅱ)，

其中L代表：

(b)中间体(Ⅱ)经氧化反应得到中间体(Ⅲ)：

(c)中间体(Ⅲ)与甲醛及碱性试剂经烷基化反应得到中间体(Ⅳ)：

(d)中间体(Ⅳ)经科里-柴可夫斯基反应或西蒙斯-史密斯反应得中间体(Ⅴ)：

(d)中间体(Ⅴ)经还原反应得中间体(Ⅵ)：

(e)中间体(Ⅵ)经卤代反应得中间体(Ⅶ)：

其中X是Cl或Br或I；

(f)中间体(Ⅶ)经将醛基还原为醇去保护得中间体(Ⅷ)：

(g)中间体(Ⅷ)经氧化反应得中间体(Ⅸ)：

(h)中间体(Ⅸ)经取代反应得到产物(Ⅹ)，即1-巯甲基环丙基乙酸：

所述的方法在于：

步骤(b)中氧化反应中为伯醇氧化为醛的反应，所用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬吡啶盐collins试剂、Dess-Martin氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、N-甲基-N-氧化吗啉、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠、次氯酸、二氧化锰中之一，

步骤(c)中烷基化反应为增双键反应，甲醛在碱性试剂存在下反应，碱性试剂选自无机碱性和有机碱化合物，无机碱性化合物如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铝中之一种或几种，有机碱性化合物为吡啶、吡咯、三乙胺、氨水、二异丙基乙基氨DIPEA、三乙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、四甲基氢氧化铵、哌啶、N,N-二甲基苯胺，4-二甲氨基吡啶DMAP、二异丙胺DIPA、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU中之一种或几种。

步骤(d)中科里-柴可夫斯基反应采用的反应试剂为硫叶立德试剂，在碱性试剂环境中反应得到中间体Ⅴ，硫叶立德试剂选自：三甲基碘化亚砜和三甲基碘化锍之一，碱性试剂选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中之一种或几种，采用西蒙斯－史密斯反应成环时，锌铜偶或二乙基锌中之一与二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷中之一配合反应而得带有三元环结构的化合物Ⅴ。

步骤(e)中，将醛基还原为醇采用的金属氢化物为还原剂，还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾及四氢铝锂中之一。

步骤(f)中，中间体Ⅵ经卤代反应得中间体Ⅶ，卤代试剂选自：三苯基膦、四氯化碳、四溴化碳、卤化亚砜、卤化磷及三苯基膦卤化物中之一。

步骤(g)中，中间体Ⅶ经去保护得中间体Ⅷ，除去保护基的方法选自：三氟乙酸法、催化氢化法、氧化脱除法、盐酸法、硅胶催化法中之一。

步骤(h)中，中间体Ⅷ经氧化反应得中间体Ⅸ，氧化方法选自：亚硝酸盐和三氟乙酸氧化、高锰酸钾氧化、琼斯氧化、重铬酸钾吡啶氧化中之一，

步骤(i)中，中间体Ⅸ经取代反应得到产物Ⅹ，中间体Ⅸ与硫脲在水或乙醇中回流，用碱性试剂调节反应体系pH为9至11再继续反应，得到产物Ⅹ。

所述的方法，其特征在于：

步骤(a)中，反应温度控制在-10至10℃之间，

步骤(b)中，反应温度控制在-25至-5℃之间，后处理控制在0℃以下，

步骤(c)中，反应温度控制在50至80℃之间，

步骤(i)中，反应温度控制在回流条件下。

所述方法，其特征在于：

步骤(a)中，反应温度控制在-5至5℃，

步骤(b)中，反应温度控制在-20至-10℃，后处理控制在0℃以下，

步骤(c)中，反应温度控制在60℃。

本发明通过如下步骤实现：

(1)以1,4-丁二醇为起始原料药，经过醚化或酯化反应制备中间体(Ⅱ)；

(2)中间体(Ⅱ)经过氧化反应生成中间体(Ⅲ)；

(3)中间体(Ⅲ)与甲醛及碱性化合物经烷基化反应得到中间体(Ⅳ)；

(4)中间体(Ⅳ)经科里-柴可夫斯基反应得中间体(Ⅴ)；

(5)中间体(Ⅴ)经还原反应得中间体(Ⅵ)；

(6)中间体(Ⅵ)经卤代反应得中间体(Ⅶ)；

(7)中间体(Ⅶ)经去保护得中间体(Ⅷ)；

(8)中间体(Ⅷ)经氧化反应得中间体(Ⅸ)；

(9)中间体(Ⅸ)经取代反应得到产物(Ⅹ)，即1-巯甲基环丙基乙酸。

本发明有如下优点：

(a)反应产物后处理简便，反应时间短，原材料成本低。

(b)产物纯度较高，不用柱层析纯化就能得到高纯度1-巯甲基环丙基乙酸。

(c)该路线避免了使用剧毒品氰化物，生产操作上安全性大大提高。

(d)反应条件温和，各步收率高，适合工业化生产。

具体实施方式：

本发明可以通过对具体实施列进一步说明，但本发明保护内容并不局限于实施所述：

(1)中间体Ⅱ的合成，选择下列实施方案之一：

实施方案A：

将1,4-丁二醇(50mL，564mmol)和氢氧化钾(33.2g,592mmol)溶解于110mL干燥的二甲亚砜中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加对甲氧基苄氯(61mL,451mmol),控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次(60mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(30mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于120摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ73.7g，收率79％。

Ⅱ-A：ES—MSm/z211[M+1]。

实施方案B：

将1,4-丁二醇(50mL，564mmol)和三乙胺(59.29g,592mmol)溶解于110mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加苯甲酰氯(63.4g,451mmol),控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次(60mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(30mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于110摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ65.7g，收率75％。

Ⅱ-B：ES—MSm/z195[M+1]。

实施方案C：

将1,4-丁二醇(50mL，564mmol)和三乙胺(59.29g,592mmol)溶解于110mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加三甲基氯硅烷(49g,451mmol),控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次(60mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(30mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得淡黄色油状物于100摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ58.7g，收率80％。

Ⅱ-C:ES—MSm/z163[M+1]。

实施方案D：

将1,4-丁二醇(50mL，564mmol)和氢氧化钾(33.2g,592mmol)溶解于110mL干燥的二甲亚砜中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加苄氯(57g,451mmol),控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次(60mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(30mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于120摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ63.4g，收率78％。

Ⅱ-D：ES—MSm/z181[M+1]。

(2)中间体Ⅲ的合成：

将化合物Ⅱ-A(70g,333mmol)和三乙胺(101g,999mmol)溶解于200mL干燥的DMSO中，然后氮气保护下降温至-15～-10℃，将三氧化硫吡啶(159g,999mmol)加入到上诉反应液中，加完在室温下反应3h。加入水(250ml)和乙酸乙酯(200mL)，室温下搅拌20min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(100mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于160摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅲ-A58.9g，收率85％。

Ⅲ-A:ES—MSm/z209[M+1]。

(3)中间体Ⅳ的合成：

将化合物Ⅲ(50g,240mmol)、37％甲醛水溶液(21g,264mmol)、吡啶(1.9g,24mmol)和乙酸(1.44g,24mmol)溶解于100mL的甲醇中，然后缓慢升温至60度反应18h。然后降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，室温下搅拌10min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(50mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(30mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于140摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅳ-A46.5g，收率88％。

Ⅳ-A:ES—MSm/z243[M+Na]。

¹H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.53(s,1H),7.23～7.25(d,J＝8Hz,2H),6.86～6.88(d,J＝8Hz,2H),6.37(s,1H),6.07(s,1H),4.43(s,1H),3.8(s,3H),3.55～3.58(t,3H),2.56～2.57(t,3H)。

(4)中间体Ⅴ的合成，选择下列实施方案之一：

实施方案A：

将叔丁醇钾(34.3g,306mmol)溶解于400mL干燥的二甲亚砜中，然后氮气保护下加热至50摄氏度，于50摄氏度下将三甲基碘化亚砜(67g，306mmol)分批加入到上诉反应液中。加毕于50摄氏度下反应10min，然后再将Ⅳ-A(45g,204mmol)溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢滴加到上诉反应液中，大约1h滴加完毕。滴毕然后在50摄氏度下反应30min。然后降至室温，加入水(500ml)和乙酸乙酯(300mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(200mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于170摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅴ36g，收率71％。

Ⅴ-A:ES—MSm/z243[M+Na]。

¹H-NMR(CDCL,400MHz)δ(ppm)：8.76(s,1H),7.23～7.25(d,J＝8Hz,2H),6.86～6.88(d,J＝8Hz,2H),4.41(s,2H),3.89(s,3H),3.53～3.56(t,3H),1.90～1.94(t,3H),1.14～1.16(m，2H)，1.01～1.02(m,2H)。

实施方案B：

将二乙基锌的溶液(306mL,306mmol)溶解于400mL干燥的二氯甲烷，然后氮气保护下降温至0摄氏度，于0摄氏度下将二碘甲烷(82g，306mmol)滴加到上诉反应液中。加毕于0摄氏度下反应30min，然后再将Ⅳ-A(45g,204mmol)溶解于100ml干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加到上诉反应液中，大约1h滴加完毕。滴毕然后在0摄氏度下反应50min。然后加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，0摄氏度下搅拌15min，分液、水相再用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于170摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅴ41g，收率85％。

Ⅴ-A：ES—MSm/z243[M+Na]。

(5)中间体Ⅵ的合成：

将化合物Ⅴ(35g,149mmol)溶解于100mL的四氢呋喃中，室温搅拌下分批加入硼氢化钾(8.06g,149mmol)。加完后保持室温下反应2h。冰浴冷却下慢慢加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后再加入乙酸乙酯(100mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(50mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅵ34.5g,收率98％。

Ⅵ:ES—MSm/z237[M+H]。

(6)中间体Ⅶ的合成

将化合物Ⅵ(34g,144mmol)、三苯基磷(56.6g,216mmol)、吡啶(5Ml,62mmol)和四氯化碳(600mL)混合，然后缓慢升温至75度回流反应18h。然后降至室温，过滤，滤液浓缩至干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液(10:1)1000mL,室温下搅拌1h，过滤，滤饼再用石油醚和乙酸乙酯混合溶液(10:1)洗两次(100mL*2)。滤液无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅶ32.3g，收率88％。

Ⅶ:ES—MSm/z255[M+H]。

(7)中间体Ⅷ的合成，选择下列实施方案之一：

实施方案A：

将化合物Ⅶ-A(30g,118mmol)溶解于100mL的二氯甲烷中，室温搅拌下慢慢加入三氟乙酸(26.8g,236mmol)。加完后保持室温下反应2h。反应液浓缩至干，冰浴冷却下慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，然后再加入乙酸乙酯(100mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(50mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗两次(50mL*2)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于130摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅷ14.4g,收率91％。

Ⅷ:ES—MSm/z135[M+H]。

实施方案B：

将化合物Ⅶ-B(23.8g,100mmol)溶解于300Ml10％的氢氧化钠溶液中,室温搅拌5h，反应完毕加入乙酸乙酯(150mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次(50mL)。合并有机相用饱和食盐水洗一次(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅷ12.1g,收率90.3％。

Ⅷ:ES—MSm/z135[M+H]。

实施方案C：

将化合物Ⅶ-C(20.7g,100mmol)溶解于100Ml甲醇中,加入8g氢氧化钠然后室温搅拌2h，反应完毕蒸除甲醇，加入乙酸乙酯(150mL)和水(60mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次(50mL)。合并有机相用饱和食盐水洗一次(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅷ12.3g,收率92％。

Ⅷ:ES—MSm/z135[M+H]。

实施方案D：

将化合物Ⅶ-D(22.5g,100mmol)和2.3g10％Pd/C溶解于200Ml甲醇中,将上述反应液加到1L高压反应釜中，通入氢气至400psi，然后室温搅拌6h，反应完毕抽滤，滤液浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于130摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅷ12.6g,收率94％。

Ⅷ:ES—MSm/z135[M+H]。

(8)中间体Ⅸ的合成：

将化合物Ⅷ(14g,104mmol)溶解于300mL的三氟乙酸中，冰浴冷却下加入亚硝酸钠(14.35g,208mmol)，然后缓慢升温至室温搅拌5h，浓缩至干。剩余物再加入乙酸乙酯(50mL)和10％碳酸氢钠溶液(100mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次(50mL)。水相再用1mol/L的盐酸调节pH值至3-4之间，再加入乙酸乙酯(50mL)，室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次(50mL*2)。合并有机相用饱和食盐水洗一次(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅸ13.8g,收率90％。

¹H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):11.7(s,1H),2.8(d,2H),2.4(m,2H),0.64～0.66(m,4H)。

(9)1-巯甲基环丙基乙酸的合成：

将化合物Ⅸ(13g,87.8mmol)和硫脲(8.7g,114mmol)溶解于60mL的水中，然后缓慢升温至回流反应3h，将58.5mL的氢氧化钠溶液(3mol/L,176mmol)加入到上述反应液中，然后继续回流反应2h。冰浴冷却，用稀硫酸缓慢调节pH值至2左右，加入乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相用饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得灰白色固体12.8g，再用正己烷重结晶得到白色固体Ⅹ11.8g，收率91.6％。

¹HNMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):11.8(s,1H),2.6(d,2H),2.5(s,2H),1.35(t,1H)0.54～0.56(m,4H)。

Claims

1.1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其步骤如下：

其中L代表：

(b)中间体(Ⅱ)经氧化反应得到中间体(Ⅲ)：

(d)中间体(Ⅳ)经科里-柴可夫斯基反应，或西蒙斯－史密斯反应得中间体(Ⅴ)：

(e)中间体(Ⅴ)经还原反应得中间体(Ⅵ)：

(f)中间体(Ⅵ)经卤代反应得中间体(Ⅶ)：

其中X是Cl、Br或I；

(g)中间体(Ⅶ)去保护得中间体(Ⅷ)：

(h)中间体(Ⅷ)经氧化反应得中间体(Ⅸ)：

(i)中间体(Ⅸ)经取代反应得到产物(Ⅹ)，即1-巯甲基环丙基乙酸：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤(b)中氧化反应中为伯醇氧化为醛的反应，所用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬吡啶盐collins试剂、Dess-Martin氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、N-甲基-N-氧化吗啉、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠、次氯酸、二氧化锰其中之一，

步骤(c)中烷基化反应为增双键反应，甲醛在碱性试剂存在下反应，碱性试剂选自无机碱性和有机碱化合物，无机碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铝中之一种或几种，有机碱性化合物为吡啶、吡咯、三乙胺、氨水、二异丙基乙基氨DIPEA、三乙醇胺、单乙醇胺、四甲基氢氧化铵、哌啶、N,N-二甲基苯胺，4-二甲氨基吡啶DMAP、二异丙胺DIPA、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU、二异丙基胺基锂LDA、双三甲基硅基氨基锂LiHMDS、双三甲基硅基氨基钾KHMDS、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中之一种或几种，

步骤(d)中科里-柴可夫斯基反应采用的反应试剂为硫叶立德试剂，在碱性试剂环境中反应得到中间体(Ⅴ)，硫叶立德试剂选自：三甲基碘化亚砜和三甲基碘化锍之一，碱性试剂选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氰化钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一，采用西蒙斯－史密斯反应成环时，锌铜偶或二乙基锌中之一与二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷中之一配合反应而得带有三元环结构的化合物(Ⅴ)，

步骤(e)中，将醛基还原为醇采用的金属氢化物为还原剂，还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾及四氢铝锂中之一，

步骤(f)中，中间体(Ⅵ)经卤代反应得中间体(Ⅶ)，卤代试剂选自：卤化亚砜、卤化磷中之一，

步骤(g)中，中间体(Ⅶ)经去保护得中间体(Ⅷ)，除去保护基的方法选自：三氟乙酸法，

步骤(h)中，中间体(Ⅷ)经氧化反应得中间体(Ⅸ)，氧化方法选自：亚硝酸盐和三氟乙酸氧化、高锰酸钾氧化、琼斯氧化、重铬酸钾吡啶氧化中之一，

步骤(i)中，中间体(Ⅸ)经取代反应得到产物(Ⅹ)，中间体(Ⅸ)与硫脲在水或乙醇中回流，用碱性试剂调节反应体系pH为9至11再继续反应，得到产物(Ⅹ)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

步骤(a)中，反应温度控制在－10至10℃之间，

步骤(b)中，反应温度控制在－25至－5℃之间，后处理控制在0℃以下，

步骤(c)中，反应温度控制在50至80℃之间，

步骤(i)中，反应温度控制在回流条件下。

4.根据权利要求3所述方法，其特征在于：

步骤(a)中，反应温度控制在-5至5℃，

步骤(b)中，反应温度控制在－20至－10℃，后处理控制在0℃以下，

步骤(c)中，反应温度控制在60℃。