CN102002056A - 一种普拉格雷中间体的制备方法 - Google Patents

一种普拉格雷中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普拉格雷中间体的制备方法，所述中间体如式5所示，该方法步骤如下：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物，
Figure 201010534081.5_AB_0
步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物，
Figure 201010534081.5_AB_1
步骤三：式(3)化合物与醇钾在催化剂条件下反应得到式(4)化合物，
Figure 201010534081.5_AB_2
步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。

Description

一种普拉格雷中间体的制备方法 
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种普拉格雷中间体的制备方法。 
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷等。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强，副作用小。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下： 
Figure BSA00000335688800011
中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)的合成方法，其是制备普拉格雷的重要中间体，合成路线如下： 
Figure BSA00000335688800012
该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式6，式5化合物的游离态)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式7)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)。 
作为制备普拉格雷的重要中间体就是本发明提到的式(5)化合物，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在US4740510公开的技术中，其合成 方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1)为起始原料在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。 
在EP192535中也公开了2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式5)的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多，收率低，合成成本高，不利于工业化大生产。 
在CN101245073A中公开了一种制备普拉格雷的新中间体，但其选用苄基保护，后续脱保护步骤将十分困难。结构式如下： 
鉴于普拉格雷的良好药用前景，因此需要开发一种新的制备方法生产式(5)化合物。 
发明内容
本发明的目的是提供普拉格雷重要中间体式(5)的制备方法。具体技术方案如下：普拉格雷中间体2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐，其结构式如下： 
Figure BSA00000335688800022
本发明的制备方法，包括以下步骤： 
步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物。 
Figure BSA00000335688800023
步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物。 
Figure BSA00000335688800031
步骤三：式(3)化合物与醇钾在催化剂条件下反应得到式(4)化合物。 
Figure BSA00000335688800032
步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。 
Figure BSA00000335688800033
上述步骤一，所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选四氢呋喃和水的混合溶剂。反应温度根据所用溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可使用的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺等，优选无机碱如碳酸氢钠。 
上述步骤二，卤化时使用NBS，溶剂优选乙腈。 
上述步骤三，所用的溶剂是本领域技术人员已知的无水乙醇，所用的醇钾为叔丁醇钾或乙醇钾，优选叔丁醇钾，反应所用催化剂包括溴化亚铜或溴化亚铜与碘化钠或碘化钾的混合物，优选溴化亚铜。 
上述步骤四，所用的溶剂是本领域技术人员已知的甲醇，采用通入HCl气体保持溶液饱和，反应结束后粗品在丙酮、异丙醇中重结晶得到式(5)化合物。 
本发明的有益效果：本发明利用现有的工业原料简便的制备了普拉格雷中间体，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，适于大规模工业化生产，同时工艺先进，操作简单，成本低廉，时间缩短。 
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。 
实施例1 
5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式2)的制备： 
将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐17.57g，碳酸氢钠18.48g与四氢呋喃120mL和水30mL混合，室温搅拌0.5h，滴加二碳酸二叔丁酯22.89g，室温搅拌3h，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯200mL和饱和氯化铵水溶液300mL，分液，乙酸乙酯层水洗，干燥，浓缩至干得到标题化合物22.7g。 
实施例2 
2-溴-5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式3)的制备： 
将23.93g的式(2)化合物溶于200mL乙腈，室温下分批加入NBS固体18.69g，搅拌2h，浓缩溶剂至干，加入200mL乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液300mL，分液，乙酸乙酯层水洗，干燥，浓缩至干得到标题化合物28.6g。 
实施例3 
2-乙氧基-5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式4)的制备： 
将31.8g式(3)化合物，33.6g叔丁醇钾，0.7g溴化亚铜与150mL无水乙醇混合，在氮气保护下加热回流24h，补加0.7g溴化亚铜，加热回流24h，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入200mL二氯甲烷和300mL饱和食盐水，分液，二氯甲烷层干燥，用硅胶过滤，滤液浓缩至干，剩余物在正己烷中重结晶得标题化合物11.32g。 
实施例4 
2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式5)的制备： 
将28.34g式(4)化合物溶解在250mL甲醇中，通入HCl气体，室温搅拌24h，溶液浓缩至干，剩余物在丙酮中重结晶，得到固体在异丙醇中重结晶得到标题化合物9.6g。 

Claims (10)

1.一种普拉格雷中间体2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物，
Figure FSA00000335688700011
步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物，
Figure FSA00000335688700012
步骤三：式(3)化合物与醇钾在催化剂条件下反应得到式(4)化合物，
Figure FSA00000335688700013
步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所用的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺等无机碱或有机碱。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二卤化时使用NBS。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二所用的溶剂为乙腈。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所用的醇钾为叔丁醇钾或乙醇钾。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所用的溶剂为无水乙醇。 
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所用的催化剂包括溴化亚铜或溴化亚铜与碘化钠或碘化钾的混合物。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四所用的溶剂为甲醇。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四采用通入HCl气体保持溶液饱利。 
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