CH634325A5

CH634325A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporincarbonsaeuren.

Info

Publication number: CH634325A5
Application number: CH99878A
Authority: CH
Inventors: Lowell Deloss Hatfield
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-01-30
Publication date: 1983-01-31
Also published as: IL53909A0; JPS53105495A; US4091214A; ES466482A1; CA1076559A; DE2803606A1; GB1593911A; NL7801100A; IE46386B1; BE863430A; IL53909A; FR2381778B1; FR2381778A1; IE780212L

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren der reduktiven Spaltung von p-Nitrobenzylestern von Cephalosporinen zu den antibiotisch wirksamen Cephalo-is sporinen in Form der freien Säuren. Diese reduktive Spaltung wird erfindungsgemäss mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75°C durchgeführt und führt zu sehr guten Ausbeuten.

20 Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(0)

25

worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-, Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenyl-acetylaminogruppe und R'2 eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe,

Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel V R' 2 eine Methylgruppe, Chlor oder eine Acetoxy-methylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel V R° eine alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino-gruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als alpha-Hydroxycarbonsäure Mandelsäure oder Weinsäure verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II das p-Toluolsulfonat des p-Nitrobenzylesters von Cephalexin verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II p-Nitro-benzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II p-Nitro-benzyl-7-(alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbo-xylat verwendet wird.

L.A

(I)

30 cf

35

40

C-OH

Ii C

worin bedeuten:

Y eine Gruppe der Formel r-Rî

oder

J = CH2

(b)

so worin R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Phenylrest, einen Alkoxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Alkylthiomethyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine 55 heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel

-CH2-S-R5,

worin Rs für einen Rest der Formel

60

r

Ester von Cephalosporinen sind üblicherweise verwendete Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporinanti-biotika in Form der freien Säure. Die Estergruppe wirkt im allgemeinen zum Blockieren oder zum Schutz der sauren Carboxylgruppe des Moleküls bei der Durchführung von Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls.

65

1

Z

«—« ,

— r

V oder

1

z

\

1

z

634325

4

steht, in denen Z und Z', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Phenylreste oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R HzN-, HjN+, eine Phthalimido- oder Succinimido-gruppe oder eine Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R'-C-N-

vvorin R' eine der folgenden Bedeutungen hat: Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanacetylgruppe, eine Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R"-C-N-

worin R' ' eine Phenylgruppe oder eine durch eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Hydroxy-, Amino- oder Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, eine Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R"-0-CH2-C-N-,

worin R' ' die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Acyl aminogruppe der Formel

O H

II I

R"'-CH2-C-N-

worin R' ' ' die gleichen Bedeutungen wie R' ' hat oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 1-Tetrazolylgruppe bedeutet, oder eine alphasubstituierte Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R""-CH-C-N-

worin R' ' ' ' die gleichen Bedeutungen wie R' ' hat oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 2-Furylgruppe bedeutet, und Q für -OH, -NHa, -NH+3, -COOH oder -SO3H steht, Ri Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe und n den Wert 0 oder 1,

und das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephalosporinester der Formel worin Y, n, R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75°C mit Zink und einer alpha-Hydroxycar-bonsäure der Formel

R4

R3-C-COQH

I

OH

(III)

worin R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe und R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, hydroxy-is substituierte Carboxymethyl-, Phenyl- oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,

a) einen 5- oder ógliedrigen cycloaliphatischen Ring oder 20 b) eine Gruppe der Formel HOOC-CH=

bedeuten, umgesetzt wird.

Nach dem erflndungsgemässen Verfahren wird ein Cepha-losporin-p-nitrobenzyl(pNB)ester der Formel II in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 2s 75°C mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure zu der entsprechenden freien Säure der Formel I umgesetzt. Mit fortschreitender Esterspaltung bildet sich in der Reaktionsmischung gewöhnlich das unlösliche Zinksalzchelat aus Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure aus. Das unlösliche 30 Salzchelat kann durch Filtrieren, Dekantieren oder dergleichen von der flüssigen Phase abgetrennt werden, und das Produkt der Formel I wird in der Regel aus der flüssigen Phase gewonnen.

Zur Erzielung bester Verfahrensergebnisse wird Zink 35 bevorzugt in Form eines feinen Staubs bevorzugt und vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 4 Mol Zink je Mol Ester verwendet. Grössere Zinkmengen als die genannten können gleichfalls verwendet werden. Das überschüssige Zink, das nach der Esterspaltung unverändert zurückbleibt, kann 40 zusammen mit dem Zinksalzchelat der alpha-Hydroxycarbonsäure von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Die alpha-Hydroxycarbonsäuren der Formel III haben die folgende gemeinsame Teilstruktur:

45

O

I II -c-c-

I

OH

OH.

R— /

(î>'

K, /S

so Auch die Carbonsäuren mit einer oder zwei alpha-Hydroxy-gruppen, wie Äpfelsäure und Weinsäure, können bei der Esterspaltung verwendet werden. Die alpha-Hydroxycarbonsäuren dienen als Protonenquelle bei der Zink-Säure-Reduk-tion und bilden ausserdem in starkem Masse unlösliche Zink-55 salzchelate. Während der Reduktion wird metallisches Zink (Zn°) zu zweiwertigem Zink (Zn++) oxidiert. Die mit dem zweiwertigen Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure gebildete Zink-Salz-Komplexverbindung kann im Fall der Mandelsäure folgendermassen dargestellt werden: 60 H

C—O-CHz—•

0

/ S

\ /

,® NÜ2

Wie vorstehend dargestellt, vermögen die alpha-Hydroxycar-bonsäuren mit dem Zinkkation 5gliedrige cyclische Chelate zu bilden, in denen das Sauerstoffatom der alpha-Hydroxy-gruppe mit dem Zinkkation eine kovalente Koordinationsbindung bilden kann.

Beispiele für die Säuren der Formel III sind Glykolsäure, Milchsäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, Mandelsäure, 4-Chlormandelsäure, 3-Brommandelsäure, 4-Methylmandel-säure, 4-Hydroxy mandelsäure, 3,4-Dimethoxymandelsäure, 3,4-Dichlormandelsäure, 4-Ethylmandelsäure, Benzilsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, cis-Oxales-sigsäure (Hydroxymaleinsäure) und die cycloaliphatischen alpha-hydroxysubstituierten Carbonsäuren 1-Hydroxycyclo-pentancarbonsäure und 1-Hydroxycyclohexancarbonsäure und verwandte alpha-hydroxysubstituierte Mono- und Dicarbonsäuren.

Die alpha-Hydroxycarbonsäure wird bei dem Verfahren normalerweise in einem Molverhältnis von 3 bis 15 Mol Säure je Mol Cephalosporin-p-nitrobenzylester verwendet. Vorzugsweise liegt das Mol Verhältnis bei 10:1. Etwa vorhandene überschüssige alpha-Hydroxycarbonsäure nach der Esterspaltung lässt sich ohne weiteres von der gebildeten freien Cephalosporincarbonsäure abtrennen.

Als Lösungsmittel können bei dem erfindungsgemässen Verfahren die üblicherweise verwendeten und ohne weiteres zugänglichen organischen Lösungsmittel verwendet werden, die unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen inert sind. Zu solchen Lösungsmitteln gehören beispielsweise die Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid (DMAC). Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Gly-kolether, wie der Dimethylether von Ethylenglykol. Bevorzugte Lösungsmittel sind die Amidlösungsmittel, insbesondere DMF und DMAC. Das bei dem Verfahren verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise trocken, wodurch die Abtrennung des unlöslichen Zinksalzchelats und des nichtumge-setzten Zinks erleichtert wird.

Die bei dem Verfahren bevorzugt angewandten Temperaturen liegen bevorzugt zwischen 35 und 65°C.

Wenn in der obigen Definition der Ausgangsmaterialien der Formel II R eine Aminogruppe bedeutet, dann handelt es sich um 7-Amino-3-cephemesterund 7-Amino-3-exomethyl-encephamester. Beispiele für solche 7-Aminocephalosporin-verbindungen sind die p-Nitrobenzylester von 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methyl-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methylthio-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-exo-methylencepham-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-car-bonsäure, 7-Amino-3-brom-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-hydroxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-7-carboxy-3-acetoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

Wenn R die Ammoniumgruppe (Hî+N) bedeutet, liegen die 7-Aminoverbindungen in Salzform vor, beispielsweise als ein Säureadditionssalz. Brauchbare Säureadditionssalze der 7-Amino-cephalosporinester können mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, sowie mit den Sulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure und o- oder p-Toluol-sulfonsäure gebildet werden.

Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R eine Acylaminogruppe R'-C(0)-NH-(R' = Wasserstoff)

bedeutet, sind die p-Nitrobenzylester der folgenden Säuren:

634 325

7-Formamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Form-amido-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Formamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Formamido-7-methoxy-3-aceto-xymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Formamido-7-car-boxy-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Beispiele für Verbindungen, in deren oben angegebenen Acylaminogruppe R der Rest R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind 7-Acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7 - Acetamido-3 -methyl-3 -cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure, 7-Propionamido-3-methyI-3-cephem-4-carbon-säure, 7-Butyramido-7-methylthio-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Propionamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; und wenn R' eine Cyanacetylgruppe bedeutet, kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: 7-Cyanacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Cya-nacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäureund 7-Cyanacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R die Acylaminogruppe

O

II

R"-C-NH-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2,6-dimethoxyben-zoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitro-benzyl-7-(4-chlorbenzoylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2-aminomethylbenzo-ylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-hydroxybenzoyIamino)-3-ethoxymethyI-3-cephem-4-car-boxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-aminobenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel II, in deren Formel R die Acylaminogruppe

O

II

R"-0-CH2-C-NH-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxy-acetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-chlorphenoxyacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetylamino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-exomethylencepham-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-hydroxyphenoxyacetylamino)-3-met-hoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyace-tylamino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetyIamino-7-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-car-boxylat und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dimethylphenoxyacetyla-mino)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiele für Ester, in deren Formel R die Acylaminogruppe

O H

II I

R"'-CH2-C-N-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634325

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetyl-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitro-benzyl-7-phenylacetylamino-7-methylthio-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-NitrobenzyI-7-phenylacetylamino-

3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenyl-acetylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carbo-xylat, p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetylamino]-3-metho-xymethyl-3-cephem-4-carboxyIat, p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetylamino]-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)-acetyIamino]-3-cephem-4-car-boxylat, p-Nitrobenzyl-7-[(lH-tetrazol-l-yl)-acetylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dichlorphenylacetylamino)-3-isopropoxymethyl-3-cephem-

4-carboxylat.

Beispiele für Ausgangsmaterialien, in deren Formel R eine alpha-substituierte Acylaminogruppe

O H

II I

R""-CH-C-N-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phe-nylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-NitrobenzyI-7-[D-alpha-amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)--acetylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitro-benzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-met-hoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbo-xylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacety-lamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenyIacetylamino)-3-(l,2,3-triazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[D-alpha-amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-( 1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetyla-mino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[D-alpha-amino-alpha-(2-thienyl)-acetylamino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[D-alpha-amino-alpha-(3-thienyl)-acetylamino]3-ethoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-[alpha-amino-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbo-xylat, p-Nitrobenzyl-7-(alpha-suIfo-alpha-phenylacetyl-amino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(alpha-carboxy-alpha-phenylacetylamino)-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatund p-Nitrobenzyl-7-[alpha-amino-alpha-(2-furyl)-acetylamino]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Cephalosporin-p-nitrobenzylester in Form der Sulfoxide (Formel I, n = 1) können gleichfalls nach dem erfindungsge-mässen Verfahren gespalten werden, ohne dass eine gleichzeitige Reduktion des Sulfoxids zum normalen Sulfid erfolgt.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens ist diejenige, wobei eine Cephalo-sporinverbindung der Formel worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-, Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-Alpha-phenylacetylaminogruppe und R'2 eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, 5 Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeuten, durch Umsetzung eines Cephalosporinesters der Formel

10 R —?— .*—■

Cf

A

:U-

(V)

-R's

15

OOCHa— •:

/ s

\ /

,®—N02

/s\

ioH

(IV)

mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure, wie oben 20 beschrieben, hergestellt wird.

In ganz besonders hohem Masse bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen, wobei es sich um Verbindungen handelt, in deren Formel R° eine alpha-Amino-alpha-phenylace-tylaminogruppe und R'2 eine Methyl- oder Acetoxymethyl-25 gruppe oder Chlor bedeuten.

Die Cephalosporinsäuren der Formel I sind alle bekannte Cephalosporinantibiotika. Die in 3-Stellung unsubstituierten Cephalosporine, die 3-H-Cephemverbindungen, sind in GB-PS 1377 762 beschrieben. Die 3-Methyl-3-cephemanti-30 biotika, die Desacetoxycephalosporine, sind genauso wie die 3-Exomethylencephamverbindungen der US-PS 3 275 626 zu entnehmen. Desacetoxycephalosporine finden sich auch in US-PS 3 507 861.3-Phenyl- und 3-alkylsubstituierte 3-Cephemverbindungen sind in GB-PS 1 405 757 35 beschrieben. Die 3-Methoxy-3-cephemantibiotika können den US-PS 3 917 587 und 3 917 588 entnommen werden. Die 3-Halogen-3-cephemverbindungen sind in den US-PS 3 925 372 und 3 962 227 beschrieben. 3-Alkoxymethyl-3-cephemantibiotika sind in den US-PS 3 790 567 und 3 665 003 40 zu finden. Durch heterocyclische Reste substituierte 3-Thio-methyl-3-cephemantibiotika sind unter anderem in US-PS 3 641 021,3 516 997,3 759 904 und 3 766 175 angegeben.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens stellt die Abspaltung der 45 p-Nitrobenzylestergruppe des Antibiotikums Cephalexin (7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure) dar. Bei dieser Ausführungsform wird der p-Nitrobenzylester von Cephalexin gewöhnlich in Form des Salzes mit p-Toluolsulfonsäure in DMF gelöst, und so die Lösung kann mit einem 10-molaren Überschuss von Mandelsäure versetzt werden. Die Lösung wird in der Regel bei Zimmertemperatur gerührt, und überschüssiger Zinkstaub wird zugegeben. Die Mischung kann 45 Minuten bis 1 Stunde auf 50°C erwärmt werden, und das mit Mandelsäure 55 gebildete unlösliche Zinksalzchelat wird wie üblich abfiltriert. Das Filtrat wird in der Regel mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird vorzugsweise auf 6,0 eingestellt. Aus dem verdünnten Filtrat kristallisiert Cephalexin als das bis-DMF-Solvat der Zwitterionenform aus. Diese kristalline Form von 60 Cephalexin ist in US-PS 3 781 282 beschrieben.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (der pNB-Ester von 7-ADCA) in DMF gelöst, und die Lösung wird mit 65 Weinsäure und Zink versetzt. Nach bevorzugtem einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 55°C kann zur Entfernung des mit der Weinsäure gebildeten Zinksalzchelats in der Wärme filtriert werden. Das Filtrat wird z.B. mit Wasser

7

634325

v erdünnt und mit Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert. Der pH-Wert kann mit Triethylamin erneut auf 4,0 eingestellt werden, und beim Stehenlassen kristallisiert das Produkt 7-ADCA langsam aus.

Bei einer weiteren Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens wird p-Nitrobenzyl-7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (pNB-Ester von 7-ACA) in Dimethyl-acetamid gelöst, und unter Rühren wird ein 10-molarer Überschuss an Milchsäure und ein 3-molarer Überschuss an Zinkstaub zugegeben. Die Reaktionsmischung wird z.B. eine Stunde auf eine Temperatur von 40 bis 50°C erwärmt, und das gebildete Zinksalzchelat wird noch in der Wärme abfiltriert. Das Filtrat kann mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt eingestellt werden, wodurch 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) ausfällt.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren brauchbaren alpha-Hydroxycarbonsäuren werden durch die folgende Tabelle I weiter erläutert. Die mit verschiedenen alpha-Hydroxycarbonsäuren erzielten prozentualen Ausbeuten an kristallinem Cephalexin-bis-dimethyl-formamid-Solvat sind darin zusammengestellt.

Tabelle I

Esterspaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat alpha-Hydroxycarbonsäure Ausbeute, 0/o*

D(+) Weinsäure 91,1

L(-) Weinsäure 85,0

Mandelsäure 88,2

4-Chlormandelsäure 82,3

Milchsäure **

Glykolsäure 70,8

Benzilsäure 74,6

* bezogen auf isoliertes kristallines Cephalexin-bis-DMF-Solvat, nicht optimiert

** nicht bestimmt

Die alpha-Hydroxycarbonsäuren haben die Fähigkeit, mit dem oxydierten Zink (Zn++) Chelatsalze zu bilden, wodurch eine wirksame Entfernung des Zinks aus der das Produkt enthaltenden Rektionslösung möglich wird und das Produkt in kristalliner Form erhalten werden kann. Wird die Spaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester mit einer Hydroxycar-bonsäure durchgeführt, deren Hydroxylgruppe in einer anderen Stellung als der alpha-Stellung der Säure steht, dann bildet sich kein unlösliches Zinksalzchelat, und das Produkt wird ohne zusätzliche Isolierungs- und Reinigungsstufen nicht in kristalliner Form erhalten. Beispiele für solche Säuren sind die o-hydroxysubstituierten aromatischen Carbonsäuren, wie Salicylsäure, l-Hydroxy-2-naphthoesäure und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, und die hydroxysubstitu-ierten aliphatischen Carbonsäuren, wie ß-Hydroxybutter-säure.

Die bevorzugten alpha-Hydroxycarbonsäuren sind Mandelsäure, die substituierten Mandelsäuren, wie 4-Chlor- oder 4-Brommandelsäure, und die Weinsäuren.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Esterspaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester-p-tolu-olsulfonat

Zu einer Lösung von 6,55 g (10 mM) Cephalexin-p-nitro-benzylester-p-toluolsulfonat und 15,2 g D(-)-Mandelsäure (100 mM) in 50 ml Dimethylformamid werden 1,96 g (30 mM) Zinkstaub gegeben. Die Mischung wird 45 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 55°C erwärmt. Der Niederschlag aus Zinkmandelat und nichtumgesetztem Zink wird vor dem Abkühlen abfiltriert und auf dem Filter mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt, was zum sofortigen Ausfallen von Cephalexin führt. Der pH-Wert wird langsam auf 6,7 erhöht, und es wird noch eine Stunde gerührt, um so die Kristallisation von Cephalexin zu vervollständigen. Durch Abfiltrieren und Trocknen des kristallinen Produkts werden 4,19 g Cephalexin-bis-DMF-Solvat als weisslicher Feststoff erhalten (Ausbeute 88,2%).

Beispiel 2

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

1 Mol p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-car-boxylat wird in 2 Liter Dimethylformamid gelöst, worauf 10 Mol Weinsäure und 3 Grammatom Zink unter Rühren zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Rühren 3 Stunden auf eine Temperatur von 50°C erwärmt. Dann wird es noch warm zur Entfernung des Zink-salzchelats von Weinsäure filtriert, und das Filtrat wird mit 11 Wasser verdünnt. Der pH-Wert des verdünnten Filtrats wird auf 4,0 eingestellt, wodurch 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt.

Beispiel 3

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 10 mM der in der Überschrift genannten Verbindung in Dimethylformamid mit Zinkstaub und Glykolsäure zu 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenyl-acetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure reduziert.

Beispiel 4

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird mit Zinkstaub und Benzilsäure in Dimethylacetamid umgesetzt und ergibt nach der Abtrennung des Salzchelats aus Zink und Benzilsäure 7-Phenoxy-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 5

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid

Das in der Überschrift genannte Estersulfoxid wird in Dimethylacetamid mit überschüssigem Zink und einem 10-molaren Überschuss an 4-Chlormandelsäurebei einer Temperatur zwischen 45 und 55°C umgesetzt. Nach Abfiltrieren des Zink-4-chlormandelatchelats wird 7-Phenoxyace-tylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuresulfoxid erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

634325

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporincarbon-säuren der allgemeinen Formel

(0)

F /A

II

(I)

I

C-OH

il

0

worin bedeuten:

Y eine Gruppe der Formel

\

\

/ (a)

L

worin R' ' eine Phenylgruppe oder eine durch eine Allcyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Hydroxy-, Amino- oder Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, eine Acylaminogruppe der ; Formel

O H

II I

R"-0-CH2-C-N-,

I

worin R' ' die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Acylaminogruppe der Formel

15 OH

II I

R"'-CH2-C-N-,

worin R' ' ' die gleichen Bedeutungen wie R' ' hat oder eine 20 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 1-Tetrazolylgruppe bedeutet, oder eine alphasubstituierte Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

25 R""-CH-C-N-,

R2 oder

/ (b)

»=CH2

worin R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Phenylrest, einen Alkoxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Alkylthiomethyl-rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel

-CH2-S-R5,

worin Rs für einen Rest der Formel

Z'

V'~V

Z'

ì

oder

V

1

z

I

z

1

z steht, in denen Z und Z', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Phenylreste oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R H2N-, HäN+, eine Phthalimido- oder Succinimido-gruppe oder eine Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R'-C-N-,

worin R' eine der folgenden Bedeutungen hat: Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanacetylgruppe, eine Acylaminogruppe der Formel

O H

II I

R"-C-N-,

worin R' ' ' ' die gleichen Bedeutungen wie R' ' hat oder eine 30 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 2-Furylgruppe bedeutet, und Q für -OH, -NH2, -NH+3, -COOH oder -SCbH steht, Ri Wasserstoff, eine Alkyl- Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl- oder Hydroxylgruppe und 35 n den Wert 0 oder 1,

dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephalosporinester der Formel

40

R—<>■

Ri

45

50

N\

(11J

' /

C-—0-CH2— " \

0

\

,®—NO2

worin Y, n, R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen ss haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75°C mit Zink und einer alpha-Hydroxycar-bonsäure der Formel

R4

Rj-C-COOH

(HI),

OH

65 worin R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe und R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, hydroxy-

634 325

substituierte Carboxymethyl-, Phenyl- oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe oder Rj und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,

a) einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring oder b) eine Gruppe der Formel HOOC-CH=

bedeuten, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin Ri Wasserstoff bedeutet und n den Wert O hat, als Ausgangsmaterial verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cephalosporinester der Formel

r ~n 1

1 /■

<y)

*—

OOCHz—NO2

Beispielsweise wird nach US-PS 3 632 850 die p-Nitroben-zylgruppe als veresternde Gruppe bei der Synthese von Cephalexin eingesetzt. In der letzten Stufe der Synthese wird dieser Ester durch Hydrogenolyse unter sauren Bedingungen gespalten. Nach US-PS 3 781 282 erfolgt die Spaltung von p-Nitrobenzylestern von Cephalosporinen unter Verwendung von Zink und Säure in einem amidartigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. In US-PS 3 799 924 ist die Entfernung der p-Nitrobenzylestergruppe von Cephalospo-10 rinen durch Behandlung des Esters mit Natrium- oder Kali-umdithionit bei einem pH-Wert von über etwa 7 angegeben.