TWI281920B - Cephalosporin intermediates - Google Patents

Description

1281920 五、發明說明（2) 之胺基進行醯化作用，再以硫脲形成環而在連接於環狀結 構位置7之胺基的侧鏈獲得胺基噻唑基環。 頃意外發現一新穎且簡單之生產歇佛提安的方法。 於某一觀點而言，本發明提供一生產歇佛提安（如式 I I I化合物）之方法，其包括 (i)以式I V化合物

之活性型式醯化式11化合物，如其鹽類型式，如含鹵素 酸（如氫氯酸、氫溴酸）之鹽類；如單-或二氫氯化物、或 單-或二氫漠化物；或含四氫硼酸之鹽類；以獲得式I化合 物

如成為游離型式或鹽類型式，如鹼金族鹽類，或含脒、 胍、氨或胺之鹽類，較佳為含胺之鹽類型式；及 (i i)將式I化合物去曱醯化以獲得式I I I化合物，如其 氫氣化物型式，如二氫氣化物。 驗金族包含如納、鉀。脉包含如DBU (1,8 -二氮雜雙環 (5, 4, 0)十一碳-7-烯）及DBN(1，5 -二氮雜雙環（4, 3, 0)壬

128192ο 五、發明說明^ -------- - 5 一烯）。M —人 其中&、 匕3四甲基胍。胺包含結構式如NR〖& A之胺， 所丘ril、及心分別為氫、烷基、或芳基；或匕及心與其 士抑矣、附的氮原子顯示為雜環基且R!為氫、烷基、芳基 或代表對p十、D ^丄、 2或心形成雙鍵之額外的鍵。胺較佳包含如三級 ^ · 月曰知二級胺、如三乙胺、三丁胺、乙基二異丙基 月女，二、级日& _ 三甲烏、、女’如一 丁胺及一級胺，如第三辛基胺（2，2，4 -产Α 土戊燒胺）°若心及心與其所共同連附的氮原子成為雜 N 一 ^ 3展狀未飽和或飽和胺，如N -甲基吡咯啶、 基勺二顿咬、哦咬、1啉。胺可為未取代或被取代；取代 (c 南素、院基、如（Ch )烷基；硝基、烷氧基、如 烷i ^元氧基。胺較佳為三丁胺。若在此未另外定義，則 基，較并太^ f 如（CH)烧基；且芳基包含苯基、萘 族或#二基。雜環基包含飽和或未飽和環系統；如脂 4至12元夸 至7兀素的環；如形成另一環（系統）·，如 子，如7V、&的環。雜環基可包含一或多個（如1至4個）雜斤 如迭自〇、S、N。 〉容劑或溶劑系# 〇 混合物。 ’、、、、充可包含單一溶劑及二或多種個別溶劑之 式1化合物 合物。 ’如其游離型式及鹽類型式，係一種新穎化 於另一觀％ ^ 之 型式或鹽類型’、本發明係提供一種式1化合物’如其游離 鹽類’如含〜式；如驗金屬鹽類’或含脒、胍、氨或胺 於另~化〜丁胺之鹽類型式，如三-正-丁胺。 本發明提供一種生產式I I I化合物之方

第6頁 1281920 五、發明說明（4) 法，其包括將式I化合物去甲醯化（其中式I化合物可如游 離型式或鹽類型式；如鹼金屬鹽類，或含脒、胍、氨或胺 之鹽類）以獲得式II I化合物（如其游離型式或鹽類型式； 如氫氣化物，如二氫氣化物）；並分離出式II I化合物。 式I化合物可經由以活性型式I V化合物與式I I化合物反 應而獲得。 於另一觀點，本發明提供生產式I化合物方法，其包括 以I V化合物之活性型式與式I I化合物反應；並分離出式I 化合物。 如本發明方法可如下實行： 將游離型式或酸性附加鹽類型式之式I I化合物（如含氫 氣酸之酸性附加鹽類，四氟硼酸）於鹼（如包含氨、胺、 脒、脈）存在之下溶於溶劑中（如有機溶劑）；並與式I V化 合物之活性型式反應。所獲得之式I化合物為附加下列物 之鹽類型式 -眯，若將脒當作鹼； -胍，若將胍當作鹼； -氨，若將氨當作鹼； -胺，若將胺當作鹼。 式I化合物（如其鹽類型式）可以結晶型式取得。如以驗 及式I V化合物之活性型式處理存於一溶劑系統之式I I化合 物；並將式I化合物之鹽類型式沉澱出來；如將抗-溶劑加 入反應混合物中。抗-溶劑中包含有機溶劑，在加至含式I 化合物之溶劑中時可降低式I化合物之產物溶解性。

1281920 五、發明說明（5) 以酸（如‘包含強酸，如礦酸，如氫氣酸、氫溴酸、氫硫 酸、或個別酸之混合物）處理式I化合物之鹽類型式（如含 脒、胍、氨或胺之鹽類）；如於有機溶劑及視需要於水存 在下；可獲得式I化合物之游離型式。 如以驗金屬來源（如驗金屬鹽類，如納或钟鹽類，如竣 酸（如鹼金屬醋酸鹽、己酸鹽）之鹼金屬鹽類）處理式I化合 物（於游離型式）；如於醇存在下；則可獲得式I化合物之 驗金屬鹽類型式（如包含銅及钟）。

溶劑系統包含如鹵化（如氣化）之碳氫化合物（如二氣曱 烷）、腈（如乙腈）；酮類（如丙酮、曱基乙基酮，曱基異丁 基酮）；醚類（如四氫呋喃）、酯類（如（C卜3 )羧酸（Ch ) 醋）、及如前述個別溶劑之混合物，。抗-溶劑包含如上述溶 劑（系統）、水及醇類，如包含（(^_4)醇類。 於本發明較佳方法中，，所使用的鹼類為三丁胺（如三-正 -丁胺）；式I I化合物較佳為含氫氣酸或四氫硼酸之鹽類型 式；較佳溶劑包含乙腈。 鹼之用量並無嚴格限定；每當量式I I化合物可使用一當 量之驗；或更多量鹼；如2至3當量。

較佳可使用額外2至8當量之鹼，如 -如果所使用之式I I化合物為酸性附加鹽類型式，則必 需相對額外之鹼以便中和與式I V化合物之活性型式反應 時釋出游離的酸； -如式I V化合物之活性型為叛酸鹵化物，如氯化物，則 需要額外的鹼以便中和與式I I化合物反應時所釋出的鹵

第8頁 1281920 i、發明說明（6) 素酸；▲ 切i式/ 口物之活性型式為鹽類型，如酸性附加鹽類 釋1的酸而要額外的鹼以便中和與式Π化合物反應時所 ^ iί ν ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 苯并噻唑基酯、_義二、物），羧酸酯（如羧酸^硫氫基 用可經由威爾司；；；：=sl).°式1¥化合物活化作 行，如在原位（ln二化法（Vllsmeler actlvat刚）進 如其游離型式或趟，式1v化合物較佳為酸氯化物， 酸，氣漠酸====鹽類’如含氣氣 文仏為如下結構式之式I V化合物

V 〇nYYc, 3 之游離型或鹽類型， h 氫氯酸。 、 D έ氫氯酸、氫溴酸之鹽類；較佳為 式ν化合物之分離型 ^ Α式為一新穎化合物。 雜另-硯點，本發明提供—種分離之式ν化合物 存離型或鹽類型；如含 σ 如其 氯酸。 迓虱馱、虱溴酸之鹽類；較佳為氫 Τ化合物可經由將式Ιν化合物與存於 =兄下為惰性，如自化(如氯化)之碳氮化合物，：於反 Ρ)中之ΡΠ5反應而獲得。式ν化合物可如慣用方法、、:氣 灸、分離及乾燥。

第9頁 1281920 五、發明說明（7) 一式111化‘合物’如一其游離型或鹽類型；如氫氣化物（如一 ，虱化物）’及/或洛劑化物型（如水合物）可如以下方法獲 得· 式I化合物可以如慣用方法以酸處理去甲酿化，較佳如 下： 將式I化合物置於水性、酸性媒介物中（如水性氫氯 酸）’於2(TC至40°c (如約30。〇保存數小時（如，2至6小 時）。如運用慣用方法；如加入抗-溶劑（如酮，如丙酮）可 將分離（如沉澱）獲得式I 1 1化合物之鹽類型式，如氫氯化 物（如二氫氯化物）；及/或溶劑化物型式。 如本發明之方法實行谷易及可運用於工業規模。運用式 ί之中間體（其令人意外的可予以結‘晶化）可提供高純度效 果之歇佛提安。如本發明製備之歇佛提安可用於生產歇佛 提安黑克西提，見於如默克，第12版，項目1 9 8 5。 於另一觀點，本赉明奋k七、式I化合物、或如本發明製 備之式III化合物的用途；其可用於生產，7R卜[工一 (環己氧基魏氧基）乙基]7 [2 (2 -胺基―丨，3〜噻啥-4-基） 乙醯胺基]-3-[[卜（2-二甲胺基乙基η—四唑基]&甲 基]-8-氧代-5-硫代-Ι—氮雜雙環[4· 2.0]辛羧化 物（歇佛提安黑克西提）； 如轉化式I I I化合物之游離型式或鹽類型式 安黑克西提；如藉慣用方法酯化式III化合物環狀社 置4之羧基；並藉慣用方法分離出歇佛提安黑克西二·如 其游離型或氫氯化物型（如一氫氯化物）； & 1281920 五、發明說明（9) 將19. 74克的7 -胺基-3-((1-(2-二曱胺基乙基）-1Η-四唑 -5-基）-硫曱基-3 -協分-4 -敌酸[7-amino-3 -（（1-(2-dimethylaminoethyl)-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carb〇xylic acid]之四氫硼酸鹽類型式（内 容：78.1%之游離ACM 丁 = 0.040莫耳）懸浮於1〇〇毫升之乙腈 中，冷卻至約-10。，以42.08毫升（0.177莫耳）之三—正— 丁胺處理並攪拌所獲得之混合物。將產生之溶液冷卻至約 —40。並^冷卻之含H· 61克（ 0.044莫耳）2-甲醯胺基噻唑 基乙基氯化物（氫氯化物型式）之1 0 0毫升乙腈處理。於約 一40 °攪拌所獲得之混合物約80分鐘，並加溫至約-2〇。 。可獲得晶體懸浮液，將晶體過濾並乾燥。 可獲得23. 8 7克N-甲醯歇佛提安、含三—正—丁胺鹽類型 式之結晶型。凝固點（F p) : 1 3 〇。〇(分解） iH-NMR(DMS0-d6): 〇· &8(t，9H，J = 7· 2 赫茲），；[· 28(m， 6H) ， 1· 55(m ， 6H) ， 2·15(s ， 6H) ， 2·69(t ， 2H ， J:6.1 ， 赫茲），2· 8 5(m，6H)，3· 44 & 3· 58(ABq，2H，J = l7· 6 赫 茲），3· 59(s，2H)，4· 29 & 4· 30(ABq，2H，J = i4· 5 赫 茲），4· 3 6(t，2H，J = 6· 0 赫茲），4. 97(d，1H，J = 4· 8 赫 茲），5.55(dd，1H，J 二4.8 及 8·4 赫茲），6.94(s，ih)， 8·44(s，1H)，8· 91(d，1H，J = 8· 4 赫茲）。 實例2 歇佛提安二氫氣化物型式 混合6毫升之水及4毫升之HC1 (37%)並分段加入如實例i 所獲得之7· 14克含三丁胺鹽類型式的1甲醯歇佛提安。將

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所獲得之混合物加溫至3 0。並維持約4 · 5小時。終土加熱 亚將6毫升水及1 0 0毫升丙酮加入至所獲得之混合物。再添 加更多丙酮使結晶產生。將所獲得之曰^ =濾出旅乾燥。 可獲得5· 34克二氫氯化物型式之歇5 。 實例3 2〜（2 -甲醯胺基噻唑基）乙酸氣化物之氫氯化物型 將含200克2(2 -胺基噻唑基）乙酸之2500毫升二氯甲院冷 卻至-20。，一面攪拌一面以24 6. 4克之PC 15分段處理。將 所獲得之沉澱物濾出並乾燥。可獲得23 2. 9克2-（2-甲醯胺 基噻唑基）乙酸氯化物之氫氯化物型式。 内容（HPLC之甲酯游離型）：96· 2 % ;氯化物-含量： 28·2%(理論值：29.4%);凝固點（F.p):由120 開始分解。

第13頁 1281920 圖式簡單說明

第14頁

Claims (1)

1. ------------------81920, 1 , 〜90107396 11¾¾1^ ιΓ~^

   修正 六..-、丰誇專科範稱 1· 一種生產式III之歇佛提安（cefotiam)之方法

   h2n n ίί! 其包括 (i ) 以式I V化合物活化型式

   0H 、

   以產生呈三丁胺鹽型式之式I化合物

   O:\70\70165-920605.ptc 第15頁 1281920 r/ 厂广 _案號90107396 /3年6月&日 修正 六、申請專利範圍

   O:\70\70165-920605.ptc 第16頁 1281920 I _案號 90107396 六、申請專利範圍 修正

   c )以酸處理將式I化合物去甲醯化；以及 d)分離出式I I I化合物。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之方法，其中所 獲得之式II I化合物為呈氫氣酸之鹽類型式。 4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之方法，其中所 獲得之式I I I化合物為呈二氫氯酸型式。 5 · —種式I化合物，

   其係呈三-正-丁胺之鹽類型式。 6. 一種製造如申請專利範圍第5項之式I化合物之方 法，其包括將如申請專利範圍第1項之式I V化合物活化型 式與如申請專利範圍第1項之式II化合物反應；並分離出 式I化合物。 7. 如申請專利範圍第5項之式I化合物，其係用於製造

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