JP2003500479A - カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents

カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記化学式(Ｉ)で示されるカテコールヒドラゾン誘導体及びこの医薬的に許容され得る塩を提供する。 (Ｉ)式中、Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2であり、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、または、Ｒ3及びＲ4は、酸素、硫黄または窒素を含有するＣ3-4に直接結合してヘテロ環を形成し、Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ 1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であり、Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジルまたはフェニル基である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、ホスホジエステラーゼIVまたは腫瘍壊死因子の酵素作用を阻害する
新規なカテコールヒドラゾン誘導体に関する。これらの化合物は喘息、関節炎、
骨関節炎、気管支炎、慢性気道閉鎖疾病、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、Ａ
ＩＤＳ、クローン病、敗血症、敗血病によるショック、悪液質のような他の炎症
性疾患、およびＴＮＦ関連疾病等の予防又は治療に有用である。本発明は、また
前記化合物の製造方法及び前記化合物を含有する医薬組成物に関するものである
。
【０００２】 ［発明の背景］ ホスホジエステラーゼIVは、ｃＡＭＰ(環状アデノシン３',５'−モノリン酸塩
)を不活性のアデノシン３',５'−モノリン酸塩に特異的に加水分解する酵素であ
る。ｃＡＭＰは、外部細胞刺激に対する細胞の反応を調節担当するセカンドメッ
センジャー(second messenger)として気管支筋肉の弛緩又は収縮作用を行なう。
【０００３】 ホスホジエステラーゼIVの阻害作用は、ｃＡＭＰの濃度を保持することにより
、気管支痙攣を防止することが出来、しかも抗炎症作用を行なう。したがって、
ホスホジエステラーゼIVを阻害する化合物は、喘息等の疾病の治療効果がある。
【０００４】 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は、悪液質を含む多くの感染や自己免疫疾病と関連があ
ることが知られている。ＴＮＰは敗血症と敗血病によるショック等、炎症反応の
主要媒介体に作用すると思われる。
【０００５】 したがって、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＰに対する阻害作用を有する
化合物は医薬的に価値があり、且つホスホジエステラーゼIV及びＴＮＰを阻害す
る新規な化合物の開発が求められていた。
【０００６】 ホスホジエステラーゼIV及びＴＮＦの阻害剤として、多くの化合物が提案され
ていた。例えば、ＥＰ ４７０,８０５(American Home Product)は、以下の化学
式に示されるオキシムカルバメート及びオキシムカーボネートを記述している。 式中、 Ｒは、Ｃ3-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、 Ｒ1は、ハロゲンまたは低級アルキル基であり、 Ｒ2は、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシまた
はアリールオキシである。
【０００７】 米国特許第５,３９３,７８８号(SimthKline Beecham Corporation)は、以下の
化学式に示されるフェニルアルキルオキサミド化合物を記述している。 (Ｉ) 式中、 Ｒ1は、Ｃ4-6シクロアルキルであり、 Ｘは、ＹＲ2ハロゲンまたは低級アルキルであり、 Ｙは、酸素または硫黄であり、 Ｒ3及びＲ5は、独立してＯＲ7であり、 Ｒ4は、水素またはＣ1-2アルキルであり、 Ｒ6は、ＯＲ7またはＮＲ7ＯＲ7であり、 Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキルである。
【０００８】 ［発明の要約］ 本発明は、以下の一般式(Ｉ)に示される新規なカテコールヒドラゾン誘導体(C
athecol hydrazone derivative)またはその医薬的に許容され得る塩を提供する
： (Ｉ) 式中、 Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2
であり、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；ま
たはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル
及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された
、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、
またＲ3及びＲ4は、酸素、硫黄または窒素を含有するＣ3-4に直接結合してヘテ
ロ環を形成し、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、 Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アル
コキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルより
なる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジ
ル、ピリミジルまたはフェニル基；であり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジ
ルまたはフェニル基である。
【０００９】 ［発明の詳細な説明］ 本発明の化合物(Ｉ)は、光学異性体または立体異性体の形態として存在し得る
。したがって、本発明はこれらの異性体及びその混合物を含む。
【００１０】 本発明は前記化学式(Ｉ)で示される化合物及び医薬的に許容され得る担体を含
み、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＦに対する阻害作用を有する医薬組成物
を提供する。
【００１１】 本発明に係る化学式(Ｉ)で示される化合物は以下の反応式１によって製造する
ことが出来る。 (反応式Ｉ) 式中、 Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は、前記と同様である。
【００１２】 一部の誘導体は公知の方法(J.Med.Chem.,1994,3７,1696)によって合成した。
ヒドラジン化合物をアルコール溶媒中酸触媒を用いて６０〜９０％の収率で合成
した(Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 3711)。
【００１３】 以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。 実施例 参考例１ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド イソバニリン１００ｇ(０.６６mol)、無水炭酸カリウム１３６.２ｇ(０.９９m
ol)及びヨウ化カリウム３ｇを無水ジメチルホルムアミド６５０mlに溶解させた
溶液を、６５℃で攪拌した。上記溶液にシクロペンチルブロマイド１２７.３ｇ(
０.８５mol)を１時間かけてゆっくり滴下しながら添加した。上記溶液を６５℃
で１日攪拌した後、温度を室温まで下げた後、トルエン２.０Ｌで希釈し１Ｍ水
酸化ナトリウム(２×１.５Ｌ)で洗浄した。得られた水性層をトルエン０.５Ｌで
抽出した後、得られた有機層を蒸留水(２×１.５Ｌ)で洗浄した。有機層を乾燥
、濃縮して淡褐色の油状標題化合物１１７ｇを得た。 1H NMR(CDCl3,d): 9.84(s,1H) 7.42(m,2H) 6.95(d,1H,J=9Hz) 4.87(m,1H) 3.9
3(s,3H) 2.1-1.6(m,8H)
【００１４】 実施例１ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド イソニコ
チン酸ヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.４４(２.０mmole)をエタノール３０mlに溶解し
た後、触媒量の濃硫酸を添加した後、混合物を１０分間室温で攪拌した。反応溶
液にイソコチン酸ヒドラジド０.３３ｇを添加した。上記溶液を５０℃で４時間
攪拌して減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、蒸留水５０
mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下
で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化合
物０.６７ｇ(８８.４５％)を得た。融点：１７０〜１７１℃ 1H NMR(DMSO-d6) 1.60(2H,m) 1.75(4H,m) 1.92(2H,m) 3.81(3H,s) 4.85(1H,m)
7.04(1H,d J=8.4Hz) 7.24(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.33(1H,d J=1.8Hz) 7.81(2H,d
d, J=4.5,1.6Hz) 8.39(1H,s)8.78(2H,dd,J=4.5,1.6Hz) 11.92(1H,s)
【００１５】 実施例２ (Ｅ)−エチル［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン
］ヒドラジノ蟻酸塩 参考例１で製造した化合物１.００ｇ(４.５４mmole)をエタノール８０mlに溶
解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した
。反応溶液にカルバジン酸エチル０.７３ｇを添加した。上記溶液を５０℃で４
時間攪拌し減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、蒸留水５
０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化
合物１.２５ｇ(８９.８７％)を得た。融点：１４６〜１４７℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.23(3H,t,J=7.1Hz) 1.58(2H,m) 1.73(4H,m) 1.88(2H,m) 3
.77(3H,s) 4.13(2H,q,J=7.1Hz) 4.80(1H,m) 6.98(1H,d J=8.4Hz) 7.07 (1H,dd,
J=8.4,1.9Hz) 7.20(1H,d J=1.9Hz) 7.93(1H,s) 10.92(1H,s)
【００１６】 実施例３ (Ｅ)−３−シクロペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド フェニルヒドラ
ゾン 参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶
解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した
。反応溶液にフェニルヒドラジン０.３４mlを添加した。上記溶液を５０℃で１
０時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過した後、エタノール２０mlで洗浄し、白
色の標題化合物０.６３ｇ(８９.４１％)を得た。融点：１３８〜１４０℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.75(4H,m) 1.92(2H,m) 3.77(3H,s) 4.85(1H,m
) 6.72(1H,m) 6.95(1H,d J=8.2Hz) 7.03(2H,d,J=7.6Hz) 7.09(1H,dd,J=8.2,1.8H
z) 7.20(2H,t) 7.26(1H,d J=1.8Hz) 7.78(1H,s) 10.12(1H,s)
【００１７】 実施例４ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド 酢酸ヒド
ラゾン 参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶
解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した
。反応溶液に酢酸ヒドラジド０.２６ｇを添加した。上記溶液を２５℃で１０時
間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶解した後、蒸留水５
０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化
合物０.５９ｇ(９４.０６％)を得た。融点：１５５〜１５６℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H,m) 1.71(4H,m) 1.88(2H,m) 2.18(3H,s) 3.78(3H,s
) 4.81(1H,m) 6.99(1H,d J=8.4Hz) 7.14(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.24(1H,d J=1.8
Hz) 7.88(1H,s) 11.12(1H,s)
【００１８】 実施例５ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(７−クロ
ロキノロン−４−イル)ヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.５０(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶解
した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。
反応溶液に７−クロロ−４−ヒドラジノキノリン０.６７ｇを添加した。溶液を
４５℃で１０時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過した後、エタノール２０mlで
洗浄し、白色の標題化合物を０.５５ｇ(６１.２０％)を得た。融点：２１０〜２
１２℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.78(4H,m) 1.94(2H,m) 3.81(3H,s) 4.89(1H,m
) 7.04(1H,d J=8.3Hz) 7.28(1H,dd,J=8.3,1.8Hz) 7.36(1H,d J=5.2Hz) 7.42(1H
,d J=1.8Hz) 7.61(1H,d) 7.86(1H,s) 8.39(1H,s) 8.44(2H,d J=9.1Hz)
【００１９】 実施例６ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−イミ
ダゾリノヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール５０mlに溶
解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した
。反応溶液にヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩０.６３ｇを添加した
。溶液を４５℃で８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに
溶解した後、蒸留水５０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ減圧下で蒸留した。得られた薄黄色の油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル：展開溶液７.５％ メタノール−ジクロロメタン)で
精製して白色の標題化合物０.４５ｇ(６５.５６％)を得た。融点：８７〜９０℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.72(4H,m) 1.89(2H,m) 3.70(4H,s) 3.79(3H,s
) 4.89(1H,m) 7.01(1H,d J=8.4Hz) 7.24(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.44(1H,d J=1.8
Hz) 8.06(1H,s)
【００２０】 実施例７ (Ｅ)−２［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
ドラジンカルボキサミド 参考例１で製造した化合物０.５０(２.２７mmole)を出発物質として、実施例
６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.４７ｇ(７４.６６％)を得た。融
点：１４４〜１４６℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H,m) 1.71(4H,m) 1.89(2H,m) 3.76(3H,s) 4.92(1H,m
) 6.44(2H,brs) 6.93(1H,d J=8.3Hz) 7.09(1H,dd,J=8.3 1.9Hz) 7.36(1H,d J=1.
9Hz) 7.75(1H,s) 10.08(1H,s)
【００２１】 実施例８ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−ニト
ロフェニルヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)を出発物質として、実施
例３と同様に反応を行ない、赤黄色の標題化合物０.６３ｇ(７８.０９％)を得た
。 融点：１３５℃(分解) 1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.77(4H,m) 1.94(2H,m) 3.80(3H,s) 4.88(1H,m
) 6.89(1H,m) 7.03(1H,d J＝8.4Hz) 7.22(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz) 7.35(1H,d J=1.
9Hz) 7.66(1H,t J=1.6Hz) 7.95(1H,d J=8.7Hz) 8.11(1H,dd J=8.5, 1.4Hz) 8.39
(1H,s) 11.15(1H,s)
【００２２】 実施例９ (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジンカルボチオアミド 参考例１で製造した化合物１.００ｇ(４.５４mmole)を出発物質として、実施
例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.９４ｇ(７０.５７％)を得た。
融点：１１２〜１１４℃ 1H HMR(DMSO-6d): 1.57(2H,m) 1.71(4H,m) 1.88(2H,M) 3.76(3H,s) 4.91(1H,m
) 6.44(2H,brs) 6.93(1H,d J=8.4Hz) 7.09(1H,dd,J=8.4, 1.9Hz) 7.36(1H,d J=1
.9Hz) 7.74(1H,s) 10.06(1H,ｓ)
【００２３】 実施例１０ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズハルデヒド ４−クロ
ロフェニルヒドラゾン 参考例１で製造した化合物１.５０(６.８１mole)を出発物質として、実施例６
と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.６５ｇ(７０.２６％)を得た。融点
：１３３〜１３５℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.76(4H,m) 1.91(2H,m) 3.78(3H,s) 4.86(1H,m
) 6.97(1H,d J=8.4Hz) 7.04(2H,dd J=6.8,2.1Hz) 7.12(1H,dd,J=8.4,1.9Hz) 7.2
4(2H,dd J=6.8,2.1Hz) 7.27(1H,d J=1.9Hz) 7.87(1H,s) 10.27(1H,s)
【００２４】 実施例１１ Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジンカルボニルメチル(トリメチル)塩化アンモニウム 参考例１で製造した化合物１.５０(６.８１mmole)と(カルボキシメチル)トリ
メチル塩化アンモニウムヒドラジド１.０３ｇを出発物質として、実施例６と同
様に反応を行ない、白色の標題化合物１.７３ｇ(６８.６８％)を得た。融点：１
７８〜１７９℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.73(4H,m) 1.90(2H,m) 3.30(9H,s) 3.79(3H,s
) 4.33(2Ha,s) 4.79(2Ha,s) 4.84(1H,m) 7.03(1H,d J=8.4Hz) 7.23(1H,dd,J=8
.4,1.8Hz) 7.29(1H,d J=1.8Hz) 8.01(1Ha',s) 8.26(1Ha',s) 12.05(1H.brs)
【００２５】 実施例１２ (Ｅ)−Ｎ−(１,４−オキサジン−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニルメタンイミン 参考例１で製造した化合物５.０ｇ(２２.７mmole)をエタノール６０mlに溶解
した後、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液にＮ−アミノモルホ
リン２.９１mlを添加した。上記溶液を５℃で１４時間攪拌した。生成した沈殿
物をろ過しエタノール２０mlで洗浄して白色の固形物を得た。上記固形物をイソ
プロピルエーテルで再結晶化して標題化合物６.３７ｇ(９２.１９％)を得た。融
点：１０８〜１０９℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.56(m,2H) 1.70(m,4H)1.88(m,2H) 3.03(m,4H) 3.67(m,7H)
4.77(m,1H)6.88(d,1H) 7.04(dd,1H) 7.18(d,1H) 7.62(s,1H)
【００２６】 実施例１３ (Ｅ)−Ｎ−ピペリジノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメ
タンイミン 参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)とＮ−アミノピペリジン
０.３１mlを出発物質として、実施例１２と同様に反応を行ない、白色の標題化
合物０.６５ｇ(９４.６８％)を得た。融点：８１〜８２℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.52(m,4H) 1.67(m,8H) 1.90(m,2H) 3.04(m,4H) 3.70(s,3H
) 4.76(m,1H) 6.89(d,1H) 7.04(dd,1H) 7.18(d,1H) 7.57(s,1H)
【００２７】 実施例１４ (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジンカルボキシイミドアミド 参考例１で製造した化合物１.５０ｇ(６.８１mmole)とアミノグアニジン塩酸
塩０.７３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化
合物１.６０ｇ(８５.０２％)を得た。融点：１００〜１０３℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.62〜1.64(2H,m) 1.74〜1.78(4H,m) 1.94〜1.97(2H,m) 3.
84(3H,s) 4.95〜4.98(1H,m) 7.05(1H,d J=8.4Hz) 7.33(1H,dd,J=8.4,2.0Hz) 7.5
4(1H,d J=1.9Hz) 7.7(1H,brs) 8.36(1H,s) 11.69(1H,s)
【００２８】 実施例１５ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−ピリ
ジニルヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノピリジ
ン０.３９ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化
合物０.９６ｇ(８４.８９％)を得た。融点：１４２〜１４３℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.58〜1.61(2H,m) 1.71〜1.76(4H,m) 1.89〜1.94(2H,m) 3.
77(3H,s) 4.84〜4.87(1H,m) 6.73〜6.74(1H,m) 6.97(1H,d J＝8.3Hz) 7.10(1H,d
d,J＝8.3,1.8Hz) 7.20(1H,d J＝8.4Hz) 7.27(1H,d J=1.8Hz) 7.62〜7.63(1H,m)
7.94(1H,s) 8.09(1H,dd J=4.9,1.0Hz) 10.67(1H,s)
【００２９】 実施例１６ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−カル
ボキシフェニルヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノ安息香
酸塩酸塩０.６６ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の
標題化合物１.０５ｇ(８１.５７％)を得た。融点：１７４〜１７６℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.59〜1.60(2H,m) 1.71〜1.76(4H,m) 1.92〜1.93(2H,m) 3.
78(3H,s) 4.85(1H,m) 6.78(1H,dd J＝7.0,1.0Hz) 6.99(1H,d J=8.4Hz) 7.20(1H,
dd J=8.4,1.9Hz) 7.32(1H,d J=1.9Hz) 7.50(1H,dd J=7.0,1.6Hz) 7.68(1H,dd J=
8.5,0.8Hz) 7.84(1H,dd J=8.0,1.4Hz) 8.05(1H,s) 8.79(1H,d J=4.9Hz) 11.17(1
H,s)
【００３０】 実施例１７ (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ４−トリ
フロオロメチルピリミジン−２−イルヒドラゾン 参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノ−４−(
トリフロオロメチル)ピリミジン０.６３ｇを出発物質として、実施例６と同様に
反応を行ない、白色の標題化合物１.１０ｇ(７９.６２％)を得た。融点：７３〜
７５℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.58〜1.59(2H,m) 1.72〜1.76(4H,m) 1.89(2H,m) 3.79(3H,
s) 4.81〜4.84(1H,m) 7.01(1H,d J＝8.4Hz) 7.19(1H,dd,J=8.4,2.0Hz) 7.21(1H,
d J=4.9Hz) 7.27(1H,d J=2.0Hz) 8.11(1H,s) 8.79(1H,d J=4.9Hz) 1.67(1H,s)
【００３１】 実施例１８ (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジンカルボヒドラジン 参考例１で製造した化合物１.０ｇ(４.５４mmole)をメタノール５０mlに溶解
した溶液に、触媒量の氷酢酸を添加した後、上記混合物を室温で１０分間攪拌し
、蒸留水５０ml中のカルボヒドラジン１.０ｇの溶液に２０分間滴下しながら添
加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した固形物をろ過して白色の標
題化合物０.８９ｇ(６７.０６％)を得た。融点：１７９〜１８１℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.72(4H,m) 1.89(2H,m) 3.76(3H,s) 4.05(2H,b
rs) 4.94(1H,m) 6.92(1H,d J=8.3Hz) 7.07(1H,dd,J=8.3,1.7Hz) 7.42(1H,d J=1.
6Hz) 7.74(1H,s) 8.03(1H,s) 10.23(1H,s)
【００３２】 実施例１９ (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジンジカルボキシアミド 参考例１で製造した化合物１.０ｇ(４.５４mmole)をメタノール５０mlに溶解
した溶液に、触媒量の氷酢酸を添加した後、上記混合物を室温で１０分間攪拌し
、蒸留水６０ml中のオキサミドヒドラジド１.１７ｇの溶液に３０分間滴下しな
がら添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿した固形物をろ過して白
色の標題化合物１.１２ｇ(８０.８０％)を得た。融点：２３３〜２３５℃ 1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H,m) 1.71(4H,m) 1.87(2H,m) 3.76(3H,s) 4.11(2H,b
rs) 4.95(1H,m) 6.91(1H,d J=8.5Hz) 7.28(1H,dd,J=8.5,2.2Hz) 7.42(1H,d J=2.
1Hz) 7.83(1H,s) 9.32(1H,s)
【００３３】 実施例２０ (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
ヒドラジノ酢酸 参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)とエチルヒドラジノアセ
テート０.６３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色のエ
チル(Ｅ)−２−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメチレン］
ヒドラジノアセテート０.９８ｇを得た。製造したエステル化合物をメタノール
と１.０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物中で加水分解して白色の標題固形物
０.７５ｇ(７０.７７％)を得た。融点：１６５℃(分解) 1H NMR(DMSO-d6): 1.59(2H,m) 1.71(4H,m) 1.87(2H,m) 3.74(3H,s) 3.83(2H,b
rs) 4.77(1H,m) 6.90(1H,d J=8.5Hz) 6.96(1H,dd,J=8.3,1.7Hz) 7.09(1H,d J=1.
7Hz) 7.57(1H,s)
【００３４】 実験例 ホスホジエステラーゼIV作用の阻害 実施例１〜１６によって製造した化合物及び対照物質としてロリプラム(Rolip
ram)を用いてホスホジエステラーゼIVの阻害について試験した。
【００３５】 ヒトＵ９３７細胞から部分精製したホスホジエステラーゼIVと被検化合物、お
よび０.０１μＭ［3Ｈ］ｃＡＭＰの入っている１.０μＭ ｃＡＭＰを３０℃で
２０分間培養した。ｃＡＭＰがＡＭＰに変化するＰＤＥ反応は、２分間反応液を
沸騰させて完了させた。蛇毒ヌクレオチターゼを添加し、反応液を３０℃で１０
分間培養してＡＭＰをアデノシンに変えた。未加水分解のｃＡＭＰはＡＧ１−Ｘ
２樹脂と結合し、水溶液中の［3Ｈ］アデノシンはシンチレーション計数によっ
て定量化した。この結果は以下の表１に示されている。ここで数値は、それぞれ
の試験化合物に対するＰＤＥ ＩＶの阻害(％)を示している。
【００３６】 表１
【００３７】 表１つづき
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月２８日（２００１．１１．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
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Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化学式(Ｉ)： (Ｉ) [式中、 Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2
    であり、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；ま
    たはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル
    及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された
    、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、 または、Ｒ3及びＲ4は、酸素、硫黄または窒素を含有するＣ3-4に直接結合し
    てヘテロ環を形成し、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、 Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アル
    コキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルより
    なる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジ
    ル、ピリミジルまたはフェニル基；であり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジ
    ルまたはフェニル基である) で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1はシクロペンチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及びＲ4 はそれぞれ独立してＣ1-5アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；またはハロゲン、ニトロ
    、トリフルオロメチル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つによって
    置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；
    であるか、または、Ｒ3及びＲ4は酸素または窒素を含有するＣ3-4に直接結合し
    てヘテロ環を形成し、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ5は−ＮＨＲ6または４−
    ピリジルであり、Ｒ6は水素、ヒドロキシまたは４−ピリジル基である、請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 以下の化合物： (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド イソニコチ
    ン酸ヒドラゾン、 (Ｅ)−エチル［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］
    ヒドラジノ蟻酸塩、 (Ｅ)−３−シクロペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド フェニルヒドラゾ
    ン、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド 酢酸ヒドラ
    ゾン、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(７−クロロ
    キノロン−４−イル)ヒドラゾン、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−イミダ
    ゾリノヒドラゾン、 (Ｅ)−２［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒド
    ラジンカルボキサミド、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−ニトロ
    フェニルヒドラゾン、 (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジンカルボチオアミド、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズハルデヒド ４−クロロ
    フェニルヒドラゾン、 (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジンカルボニルメチル(トリメチル)塩化アンモニウム、 (Ｅ)−Ｎ−(１,４−オキサジン−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−
    メトキシフェニルメタンイミン、 (Ｅ)−Ｎ−ピペリジノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメタ
    ンイミン、 (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジンカルボキシミダミド、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−ピリジ
    ニルヒドラゾン、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ２−カルボ
    キシフェニルヒドラゾン、 (Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ４−トリフ
    ロオロメチルピリミジン−２−イルヒドラゾン、 (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジンカルボヒドラジン、 (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジンジカルボキシアミド、及び (Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒ
    ドラジノ酢酸 よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記化学式(Ｉ)： (Ｉ) [式中、 Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2
    であり、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；ま
    たはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル
    及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された
    、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、 またはＲ3及びＲ4は、酸素、硫黄または窒素を含有するＣ3-4に直接結合して
    ヘテロ環を形成し、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、 Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アル
    コキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルより
    なる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジ
    ル、ピリミジルまたはフェニル基であり、 Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジ
    ルまたはフェニル基である] で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、Ｃ1- 7 アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルを下記化学式(II)： (II) で示される化合物と反応させ、下記化学式(III)で示される化合物： (III) を生成させ、上記生成物(III)を下記化学式(IV)： (IV) で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 医薬的有効量の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され
    得る担体と共に含む、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＦを阻害するための医
    薬組成物。
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