JP4990462B2 - セファロスポリン中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、β−ラクタム、より具体的にはセファロスポリン、例えば、下式で表されるようなセフォチアム（例えば、Ｍｅｒｃｋ第１２版、項目１９８５を参照のこと）に関する。
【０００２】
【化９】
【０００３】
経口投与剤形のセフォチアムは、セフォチアムヘキセチル、すなわち（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］の形態、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムを含有するであろう。非経口剤形は、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムを含有するであろう。
【０００４】
セフォチアムは、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムヘキセチルの製造における中間体として使用でき、下式で表される（６Ｒ，７Ｒ）７−アミノ−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（７−ＡＣＭＴ）中のアミン基の、
【０００５】
【化１０】
塩化４−クロロ−３−オキソブチリルによるアシル化と、続くチオ尿素との環形成で環構造の７位のアミン基に結合している側鎖中にアミノチアゾリル環を得ることによって製造することができる。
【０００６】
驚いたことには、発明者他は、新規で簡便なセフォチアムの製造方法を見いだした。
【０００７】
一態様では、本発明は、セフォチアム、例えば式ＩＩＩで表される化合物の製造方法を提供し、この方法は、
（ｉ）式ＩＩで表される化合物を、例えば塩（例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン酸との塩、例えば一もしくは二塩酸塩または一もしくは二臭化水素酸塩、またはテトラヒドロホウ酸との塩）の形態で、活性化形態の下式で表される化合物によりアシル化し、
【０００８】
【化１１】
下式で表される化合物を、
【０００９】
【化１２】
例えば遊離の形態または塩（例えばアルカリ金属塩、またはアミジン、グアニジン、アンモニアもしくはアミンとの塩の形態、好ましくはアミンとの塩）の形態で得ること、および
（ｉｉ）式Ｉで表される化合物を脱ホルミル化して式ＩＩＩの化合物を、例えば二塩酸塩などの塩酸塩の形態で得ることを含む。
【００１０】
アルカリには、例えばナトリウム、カリウムが含まれる。アミジンには、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）およびＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エン）が含まれる。グアニジンには、テトラメチルグアニジンが含まれる。アミンには、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立に水素、アルキル、またはアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環を表し、Ｒ１は水素、アルキル、アリールであるか、Ｒ２またはＲ３と二重結合を形成するための追加の結合を表す）で表されるアミンが含まれる。アミンには、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの脂肪族アミン、ジブチルアミンなどの第二アミン、および第一アミン、例えばｔｅｒｔ．オクチルアミン（２，２，４−トリメチルペンタンアミン）が含まれることが好ましい。Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環である場合には、アミンには、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、キノリン（ｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）などの環状不飽和または飽和アミンが含まれる。アミンは、無置換であるか置換されており、置換基には、例えばハロゲン、アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシが含まれる。アミンは、トリブチルアミンであることが好ましい。本明細書中で特に定義していない限り、アルキルには、（Ｃ１−４）アルキルなどの（Ｃ１−８）アルキルが含まれ、アリールには、フェニル、ナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。複素環には、飽和または不飽和環系（例えば脂肪族または芳香族であり、例えば、５から７個の環構成原子を有し、例えば別の環（系）（例えば４から１２個の環構成原子が含まれる）と融合し（ａｎｅｌｌｅｄ）ている）が含まれる。複素環は、１個または複数個、例えば、１から４個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎから選択される）を含む。
【００１１】
溶媒または溶媒系には、単一溶媒および２種類以上の個々の溶媒の混合物が含まれる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物は、例えば、遊離の形態および塩の形態で新規である。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えばアルカリ金属塩、またはアミジン、グアニジン、アンモニア、もしくはトリブチルアミン、例えばトリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態といったアミンとの塩）の形態で提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物の製造方法であって、式Ｉで表される化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えばアルカリ金属塩、またはアミジン、グアニジン、アンモニア、もしくはアミンとの塩）の形態で脱ホルミル化して式ＩＩＩで表される化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えば二塩酸塩などの塩酸塩）の形態で取得し、式ＩＩＩで表される化合物を単離することを含む方法を提供する。
【００１５】
式Ｉで表される化合物は、例えば、活性化形態の式ＩＶで表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物の製造方法であって、活性化形態の式ＩＶで表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させること、および式Ｉで表される化合物の単離を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明による方法は、以下のように実施することができる：
式ＩＩで表される化合物を、遊離の形態または酸付加塩（例えば塩酸、テトラフルオロホウ酸との酸付加塩）の形態で、溶媒（例えば有機溶媒）に塩基（例えばアンモニア、アミン、アミジン、グアニジンを含む）の存在下で溶かし、活性化形態の式ＩＶで表される化合物と反応させる。式Ｉで表される化合物は、
−アミジン（例えば、アミジンを塩基として使用した場合）、
−グアニジン（例えば、グアニジンを塩基として使用した場合）、
−アンモニア（例えば、アンモニアを塩基として使用した場合）、
−アミン（例えば、アミンを塩基として使用した場合）との塩の形態で得られる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物は、例えば塩の形態で、結晶形態で得ることができる。
【００１９】
例えば、溶媒系中の式ＩＩで表される化合物を塩基および活性化形態の式ＩＶで表される化合物で処理する。塩の形態の式Ｉで表される化合物は、例えば、反応混合物に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加すると沈殿させることができる。貧溶媒には、前記溶媒を添加すると、ある溶媒中の式Ｉで表される化合物の溶解度積を下げる有機溶媒が含まれる。
【００２０】
遊離の形態の式Ｉで表される化合物は、塩（例えば、アミジン、グアニジン、アンモニアまたはアミンとの塩）の形態の式Ｉで表される化合物を酸（例えば、強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫化水素酸、または個々の酸の混合物を含む）で、有機溶媒の存在下、場合によっては水の存在下で処理することによって得ることができる。
【００２１】
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウムを含む）の形態の式Ｉで表される化合物は、例えば、遊離の形態の式Ｉで表される化合物を、アルカリ源（例えば、アルカリ塩、例えばカルボン酸のアルカリ金属塩などのナトリウムまたはカリウム塩、例えば、アルカリ酢酸塩、ヘキサン酸塩を含む）と、例えばアルコールの存在下で処理することによって得ることができる。
【００２２】
溶媒系には、例えば、ハロゲン化、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば、（Ｃ１−３）カルボン酸（Ｃ１−４）エステル、および個々の溶媒、例えば前述の溶媒の混合物が含まれる。貧溶媒には、前述の溶媒（系）、水およびアルコール（例えば（Ｃ１−４）アルコールを含む）が含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい方法では、トリブチルアミン、例えばトリ−ｎ−ブチルアミンを塩基として使用する。式ＩＩで表される化合物は、塩酸またはテトラフルオロホウ酸との塩の形態であることが好ましい。好ましい溶媒にはアセトニトリルが含まれる。
【００２４】
使用する塩基の量は重要ではない。式ＩＩで表される化合物の１当量当たり、塩基１当量を使用するか、さらに多量の塩基、例えば２から３当量を使用することができる。
【００２５】
余分な量の塩基、例えば２から８当量、例えば、
−式ＩＩで表される化合物を酸付加塩の形態で使用する場合には、例えば、活性化形態の式ＩＶで表される化合物との反応中に遊離する酸を中和するのに必要な対応する追加量、
−活性化形態の式ＩＶで表される化合物がカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物である場合には、式ＩＩで表される化合物との反応中に遊離するハロゲン酸を中和するのに必要な相当する追加量、
−活性化形態の式ＩＶで表される化合物が塩、例えば酸付加塩の形態である場合には、式ＩＩで表される化合物との反応中に遊離する酸を中和するのに必要な相当する追加量を使用することが好ましい。
【００２６】
活性化形態の式ＩＶで表される化合物には、反応性形態の式ＩＶで表される化合物、例えばカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、カルボン酸エステル、例えばカルボン酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル、ヒドロキシベンゾチアゾリルエステルが含まれる。式ＩＶで表される化合物の活性化は、フィルスマイヤー活性化により、例えばｉｎ ｓｉｔｕで行うことができる。式ＩＶで表される化合物は、酸塩化物（例えば遊離の形態または塩（例えば塩酸、臭化水素酸との塩などの酸付加塩）の形態であることが好ましい。式ＩＶで表される化合物は、下式で表される化合物であって、
【００２７】
【化１３】
例えば、遊離の形態または塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、好ましくは塩酸との塩）の形態であることがより好ましい。
【００２８】
単離された形の式Ｖで表される化合物は新規である。
【００２９】
別の態様では、本発明は、単離された式Ｖで表される化合物を、例えば、遊離の形態または塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、好ましくは塩酸との塩）の形態で提供する。
【００３０】
式Ｖで表される化合物は、溶媒（例えば、ハロゲン化、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの反応条件下で不活性な溶媒）中で式ＩＶで表される化合物をＰＣｌ５と反応させることによって得ることができる。式Ｖで表される化合物を沈殿させ、単離し、例えば乾燥（例えば、従来の方法に従って）することができる。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、遊離の形態または塩（例えば、二塩酸塩などの塩酸塩）の形態、および／または水和物などの溶媒和物の形態で以下のようにして得ることができる。
【００３２】
式Ｉで表される化合物は、酸処理（例えば、従来の方法に従って）によって脱ホルミル化することができる（例えば、以下のようにすることが好ましい）。
【００３３】
水性、酸性媒体（例えば、水性塩酸）中の式Ｉで表される化合物は、約３０℃といった２０℃から４０℃の温度で数時間、例えば２から６時間保つことができる。式ＩＩＩで表される化合物は、貧溶媒、例えばアセトンなどのケトンを添加することにより、例えば、従来の方法に従って、例えば、塩（二塩酸塩などの塩酸塩）の形態；および／または溶媒和物の形態で取得し、単離（例えば、沈殿させ）することができる。
【００３４】
本発明による方法は、簡便に実施し、テクニカルスケールで使用することができる。式Ｉで表される中間体は驚くことに結晶性であり、これを使用するとセフォチアムに高度な精製効果をもたらすことができる。本発明に従って製造されたセフォチアムは、セフォチアムヘキセチル（Ｍｅｒｃｋ、第１２版、項目１９８５を参照のこと）の製造に使用することができる。
【００３５】
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物；または本発明に従って製造される式ＩＩＩで表される化合物の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］（セフォチアムヘキセチル）の製造における使用法であって、例えば、式ＩＩＩで表される化合物を、遊離の形態または塩の形態で、例えば、式ＩＩＩで表される化合物における環構造の４位のカルボキシル基のエステル化（例えば、従来の方法に従って）、およびセフォチアムヘキセチルの単離（例えば、遊離の形態または塩酸塩、例えば二塩酸塩の形態で、例えば従来の方法に従い）によってセフォチアムヘキセチルに変換することにより、あるいは
式Ｉで表される化合物を、遊離の形態または塩の形態で、例えば、式Ｉで表される化合物における環構造の４位のカルボキシル基のエステル化（例えば、従来の方法に従って）によって（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］（Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチル）に変換し、Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチルを脱ホルミル化し、セフォチアムヘキセチルを単離する（例えば、従来の方法に従って）ことによる使用法を提供する。Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチル（例えば、塩の形態および／または溶媒の形態）は新規である。
【００３６】
別の態様では、本発明は、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］を提供する。
【００３７】
遊離の形態で本明細書中に記載するいずれの化合物も、対応する塩の形態の化合物に変換することができ、逆もまた同様である。遊離の形態または塩の形態および溶媒和物の形態であるいずれの化合物も、遊離の形態または塩の形態および非溶媒和物の形態に変換することができ、逆もまた同様である。
【００３８】
以下の実施例では、すべての度はセルシウス度で示す。
【００３９】
以下の略語を使用する：
Ｎ−ホルミルセフォチアム：式Ｉで表される化合物
ＡＣＭＴ：式ＩＩで表される化合物
【００４０】
実施例１
トリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態のＮ−ホルミルセフォチアム
テトラヒドロホウ酸塩の形態である７−アミノ−３−（（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１９．７４ｇ（含量：遊離ＡＣＭＴ７８．１％＝０．０４０ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに懸濁し、約−１０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルアミン４２．０８ｍｌ（０．１７７ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を撹拌する。得られた溶液を約−４０℃まで冷却し、冷却した塩酸塩の形の塩化２−ホルミルアミノチアゾリルアセチル１０．６１ｇ（０．０４４ｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ懸濁液で処理する。得られる混合物を約−４０℃で約８０分間撹拌し、約−２０℃まで温める。結晶懸濁液が得られ、結晶を濾過して乾燥する。トリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態である結晶形態のＮ−ホルミルセフォチアム２３．８７ｇが得られる。Ｆｐ：１３０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８５（ｍ、６Ｈ）、３．４４および３．５８（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２９および４．３０（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８および８．４Ｈｚ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００４１】
実施例２
二塩酸塩の形態のセフォチアム
水６ｍｌおよびＨＣｌ（３７％）４ｍｌを混ぜ、実施例１に従って得られるトリブチルアミンとの塩の形態であるＮ−ホルミルセフォチアム７．１４ｇを少しずつ加える。得られる混合物を３０℃まで温め、その温度に約４．５時間保つ。加温を終了し、得られる混合物に水６ｍｌおよびアセトン１００ｍｌを加える。さらにアセトンを加え、結晶化が起きる。得られる結晶を濾過し乾燥する。
【００４２】
二塩酸塩の形態であるセフォチアム５．３４ｇが得られる。
【００４３】
実施例３
塩酸塩の形態である２−（２−ホルミルアミノチアゾリル）酢酸塩化物
ジクロロメタン２５００ｍｌに溶かした２（２−アミノチアゾリル）酢酸２００ｇを−２０℃まで冷却し、撹拌しながらＰＣｌ５２４６．４ｇで少しずつ処理する。得られる沈殿を濾過し乾燥する。塩酸塩の形態である２−（２−ホルミルアミノチアゾリル）酢酸塩化物２３２．９ｇが得られる。
【００４４】
含量（遊離の形態のメチルエステルでのＨＰＬＣ）：９６．２％；塩化物含量：２８．２％（理論値：２９．４％）；Ｆｐ：１２０℃から分解
本発明は、β−ラクタム、より具体的にはセファロスポリン、例えば、下式で表されるようなセフォチアム（例えば、Ｍｅｒｃｋ第１２版、項目１９８５を参照のこと）に関する。
【０００２】
【化９】
経口投与剤形のセフォチアムは、セフォチアムヘキセチル、すなわち（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］の形態、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムを含有するであろう。非経口剤形は、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムを含有するであろう。
【０００４】
セフォチアムは、例えば二塩酸塩の形態でセフォチアムヘキセチルの製造における中間体として使用でき、下式で表される（６Ｒ，７Ｒ）７−アミノ−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（７−ＡＣＭＴ）中のアミン基の、
【０００５】
【化１０】
【０００６】
驚いたことには、発明者他は、新規で簡便なセフォチアムの製造方法を見いだした。
【０００７】
一態様では、本発明は、セフォチアム、例えば式ＩＩＩで表される化合物の製造方法を提供し、この方法は、
（ｉ）式ＩＩで表される化合物を、例えば塩（例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン酸との塩、例えば一もしくは二塩酸塩または一もしくは二臭化水素酸塩、またはテトラヒドロホウ酸との塩）の形態で、活性化形態の下式で表される化合物によりアシル化し、
【０００８】
【化１１】
【０００９】
【化１２】
（ｉｉ）式Ｉで表される化合物を脱ホルミル化して式ＩＩＩの化合物を、例えば二塩酸塩などの塩酸塩の形態で得ることを含む。
【００１０】
アルカリには、例えばナトリウム、カリウムが含まれる。アミジンには、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）およびＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５−エン）が含まれる。グアニジンには、テトラメチルグアニジンが含まれる。アミンには、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は互いに独立に水素、アルキル、またはアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環を表し、Ｒ１は水素、アルキル、アリールであるか、Ｒ２またはＲ３と二重結合を形成するための追加の結合を表す）で表されるアミンが含まれる。アミンには、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの脂肪族アミン、ジブチルアミンなどの第二アミン、および第一アミン、例えばｔｅｒｔ．オクチルアミン（２，２，４−トリメチルペンタンアミン）が含まれることが好ましい。Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環である場合には、アミンには、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピリジン、キノリン（ｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）などの環状不飽和または飽和アミンが含まれる。アミンは、無置換であるか置換されており、置換基には、例えばハロゲン、アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、アルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシが含まれる。アミンは、トリブチルアミンであることが好ましい。本明細書中で特に定義していない限り、アルキルには、（Ｃ１−４）アルキルなどの（Ｃ１−８）アルキルが含まれ、アリールには、フェニル、ナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。複素環には、飽和または不飽和環系（例えば脂肪族または芳香族であり、例えば、５から７個の環構成原子を有し、例えば別の環（系）（例えば４から１２個の環構成原子が含まれる）と融合し（ａｎｅｌｌｅｄ）ている）が含まれる。複素環は、１個または複数個、例えば、１から４個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎから選択される）を含む。
【００１１】
溶媒または溶媒系には、単一溶媒および２種類以上の個々の溶媒の混合物が含まれる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物は、例えば、遊離の形態および塩の形態で新規である。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えばアルカリ金属塩、またはアミジン、グアニジン、アンモニア、もしくはトリブチルアミン、例えばトリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態といったアミンとの塩）の形態で提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物の製造方法であって、式Ｉで表される化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えばアルカリ金属塩、またはアミジン、グアニジン、アンモニア、もしくはアミンとの塩）の形態で脱ホルミル化して式ＩＩＩで表される化合物を、例えば遊離の形態または塩（例えば二塩酸塩などの塩酸塩）の形態で取得し、式ＩＩＩで表される化合物を単離することを含む方法を提供する。
【００１５】
式Ｉで表される化合物は、例えば、活性化形態の式ＩＶで表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物の製造方法であって、活性化形態の式ＩＶで表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させること、および式Ｉで表される化合物の単離を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明による方法は、以下のように実施することができる：
式ＩＩで表される化合物を、遊離の形態または酸付加塩（例えば塩酸、テトラフルオロホウ酸との酸付加塩）の形態で、溶媒（例えば有機溶媒）に塩基（例えばアンモニア、アミン、アミジン、グアニジンを含む）の存在下で溶かし、活性化形態の式ＩＶで表される化合物と反応させる。式Ｉで表される化合物は、
−アミジン（例えば、アミジンを塩基として使用した場合）、
−グアニジン（例えば、グアニジンを塩基として使用した場合）、
−アンモニア（例えば、アンモニアを塩基として使用した場合）、
−アミン（例えば、アミンを塩基として使用した場合）との塩の形態で得られる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物は、例えば塩の形態で、結晶形態で得ることができる。
【００１９】
例えば、溶媒系中の式ＩＩで表される化合物を塩基および活性化形態の式ＩＶで表される化合物で処理する。塩の形態の式Ｉで表される化合物は、例えば、反応混合物に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加すると沈殿させることができる。貧溶媒には、前記溶媒を添加すると、ある溶媒中の式Ｉで表される化合物の溶解度積を下げる有機溶媒が含まれる。
【００２０】
遊離の形態の式Ｉで表される化合物は、塩（例えば、アミジン、グアニジン、アンモニアまたはアミンとの塩）の形態の式Ｉで表される化合物を酸（例えば、強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫化水素酸、または個々の酸の混合物を含む）で、有機溶媒の存在下、場合によっては水の存在下で処理することによって得ることができる。
【００２１】
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウムを含む）の形態の式Ｉで表される化合物は、例えば、遊離の形態の式Ｉで表される化合物を、アルカリ源（例えば、アルカリ塩、例えばカルボン酸のアルカリ金属塩などのナトリウムまたはカリウム塩、例えば、アルカリ酢酸塩、ヘキサン酸塩を含む）と、例えばアルコールの存在下で処理することによって得ることができる。
【００２２】
溶媒系には、例えば、ハロゲン化、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば、（Ｃ１−３）カルボン酸（Ｃ１−４）エステル、および個々の溶媒、例えば前述の溶媒の混合物が含まれる。貧溶媒には、前述の溶媒（系）、水およびアルコール（例えば（Ｃ１−４）アルコールを含む）が含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい方法では、トリブチルアミン、例えばトリ−ｎ−ブチルアミンを塩基として使用する。式ＩＩで表される化合物は、塩酸またはテトラフルオロホウ酸との塩の形態であることが好ましい。好ましい溶媒にはアセトニトリルが含まれる。
【００２４】
使用する塩基の量は重要ではない。式ＩＩで表される化合物の１当量当たり、塩基１当量を使用するか、さらに多量の塩基、例えば２から３当量を使用することができる。
【００２５】
余分な量の塩基、例えば２から８当量、例えば、
−式ＩＩで表される化合物を酸付加塩の形態で使用する場合には、例えば、活性化形態の式ＩＶで表される化合物との反応中に遊離する酸を中和するのに必要な対応する追加量、
−活性化形態の式ＩＶで表される化合物がカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物である場合には、式ＩＩで表される化合物との反応中に遊離するハロゲン酸を中和するのに必要な相当する追加量、
−活性化形態の式ＩＶで表される化合物が塩、例えば酸付加塩の形態である場合には、式ＩＩで表される化合物との反応中に遊離する酸を中和するのに必要な相当する追加量を使用することが好ましい。
【００２６】
活性化形態の式ＩＶで表される化合物には、反応性形態の式ＩＶで表される化合物、例えばカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、カルボン酸エステル、例えばカルボン酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル、ヒドロキシベンゾチアゾリルエステルが含まれる。式ＩＶで表される化合物の活性化は、フィルスマイヤー活性化により、例えばｉｎ ｓｉｔｕで行うことができる。式ＩＶで表される化合物は、酸塩化物（例えば遊離の形態または塩（例えば塩酸、臭化水素酸との塩などの酸付加塩）の形態であることが好ましい。式ＩＶで表される化合物は、下式で表される化合物であって、
【００２７】
【化１３】
【００２８】
単離された形の式Ｖで表される化合物は新規である。
【００２９】
別の態様では、本発明は、単離された式Ｖで表される化合物を、例えば、遊離の形態または塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、好ましくは塩酸との塩）の形態で提供する。
【００３０】
式Ｖで表される化合物は、溶媒（例えば、ハロゲン化、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの反応条件下で不活性な溶媒）中で式ＩＶで表される化合物をＰＣｌ５と反応させることによって得ることができる。式Ｖで表される化合物を沈殿させ、単離し、例えば乾燥（例えば、従来の方法に従って）することができる。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、遊離の形態または塩（例えば、二塩酸塩などの塩酸塩）の形態、および／または水和物などの溶媒和物の形態で以下のようにして得ることができる。
【００３２】
式Ｉで表される化合物は、酸処理（例えば、従来の方法に従って）によって脱ホルミル化することができる（例えば、以下のようにすることが好ましい）。
【００３３】
水性、酸性媒体（例えば、水性塩酸）中の式Ｉで表される化合物は、約３０℃といった２０℃から４０℃の温度で数時間、例えば２から６時間保つことができる。式ＩＩＩで表される化合物は、貧溶媒、例えばアセトンなどのケトンを添加することにより、例えば、従来の方法に従って、例えば、塩（二塩酸塩などの塩酸塩）の形態；および／または溶媒和物の形態で取得し、単離（例えば、沈殿させ）することができる。
【００３４】
本発明による方法は、簡便に実施し、テクニカルスケールで使用することができる。式Ｉで表される中間体は驚くことに結晶性であり、これを使用するとセフォチアムに高度な精製効果をもたらすことができる。本発明に従って製造されたセフォチアムは、セフォチアムヘキセチル（Ｍｅｒｃｋ、第１２版、項目１９８５を参照のこと）の製造に使用することができる。
【００３５】
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物；または本発明に従って製造される式ＩＩＩで表される化合物の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］（セフォチアムヘキセチル）の製造における使用法であって、例えば、式ＩＩＩで表される化合物を、遊離の形態または塩の形態で、例えば、式ＩＩＩで表される化合物における環構造の４位のカルボキシル基のエステル化（例えば、従来の方法に従って）、およびセフォチアムヘキセチルの単離（例えば、遊離の形態または塩酸塩、例えば二塩酸塩の形態で、例えば従来の方法に従い）によってセフォチアムヘキセチルに変換することにより、あるいは
式Ｉで表される化合物を、遊離の形態または塩の形態で、例えば、式Ｉで表される化合物における環構造の４位のカルボキシル基のエステル化（例えば、従来の方法に従って）によって（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］（Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチル）に変換し、Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチルを脱ホルミル化し、セフォチアムヘキセチルを単離する（例えば、従来の方法に従って）ことによる使用法を提供する。Ｎ−ホルミルセフォチアムヘキセチル（例えば、塩の形態および／または溶媒の形態）は新規である。
【００３６】
別の態様では、本発明は、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］を提供する。
【００３７】
遊離の形態で本明細書中に記載するいずれの化合物も、対応する塩の形態の化合物に変換することができ、逆もまた同様である。遊離の形態または塩の形態および溶媒和物の形態であるいずれの化合物も、遊離の形態または塩の形態および非溶媒和物の形態に変換することができ、逆もまた同様である。
【００３８】
以下の実施例では、すべての度はセルシウス度で示す。
【００３９】
以下の略語を使用する：
Ｎ−ホルミルセフォチアム：式Ｉで表される化合物
ＡＣＭＴ：式ＩＩで表される化合物
【００４０】
実施例１
トリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態のＮ−ホルミルセフォチアム
テトラヒドロホウ酸塩の形態である７−アミノ−３−（（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１９．７４ｇ（含量：遊離ＡＣＭＴ７８．１％＝０．０４０ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに懸濁し、約−１０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルアミン４２．０８ｍｌ（０．１７７ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を撹拌する。得られた溶液を約−４０℃まで冷却し、冷却した塩酸塩の形の塩化２−ホルミルアミノチアゾリルアセチル１０．６１ｇ（０．０４４ｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ懸濁液で処理する。得られる混合物を約−４０℃で約８０分間撹拌し、約−２０℃まで温める。結晶懸濁液が得られ、結晶を濾過して乾燥する。トリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態である結晶形態のＮ−ホルミルセフォチアム２３．８７ｇが得られる。Ｆｐ：１３０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８５（ｍ、６Ｈ）、３．４４および３．５８（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２９および４．３０（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８および８．４Ｈｚ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００４１】
実施例２
二塩酸塩の形態のセフォチアム
水６ｍｌおよびＨＣｌ（３７％）４ｍｌを混ぜ、実施例１に従って得られるトリブチルアミンとの塩の形態であるＮ−ホルミルセフォチアム７．１４ｇを少しずつ加える。得られる混合物を３０℃まで温め、その温度に約４．５時間保つ。加温を終了し、得られる混合物に水６ｍｌおよびアセトン１００ｍｌを加える。さらにアセトンを加え、結晶化が起きる。得られる結晶を濾過し乾燥する。
【００４２】
二塩酸塩の形態であるセフォチアム５．３４ｇが得られる。
【００４３】
実施例３
塩酸塩の形態である２−（２−ホルミルアミノチアゾリル）酢酸塩化物
ジクロロメタン２５００ｍｌに溶かした２（２−アミノチアゾリル）酢酸２００ｇを−２０℃まで冷却し、撹拌しながらＰＣｌ５２４６．４ｇで少しずつ処理する。得られる沈殿を濾過し乾燥する。塩酸塩の形態である２−（２−ホルミルアミノチアゾリル）酢酸塩化物２３２．９ｇが得られる。
【００４４】
含量（遊離の形態のメチルエステルでのＨＰＬＣ）：９６．２％；塩化物含量：２８．２％（理論値：２９．４％）；Ｆｐ：１２０℃から分解
Claims (11)
- 下式で表されるセフォチアムの製造方法であって、
（ｉｉ）式Ｉで表される化合物を脱ホルミル化し、式ＩＩＩで表される化合物を得ることを含む方法。 - 下式で表されるセフォチアムの製造方法であって、
ｂ）工程ａ）で得られた化合物と、活性化形態の下式で表される化合物とを反応させ、
ｄ）式ＩＩＩで表される化合物を単離することを含む方法。 - 式ＩＩＩで表される化合物が、塩酸との塩の形態で得られる、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
- 式ＩＩＩで表される化合物が、二塩酸塩の形態で得られる、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
- トリブチルアミンとの塩の形態の下式で表される化合物。
- トリ−ｎ−ブチルアミンとの塩の形態である請求項５に記載の化合物。
- 請求項５に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、活性化形態の請求項１に記載の式ＩＶで表される化合物を、請求項１に記載の式ＩＩで表される化合物と反応させること、および式Ｉで表される化合物をトリブチルアミンとの塩の形態で単離することを含む方法。
- 請求項５に記載の式Ｉで表される化合物の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］の製造における使用。
- （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］。
- （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］の製造方法であって、請求項５に記載の式Ｉで表される化合物を脱ホルミル化し、式ＩＩＩで表される化合物を得る工程と、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］を単離する工程とを含む方法。 - （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］の製造方法であって、請求項５に記載の式Ｉで表される化合物を、環構造の４位のカルボン酸基をエステル化することにより、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］に変換する工程と、
得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］を脱ホルミル化する工程と、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）アセトアミド］−３−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］を単離する工程とを含む方法。
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