NO301930B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og <Delta>2-isomeren - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og <Delta>2-isomeren Download PDFInfo
- Publication number
- NO301930B1 NO301930B1 NO923495A NO923495A NO301930B1 NO 301930 B1 NO301930 B1 NO 301930B1 NO 923495 A NO923495 A NO 923495A NO 923495 A NO923495 A NO 923495A NO 301930 B1 NO301930 B1 NO 301930B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isomer
- acid
- added
- aminothiazol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 14
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 title abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 26
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- -1 1-methyl-1-pyrrolidinio Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 27
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 38
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 31
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 abstract description 8
- IIVPIDBZUUAWTF-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-amino-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class C[N+]1(CC2=C(N3[C@H](SC2)C(N)C3=O)C([O-])=O)CCCC1 IIVPIDBZUUAWTF-FFFFSGIJSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 42
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 22
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical group CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 15
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 7
- HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYFJIBWZIQDUSZ-UHFFFAOYSA-N thioglycine Chemical compound NCC(S)=O CYFJIBWZIQDUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical class CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=N1 SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-FIBGUPNXSA-N 2,2,2-trideuterioacetic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WFUOQCSHHCUDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyamino)acetyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)Cl)NOC WFUOQCSHHCUDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical group O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Revetment (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat , som er stort sett fritt for anti-isomeren ogA<2->isomeren.
Det er kjent et stort antall cefalosporinantibiotika som inneholder en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksy-iminoeddiksyresidekjede som koples til 7-aminogruppen i en cefalosporansyre ved velkjente acyleringsmetoder. I de fleste tilfeller er det nødvendig å beskytte aminogruppen og aktivere karboksylsyren i sidekjeden som en del av acyleringsmetoden. Følgelig er det kjent et stort antall aminobeskyttende grupper for 2-aminogruppen i tiazolringen og et stort antall aktiverende grupper for karboksylsyren. Forskning på nyere beskyttelsesgrupper og aktiverende grupper for å fremstille det ønskede antibiotikum er frem-deles gjenstand for tallrike publikasjoner med bakgrunn i kostnadene og toksisiteten forbundet med visse aktiverende grupper. Det er derfor ved fremstillingen av nyttige, bredspektrede antibiotika behov for en enkel, stabil, krystallinsk, økonomisk og ikke-toksisk sidekjede som har den ønskede geometriske (Z)-isomer, som lettvint kan koples til cefalosporinkjernens 7-aminogruppe. Det etter-følgende er representativt for noe av den kjente teknikk vedrørende tiazolsidekjeden.
Fra US-patentskrift 4.203.899 er det kjent forbind-elser med formelen
hvor
R<1>er amino, beskyttet amino, hydroksyl eller beskyttet hydroksyl,
R<5>er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, og
W er hydroksyl, C-j^-alkoksy, halogen eller OM, hvor M er et alkalimetall.
Britisk patentsøknad 2.144.424 av 6. mars 1985 ved-rører fremstilling av en serie pyridinium-cefalosporin-derivater ved forskjellige fremgangsmåter, såsom anvendelse av forbindelsen med formelen
eller et salt derav,
hvor
R<1>er et hydrogen- eller halogenatom,
R<2>er et hydrogenatom eller et C-^g-alkylradikal, og
R<4>er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe,
eller et aktivert derivat av denne forbindelse.
Også europeisk patentsøknad EP-160.546, publisert 6. november 1985, vedrører fremstilling av en serie cefalosporinforbindelser ved forskjellige fremgangsmåter, såsom anvendelse av de substituerte oksyiminotiazolyl-eddiksyreforbindelser med formelen
eller et reaktivt derivat derav,
hvor
R<8>er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe.
Eksempler på egnete slike reaktive derivater som er beskrevet er blandete syreanhydrider, syreanhydrider, syre-halogenider, aktive estere, aktive amider samt syreazider.
Fra US-patentskrift 4.385.181 er det kjent tiol-estere med formelen
hvor
R' er et hydrogenatom eller et beskyttelsesradikal,
R° er hydrogen, alkyl, vinyl, cyanometyl eller et beskyttelsesradikal, og
R er alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl, fenyl eller et stort antall forskjellige heterocykliske radikaler som er oppført i spaltene 4-8,
samt syn- og anti-isomerene og blandinger derav.
I tillegg til publikasjonene ovenfor foreligger det et stort antall publikasjoner hvor det beskrives forskjellige beskyttelsesgrupper for 2-aminosubstituenten, og et enda større antall aktiverende, avspaltbare grupper for karboksyl syregruppen, som kan benyttes i acyleringen av 7-aminocefalosporinforbindelse.
Imidlertid er den mest relevante kjente teknikk tsjekkoslovakisk patent 238.950 (Chemical Abstracts, Vol 110, 1989, p. 544), hvorfra forbindelsen som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent og som har formelen
Forbindelsen påstås å ha syn-konfigurasjon. Det eneste bevis som presenteres for produktet ifølge patentskriftet er et klorinnhold på 99-100,5% av den teoretiske verdi.
Det tsjekkiske patentskrift peker faktisk bort fra den foreliggende oppfinnelse på grunn av at det bibringer en fagmann den oppfatning at en reaksjon mellom syn-isomeren av 2-(aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid og et 7-amino-cefalosporansyrederivat vil føre til isomerisering av metoksyiminogruppen i acyleringsmidlet. Det tsjekkiske patentskrift viser med andre ord at acyleringsmidlet i syn-form (dvs. (Z)-konfigurasjon) fører til antiformen (med (E)-konfigurasjon) av det tilsvarende cefalosporansyrederivat. På grunn av at den antibakterielle aktivitet av antibiotika av oksimtypen er betinget av at alkoksyiminogruppen har (Z)-konfigurasjon, er den lære som kan trekkes ut av det tsjekkiske patentskrift således at man får fremstilt et cefalosporansyrederivat uten antibakteriell aktivitet.
På denne bakgrunn kan det ikke være nærliggende for en fagmann å fremstille antibiotikumet cefepim-dihydrokloridhydrat ved omsetning av 7-amino-3-[1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat med syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid i et vandig-organisk løsningsmiddel ved en pH på fra ca. 5,0 til 7,5, fortrinnsvis under anvendelse av svovelsyre og vandig aceton. Fagmannen måtte forvente å få den ikke bakterielt aktive sluttforbindelse.
I forbindelse med arbeid vedrørende utvikling av nye syntetiske fremgangsmåter til fremstilling av antibiotika er det i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse og ellers på området stort behov for enkle, hensiktsmessige, økonomiske, krystallinske, stabile og ikke-toksiske ut-gangsmaterialer for anvendelse ved fremstillingen av antibiotika. Innledende forsøk på å fremstille og anvende syrekloridet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre uten anvendelse av beskyttelsesgrupper var uten suksess. Men i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse har det vist seg at forbindelsen kan fremstilles under spesifikt definerte reaksjonsbetingelser. Denne iakttakelse ble ytterligere bekreftet i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse ved at læren ifølge ovennevnte tsjekkoslovakiske patentskrift ikke kunne reprodu-seres. Den ønskede syn-isomer av syrekloridhydrokloridet, som er nødvendig for å fremstille det ønskede antibiotikum, kunne ikke gjentas. Dessuten bekreftet ytterligere forsøk at det ifølge teknikkens stand ikke ble dannet hydrokloridsaltet av den ønskede syn-isomer av syrekloridet, stort sett uten anti-isomeren og med et protonkjernemagnetisk resonansspektrum (^H NMR) slik som beskrevet her.
Det bredspektrede antibiotikum cefepim er kjent fra US-patentskrift 4.406.899, og fremstillingen av det er beskrevet ved hjelp av to reaksjonsskjemaer hvor reaktantene og produktene nødvendiggjorde anvendelse av blokkerende og deblokkerende grupper. I det reaksjonsskjema som er eks-emplifisert var det nødvendig med et kromatografisk rensetrinn av produktet for å separere blandingen av A<2->ogA<3->isomerene, og cefepimproduktet som derved ble dannet er i zwitterioneform. Imidlertid er zwitterioneformen av cefepim ustabil ved romtemperatur og ved høyere temperaturer.
I US-patentskrift 4.910.301 beskrives temperaturstabile, krystallinske salter av cefepim i form av tørt pulver som har utmerket stabilitet ved romtemperatur og bedre temperaturstabilitet ved høyere temperatur enn zwitterioneformen av cefepim, som er beskrevet i ovennevnte US-patentskrift 4.406.899.
US-patentskrift 4.868.294 vedrører fremstilling av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylatsalter, som er stort sett uten A<2->isomeren, samt anvendelse derav i en vandig acyleringsfremgangsmåte til fremstilling av antibiotikumet cefepim som sulfatsalt.
Fra US-patentskrift 4.754.031 er det kjent en fremgangsmåte til fremstilling av atskillige cefalosporinantibiotika, også cefepim, i zwitterioneform. Selv om det i denne fremgangsmåte ikke anvendes beskyttelsesgrupper anvendes det et anhydrid for aktivering i en vandig acyler-ingsreaksjon som nødvendiggjør kromatografiske rensetrinn for å oppnå zwitterioneformen av cefepim.
I US-patentskrift 4.943.631 beskrives en fremgangsmåte til fremstilling av antibiotikumet cefepim som et hydrojodidsalt. Dannelsen av den uønskedeA<2->isomer regu-leres i fremgangsmåten ved anvendelse av et cefalosporin-sulfoksid-mellomprodukt. Imidlertid blir fremgangsmåten ifølge patentskriftet kostbar og ineffektiv idet den inn-fører to ytterligere trinn til den kjente fremgangsmåte og fortsetter å anvende beskyttelsesgrupper som nødvendiggjør blokkering og deblokkering. Dessuten er det ved fremgangsmåten nødvendig å anvende kolonnekromatografi som en
rensemetode, noe som er upraktisk i produksjonsskala.
Fremstillingen av det krystallinske sulfatsalt og zwitterionet av cefem som er beskrevet innen kjent teknikk benytter stort sett den samme vandige acyleringsmetode og anvender forskjellige blokkerings- og deblokkeringsgrupper og aktive estere. I alle tilfeller må den foretrukne krystallinske cefemdihydrokloridhydratform fremstilles via den rensede zwitterioneform av cefepim. Det er således et behov for å utvikle en enkel, direkte og kostnadseffektiv 7
acyleringsmetode som vil unngå reaksjonstrinn med addering og fjerning av beskyttelsesgrupper, stereokjemiske kon-trolltrinn og kromatografiske prosesser, og, noe som er viktigere, en acyleringsmetode hvorved det ønskede antibiotikum cefemdihydrokloridhydrat som er stort sett uten anti-isomeren og A<2->isomeren vil dannes.
Fig. 1 viser det protonkjernemagnetiske resonansspektrum for syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid fra eksempel 10 i eddiksyre-d4(100 MHz). Fig. 2 viser det protonkjernemagnetiske resonansspektrum for produktet fra eksempel 12 i eddiksyre-d4(100 MHz) . Fig. 3 viser det protonkjernemagnetiske resonansspektrum for produktet fra eksempel 13 i eddiksyre-d4(10 0 MHz) . Fig. 4 viser det protonkjernemagnetiske resonansspektrum for produktet fra eksempel 14 i eddiksyre-d4(100 MHz) .
Ifølge oppfinnelsen er det frembrakt en vannfri acyleringsmetode for N-acyleringen av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat med syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid, som er stort sett fri for anti-isomeren, til dannelse av et temperaturstabilt, krystallinsk cefepim-dihydrokloridhydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren og som har formelen V, hvor z er 1 eller 2.
Fordelene med den vannfrie acyleringsmetode ifølge oppfinnelsen fremgår og forstås av fagfolk når fordelene kombineres og betraktes som et hele. Elimineringen av amino- og karboksylbeskyttende grupper og den tilhørende eliminering av de ytterligere kjemiske trinn som er nød-vendige for blokkering og deblokkering gir en utpreget fordel i total prosesseffektivitet og materialkostnad i forhold til kjente fremgangsmåter. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bevirker og bibeholder dessuten kontroll over den stereokjemiske konfigurasjon av metoksyiminoisomeren og A<3->dobbeltbindingen i cefalosporinkjernen uten behov for å fraskille uønskede cefalosporinbiprodukter ved kromatografi og uten behov for å anvende stereokjemikon-trollerende sulfoksidmellomprodukter, slik som ifølge US-patentskrif t 4.043.631. En annen fordel med den foreliggende oppfinnelse er fremstillingen og anvendelsen av det ubeskyttede, krystallinske hydrokloridsalt av syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid med formelen III, hvorved uanvendelige og noen ganger kompliserte organiske avspaltbare grupper som er beskrevet innen teknikken unngås. Med anvendelsen av det enkle kloridion som en avspaltbar gruppe unngås anvendelsen av mulige toksiske, avspaltbare grupper, såsom 2-merkaptobenzotiazol. En annen fordel med den foretrukne utførelsesform av den vannfrie acyleringsmetode ifølge oppfinnelsen er at det ønskede, temperaturstabile, krystallinske cefepim-dihydrokloridhydrat oppnås direkte fra reaksjonsblåndingen for acyleringsmetoden uten behov for å fremstille og isolere sulfatsaltet eller zwitterionet av cefepim.
Ifølge oppfinnelsen frembringes også det vann-løselige, krystallinske cefepim-dihydrokloridhydrat stort sett uten anti-isomeren og A<2->isomeren i høyt utbytte direkte fra tofaseløsningen.
Ifølge oppfinnelsen anvendes det en stabil, krystallinsk syn-isomer av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid som er stort sett fri for anti-isomeren og som har formelen III.
Som et resultat av at den er stort sett fri for anti-isomeren kan forbindelsen med formelen III omdannes til bredspektrede cefalosporiner som selv er stort sett fri for anti-isomeren, uten behov for kromatografisk separering av syn- og anti-isomerene. Som et resultat av den økte stabilitet kan forbindelsen med formelen III isoleres og lagres, og dersom det er ønskelig kan forbindelsen med formelen III omdannes til sluttprodukter i et annet løsningsmiddel som er fordelaktig for fremstillingen av det ønskede antibiotikum stort sett fritt for A<2->isomeren. En ytterligere fordel med mellomproduktet med formelen III er at det ikke krever blokkering (beskyt-telse) av aminogruppen før acylering eller deblokkering (avbeskyttelse) av aminogruppen etter acylering og gjør derved metoden særlig effektiv. En ytterligere fordel med syrekloridet med formelen III er dets anvendelse i acyleringsmetoden til fremstilling av bredspektrede cefalosporiner. I motsetning til andre metoder, f.eks. metoden ifølge US-patentskrift 4.406.899, har mellomproduktet med formelen III et kloridion som en enkel og ikke-toksisk avspaltbar gruppe, hvorved det ikke er nødvendig med noen forsiktighetsregel ved fjerning av den fra det ønskede antibiotikum slik tilfellet er med de fleste andre avspaltbare grupper som er kjent på området. Dessuten er noen av de kjente mellomprodukter som inneholder andre avspaltbare grupper vanskelige å fremstille, mens andre mellomprodukter som inneholder avspaltbare grupper som 2-merkaptobenzotiazol har vist seg å være toksiske (Chem. Abstacts., Vol 111 (3), (1989), abstract No. 19243p).
Syn-isomeren av syrekloridhydrokloridet med formelen III kan fremstilles fra syn-isomeren av syren med formelen I slik som vist i reaksjonsskjema 1. Syren med formelen I omdannes først til det tilsvarende hydrokloridsalt med formelen II på kjent måte og isoleres deretter dersom det er ønskelig som en vannfri, krystallinsk forbindelse med formelen II. Dannelsen av hydrokloridsaltet utføres fordelaktig med minst én molekvivalent gassformet hydrogenklorid i et inert organisk løsningsmiddel, såsom toluen, acetonitril, diklormetan, aceton, benzen, xylen, cyklo- heksan, heksaner, dioksan eller dietyleter, ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. 50°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i toluen, diklormetan eller acetonitril, og hydrokloridet med formelen II som derved dannes kan isoleres eller anvendes in situ. Når reaksjonen utføres i acetonitril har det resulterende hydroklorid med formelen II tendens til å holde tilbake løst bundet løsningsmiddel. Følgelig er det fordelaktig å anvende syrehydrokloridet med formelen II fra acetonitril i løpet av et fornuftig tidsrom i det etterfølgende trinn for å unngå solvat-erstatning med atmosfærisk fuktighet. Mest foretrukket utføres reaksjonen i toluen eller diklormetan ved fra ca. 0°C til romtemperatur.
Syresaltet med formelen II behandles deretter med fordel med et kloreringsmiddel, mest foretrukket med oksalylklorid i kombinasjon med dimetylformamid, til dannelse av den stabile, krystallinske syn-isomer av forbindelsen med formelen III. Som vist her kan anvendelsen av andre kjente kloreringsmidler resultere i isomerisering, hvorved den ustabile anti-isomer eller blandinger av syn- og anti-isomerer dannes. I tillegg kan kloreringsmidler, såsom fosforpentaklorid, resultere i klorering i tiazolringens 5-stilling, noe som deretter vil resultere i en uønsket urenhet i antibiotikumet. Det har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse vist seg at i tillegg til fremstillingen av syrekloridet med formelen II er riktig valg av kloreringsmiddel og reaksjonsbetingelser, såsom løs-ningsmiddel og temperatur, kritisk i fremgangsmåten til fremstilling av syn-isomeren av forbindelsen med formelen III som er stort sett fri for anti-isomeren.
Kloreringsmetoder, som generelt anvendes for aktivering av syrer, er velkjente på området. Fosforpentaklorid, som er det mest anvendte kloreringsmiddel, er ikke egnet for kloreringen av forbindelsen med formelen II idet det også resulterer i isomeriseringen av metoksyiminogruppen, hvorved den uønskede anti-isomer av forbindelsen med formelen III dannes. Dette er klart vist i de etter- følgende eksempler 12, 13, 14 og 16. En annen kjent kloreringsmetode er anvendelse av oksalylklorid i kombinasjon med dimetylformamid. Det har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse imidlertid vist seg at oksalyl-kloridmetoden, hvor dimetylformamid anvendes som katalysa-tor, ikke gir vesentlige mengder av den ønskede syn-isomer av forbindelsen med formelen III. Dette fremgår klart av det etterfølgende eksempel 15. Etter grundige undersøk-elser har det i forbindelse med oppfinnelsen vist seg at anvendelse av dimetylformamid i en mengde som er mindre enn én ekvimolar mengde i forhold til mengden oksalylklorid er skadelig for fremstillingen av den ønskede syn-isomer av syreklorid-hydrokloridet med formelen III. Mest foretrukket bør den molare mengde dimetylformamid over-skride den molare mengde oksalylklorid. Det har også vist seg at anvendelse av overskudd av molare mengder dimetylformamid er skadelig både for reaksjonen og for stabili-teten til det ønskede produkt. Ifølge oppfinnelsen er det således frembrakt en fremgangsmåte til å kontrollere ustabiliteten til reaksjonsmaterialer mot enten overskudd av kloridioner dannet av oksalylklorid eller overskudd av dimetylformamid som er kritisk for fremstillingen av den stabile, krystallinske syn-isomer av forbindelsen med formelen III som er stort sett fri for anti-isomeren. Når omdannelsen av forbindelsen med formelen II til forbindelsen med formelen III ikke er fullstendig vil det bli værende igjen en liten mengde av syn-isomeren av syren med formelen III i det isolerte produkt av forbindelsen med formelen II. Nærværet av litt ureagert forbindelse med formelen II i produktet av forbindelsen med formelen III og små mengder av anti-isomeren av forbindelsen med formelen III påvirker ikke den etterfølgende acylerings-reaksjon for den suksessfulle fremstilling av det ønskede antibiotikum som er stort sett fri for anti-isomeren av antibiotikumet.
Det har vist seg at temperaturen og reaksjons-løsningsmidlet i kloreringsreaksjonen også er kritisk. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i et inert organisk løsningsmiddel, såsom diklormetan, kloroform eller acetonitril, ved en temperatur på under -10°C. Mest foretrukket utføres reaksjonen med fordel i diklormetan ved fra ca.
-15°C til ca. -40°C.
Anvendelsen av syn-isomeren av syreklorid-hydrokloridet med formelen III til fremstilling av anvendelige, bredspektrede antibiotika ved en generell acyleringsreak-sjon er vist i reaksjonsskjerna 2. Nærmere bestemt viser reaksjonsskjema 2 anvendelsen av syrekloridet med formelen III til fremstilling av det bredspektrede antibiotikum cefepim som er stort sett fritt for anti-isomeren ogA<2->isomeren. Dessuten kan syreklorid-hydrokloridet med formelen III anvendes til fremstilling av cefalosporinantibiotika hvor syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-met-oksyiminoacetyl er bundet til 7-aminogruppen i cefalosporinkjernen, såsom cefodizim, cefmenoxim, cefotaksim, cefpirom, cefpodokzim, cefkinom, cefteram, ceftiofur, cefetamet og cefuzonam.
Dessuten ble for å bekrefte at det kjente syreklorid-hydrokloridprodukt er anti-isomeren og ikke den ønskede syn-isomer det kjente produkt, såsom det som ble fremstilt i eksempel 14, anvendt istedenfor syn-isomeren av forbindelsen III i acyleringsreaksjonen som er vist i reaksjonsskjema 2. Det resulterende cefalosporinprodukt som ble dannet slik som beskrevet i eksemplene 17 og 18 og 23 ble sammenlignet med cefepimantibiotikumet som ble fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slik det fremgår ved hjelp av sammenligningen i eksempel 19 er anti-cefepim fremstilt ifølge den kjente teknikk ikke det samme som det nyttige, bredspektrede syn-cefepim som ble fremstilt ved utnyttelse av den foreliggende oppfinnelse.
Slik som benyttet her betyr "stort sett fri for" at forbindelsen inneholder mindre enn 5% av den uønskede isomer. Fortrinnsvis inneholder forbindelsen mindre enn 1% av den uønskede isomer.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles det bredspektrede antibiotikum cefepim-dihydrokloridhydrat, som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren, ved N-acyleringen av en forbindelse med formelen IV med syn-isomeren av syreklorid-hydrokloridet med formelen III slik som vist i reaksjonsskjema 2 .
7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylatsaltet som er stort sett fritt for A<2->isomeren og som har formelen IV, hvor HX er HCl, HI eller H2S04, kan fremstilles ved de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i US-patentskrift 4.868.294.
Cefalosporinmellomproduktet med formelen IV, hvor HX fortrinnsvis er HI, kan med fordel silyleres i et inert organisk løsningsmiddel til dannelse av en in situ løsning av det løselige, silylerte derivat med formelen VI, hvor R ogR<1->hver uavhengig av hverandre er H eller en silyl-gruppe eller en blanding derav. I en<1>H NMR-undersøkelse ble det fastlagt at R<1>for det meste er silyl og R for det meste er hydrogen. Det vil forstås av fagfolk på området at på grunn av den stadige forandring av likevekt mellom de forskjellige enheter som foreligger i løsningen er det vanskelig å identifisere den spesifikke forbindelse med formelen VI dannet in situ i reaksjonsblandingen på et vilkårlig spesielt tidspunkt. Men det er viktig å tilsette tilstrekkelig silyleringsmiddel, og, om nødvendig en base for å løse cefalosporinmellomproduktet med formelen IV før den vannfrie løsning behandles med forbindelsen med formelen III. Silyleringsmidler som kan anvendes er velkjente for fagfolk på området og er f.eks. trimetylklorsilan, trimetyljodsilan, heksametyldisilazan, tert-butyl-dimetylklorsilan, trimetylsilylacetamid, bis-(trimetylsilyl)acetamid, bis-(trimetylsilyl)urea eller lignende. Fortrinnsvis kan trimetylklorsilan eller en blanding av trimetylklorsilan og heksametyldisilazan og, mest foretrukket, en blanding av trimetylklorsilan og heksametyldisilazan, anvendes til acyleringen.
Selv om minst én molekvivalent av et silyleringsmiddel og minst én molekvivalent en base er nødvendig i reaksjonen viste det seg i praksis at det var fordelaktig å anvende ca. to molekvivalenter av et silyleringsmiddel og ca. to molekvivalenter eller mindre av en base for å oppnå en løsning av mellomproduktet med formelen (VI). Men når silyleringsmidlet er en blanding av trimetylklorsilan og heksametyldisilazan foretrekkkes det å ikke tilsette noen base ved fremstillingen av det løselige derivat med formelen VI. Som det vil forstås av fagfolk på området vil heksametyldisilazan som et silyleringsmiddel danne en base som biprodukt, som er tilstrekkelig til å nøytralisere litt av syren som dannes. På grunn av at overskudd av base er skadelig for dannelsen av det ønskede antibiotikum som er stort sett fritt for A<2->isomeren er en blanding av trimetylklorsilan og heksametyldisilazan mest foretrukket ifølge oppfinnelsen. Graden av A<3->til A<2->isomerisering i cefalosporinkjernen er følsom for reaksjonsbetingelsene som benyttes ved fremstillingen av det løselige, silylerte derivat med formelen VI og i N-acyleringen av dette med syreklorid-hydrokloridet med formelen III for å fremstille forbindelsen med formelen V. Graden av isomerisering er avhengig av slike faktorer som mengden og rekkefølgen av tilsetning av base, løsningsmidlet og temperaturen som benyttes ved fremgangsmåten. Mest viktig er det at basiske betingelser som skyldes anvendelsen av overskudd av base eller tilsetningen av base før tilsetningen av silyleringsmiddel eller syreklorid-hydroklorid med formelen III vil øke isomerisering av cefem-dobbeltbindingen fraA<3>tilA<2>. Det er derfor mest foretrukket å benytte ikke-basiske reaksjonsbetingelser under den vannfrie acylering.
Egnete baser som kan anvendes i fremgangsmåten er uorganiske og organiske baser som er egnete syreaksep-torer, såsom NaHC03, KHC03, Na2C03,<K>2CO3, ammoniakk, primært amin, sekundært.amin, tertiært amin eller lignende. Organiske baser som kan anvendes i fremgangsmåten er f.eks. 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-en, N-metylmorfolin, 2,6-lutidin, 2-metyl-6-etylpyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, trietylamin, diisopropyl-etylamin eller lignende. Fortrinnsvis og om nødvendig kan N-metylmorfolin eller trietylamin eller en blanding derav med fordel anvendes i silylerings- og N-acyleringsreak-sjonene. Mest foretrukket anvendes N-metylmorfolin eller trietylamin ved N-acyleringen av forbindelsen med formelen IV med forbindelsen med formelen III.
Det løselige, silylerte derivat med formelen VI som dannes in situ behandles deretter med syreklorid-hydrokloridet med formelen III, og fortrinnsvis med én molekvivalent, og mest foretrukket, med et lite overskudd av syreklorid-hydrokloridet med formelen III etterfulgt av en ekvimolar mengde og fortrinnsvis mindre enn en ekvimolar mengde av en base i forhold til mengden av forbindelsen med formelen III, til fremstilling av en blanding som inneholder det ønskede antibiotikum. Fortrinnsvis tilsettes mengden syreklorid-hydroklorid med formelen III og basen langsomt og i porsjoner. Selv om all tilsetningen av reaktantene kan utføres på én gang dersom temperaturen og ikke-basiske betingelser under reaksjonen kan kontrolleres er det fordelaktig å tilsette reaktantene i to eller tre porsjoner for å sikre fullstendig reaksjon.
Egnede løsningsmidler som kan anvendes i fremgangsmåten er alle inerte organiske løsningsmidler som det silylerte derivat med formelen III er løselig i og hvori isomeriseringen av A<3->dobbeltbindingen er minimal, f.eks. toluen, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, diklormetan, kloroform, dimetylacetamid eller lignende, eller blandinger derav. Mest foretrukket anvendes acetonitril eller diklormetan i fremgangsmåten. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres ved en temperatur på fra ca. -60°C til ca. +50°C, fortrinnsvis ved fra ca. -40°C til ca. romtemperatur. Fremstillingen av den silylerte forbindelse med formelen VI utføres fortrinnsvis ved fra ca. -10°C til ca. romtemperatur, mens N-acyleringen med fordel utføres ved fra ca. -40°C til ca. 0°C.
Når N-acyleringen av den løselige, silylerte forbindelse med formelen VI er fullført, bekreftet ved kjente påvisningsmetoder, f.eks. tynnsjiktskromatografi, høy-trykks -væskekromatografi og spektrografiske metoder, til settes ved den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen tilstrekkelig vann til reaksjonsblandingen for å løse, dersom det er ønskelig, synlige faststoffer og danne en to-faset løsning av organisk fase og vann. Mengden vann som skal tilsettes til reaksjonsblandingen bestemmes av valget og mengden av det inerte organiske løsningsmiddel som anvendes i fremgangsmåten og skal være tilstrekkelig til å gi eller forårsake faseatskillelse. Etter at faseatskillelse har opptrådt er det fordelaktig å fraskille og kaste den organiske fase og derved danne en vannrik løs-ning som inneholder det ønskede antibiotikum. Den vannrike løsning behandles deretter med en tilstrekkelig mengde av en syre eller et egnet ikke-toksisk salt derav, såsom saltsyre, natriumklorid, ammoniumklorid, kaliumklorid, svovelsyre, natriumsulfat, kaliumsulfat, ammoniumsulfat, fosforsyre, natriumfosfat, kaliumfosfat, ammoniumfosfat, salpetersyre, natriumnitrat, kaliumnitrat eller lignende, til å frembringe en tilstrekkelig mengde av det ønskede motanion til å sikre krystallisasjon av det ønskede cefepimsalt, og tynnes eventuelt med et egnet vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom metyletylketon, aceton, isopropanol, butanol eller lignende, for å bevirke eller fullføre krystallisasjonen. Fortrinnsvis behandles den vannrike løsning med en tilstrekkelig mengde svovelsyre til å krystallisere sulfatsaltet av cefepim, som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren. Cefe-pimsulfatet kan deretter omdannes til det foretrukne, krystallinske cefepim-dihydrokloridmonohydrat ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.910.301. Cefepim-sulfatet som dannes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan nøytraliseres med en base, fortrinnsvis med en kjent, svakt basisk ionebytterharpiks, fortrinnsvis en kommer-sielt tilgjengelig, såsom "Amberlite" LA-2, "Dowex" WGR, "Bio-Rad" AG3-X4A, "Amberlite" IRA 93, "Amberlite" IRA 35 eller lignende, hvorved det dannes en vandig eller vandig-organisk løsning som inneholder zwitterionformen av cefepim. Løsningen behandles deretter med en tilstrekkelig mengde saltsyre og eventuelt med et vannblandbart organisk løsningsmiddel for å bevirke krystallisasjonen av det foretrukne, krystallinske cefepim-dihydrokloridhydrat. Mest foretrukket behandles den vannrike løsning som oppnås ved den vannfrie acylering ifølge oppfinnelsen med en tilstrekkelig mengde saltsyre for å bevirke og sikre krystallisasjon av antibiotikumet, cefepim-dihydrokloridhydrat, når det tilsettes et vannblandbart organisk løsnings-middel, såsom aceton. Mengden vannblandbart organisk løs-ningsmiddel som tilsettes bør være tilstrekkelig til å bevirke fullstendig krystallisasjon av antibiotikumet, med fordel i en mengde på fra ca. 2 til ca. 9 volumer av den vandige fase for å danne det temperaturstabile, krystallinske cefepim-dihydrokloridmonohydrat eller -dihydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren.
Når det er ønskelig å fremstille bare cefepim-di-hydrokloridmonohydratet behandles med en fordel den vannrike løsning fra den vannfrie acylering med en tilstrekkelig mengde saltsyre og tynnes med en passende mengde av et vannblandbart organisk løsningsmiddel slik som beskrevet her for å sikre krystallisasjonen av den ønskede mono-hydratform. Når det alternativt er ønskelig å fremstille det stabile cefepim-dihydrokloriddihydrat, kan den vannrike løsning med fordel behandles med en større ekvivalent konsentrasjon av saltsyre og et kvantum vannblandbart organisk løsningsmiddel for å holde krystallisasjonen på blakkingspunktet før ytterligere organisk løsningsmiddel tilsettes for å fullføre krystallisasjonen. Men det skal forstås av fagfolk på området at dersom isoleringstrinnet fra den vannrike løsning i fremgangsmåten ikke styres nøye er det mulig at det kan dannes en blanding av krystallinsk cefepim-dihydrokloridmonohydrat og -dihydrat. I ethvert tilfelle kan fremstillingen av bare ett av de ønskede hydrater oppnås fra det annet hydrat eller fra en blanding av hydrater ved å følge rekrystallisasjonsmetodene som er beskrevet her.
Det krystallinske cefepim-dihydrokloridmonohydrat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelse kan anvendes til å fremstille det stabile, krystallinske cefepim-dihydrokloriddihydrat ved rekrystallisasjon under kontrollerte konsentrasjoner av løsningsmiddel og saltsyre og tidsrommet hvor blakkingspunktet opprettholdes (innledende krystallisasjon) slik som beskrevet ovenfor. Alternativt kan det krystallinske dihydrokloriddihydrat som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også anvendes til å fremstille det stabile, krystallinske cefepim-dihydrokloridmonohydrat ved rekrystallisasjon under andre, kontrollerte betingelser, slik som beskrevet ovenfor. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således benyttes til å fremstille enten det ønskede monohydrat eller dihydrat av antibiotikumet.
I motsetning til det labile cefepim-dihydrokloriddihydrat som er beskrevet i US-patentskrift 4.910.301, som lett mister det andre mol vann, har det krystallinske cefepim-dihydrokloriddihydrat som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, vist seg å ha en vel-definert krystallinsk struktur som bibeholder det andre mol vann. Den nye krystallinske dihydratform (nålaktige krystaller) har vist seg å være bemerkelsesverdig stabil, og dets krystallmorfologi forandres ikke under forskjellige betingelser, f.eks. i luft ved en temperatur på 70°C
i mer enn 2 måneder, i vakuum med P2°5ve<3- 50°C i 4 8 timer, ved ovnstørking ved 70°C i 96 timer og under betingelser med høy eller lav relativ fuktighet. Det krystallinske dihydrat oppviser karakteristiske infrarøde absorpsjonstopper ved 3574 cm-1 og 3432 cm-<1>, slik som på-vist ved FT-IR diffus refleksjonsspektroskopi med KBr og en 13 mm prøvekopp ved anvendelse av et Nicolet 20SX spektrometer. Denne temperatur- og fuktighetsstabile, krystallinske dihydratform av cefepim er også kjennetegnet ved et røntgenstrålepulverdifraksjonsmønster som er vist i tabell 1.
I tabell 1 refererer "d" til interplanare mellomrom og "I/Iq" refererer til relative prosentvise intensiteter. Røntgenstrålemønsteret ble opptatt ved hjelp av et Rigaku Geigerflex røntgenstråledifraktometer og en nikkel-filtrert, kobber (Ka) bestrålingsbølgelengde på 1,5425 Å.
Ifølge oppfinnelsen er det således frembrakt en fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat, som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren, og denne fremgangsmåte kjenne-tegnes ved omsetning av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboksylatsalt i et inert organisk løsningsmiddel med et silyleringsmiddel, og omsetning av et silylert derivat av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat med syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid, som er stort sett fritt for anti-isomeren, i et inert organisk løsningsmiddel.
Syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid, som er stort sett fritt for anti-isomeren fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av det vannfrie syrehydrokloridsalt av syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre med en blanding som inneholder minst én molekvivalent oksalylklorid og minst fra én molekvivalent til et lite overskudd av dimetylformamid i forhold til mengden oksalylklorid, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur på under -10°C.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilsettes en tilstrekkelig mengde vann til reaksjonsblandingen til å frembringe en organisk-vandig tofaset løsning, hvoretter det tilsettes en tilstrekkelig mengde av en syre eller et løselig, ikke-toksisk salt derav, samt, eventuelt, et vannblandbart organisk løsningsmiddel til den fraskilte, vandige løsning.
Den mest foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av antibioti-kumene cefepim-dihydrokloridmonohydrat og cefepim-dihydrokloriddihydrat direkte fra den vannrike reaksjonsløsning i den vannfrie acyleringsmetode.
Anvendeligheten av cefepim (forbindelsen med formelen V) fremgår av US-patentskrift 4.406.899. Den stabile dihydratform av cefepim fremstilt ved fremgangs måten ifølge oppfinnelsen har de antibiotiske egenskaper til det ovennevnte cefepim ifølge nevnte US-patentskrift 4.406.899 og anvendes som et antibiotikum på lignende måte.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoeddiksyre- hydrokloridsalt
En suspensjon av 25 g (124,25 mmol) 2 -(2-aminotiazol-4-yl)-2-met<p>ksyiminoeddiksyre i 250 ml toluen ble gasset med HC1 ved 2 0-28°C. Hydrogenkloridet ble innført under overflaten i to mengder på henholdsvis 8,1 g (222,2 mmol) og 4,8 g (131,7 mmol) med 3 0 minutters omrøring mellom mengdene. Etter 1 time ved 20°C ble produktet oppsamlet ved filtrering under en nitrogenatmosfære, vasket med 50 ml toluen og 250 ml heksan og tørket ved 20-25°C i vakuum, hvorved det ble oppnådd 28,68 g (97%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyminoacetylklorid-hydroklorid
Til en løsning av 0,77 ml (10 mmol) dimetylformamid i 40 ml diklormetan ble det ved 5°C tilsatt 0,89 ml (10 mmol) 98 prosentig oksalylklorid i 4,1 ml diklormetan. Dråpevis tilsetning holdt temperaturen på 4-5°C. Til den resulterende suspensjon, som var avkjølt til -27°C, ble det tilsatt 2,37 g (10 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid, fremstilt i eksempel 1. Suspensjonen ble omrørt i 2,5 timer ved -25°C. Filtrering under en nitrogenatmosfære og vasking med 50 ml diklormetan og 100 ml heksan ga 1,78 g (69,5%) hvit, krystallinsk tittelforbindelse etter tørking ved 20°C i vakuum.
Tittelsyrekloridet acylert 7-aminodesacetoksycefalo-sporinsyre-difenylmetylester-hydroklorid i pyridinløsning ga et produkt med én eneste sone (tynnsjiktskromatografi) sammenfallende med og ikke fraskillbar fra en autentisk prøve av den ønskede desacetoksycefalosporinester.
Eksempel 3
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid
Til en løsning av 1,55 ml (20 mmol) dimetylformamid i 80 ml diklormetan ble det ved 5°C tilsatt 1,78 ml (20 mmol) 98 prosentig, rent oksalylklorid i 8,2 ml diklormetan. Tilsetningstiden var 5 minutter ved 5-8°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt 10 minutter ved 5°C og deretter avkjølt til -30°C. 4,75 g (20 mmol) av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid fra eksempel 1 ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 2,5 timer ved fra -25°C til -30°C. Filtrering under en nitro-genatmosf ære og vasking med 75 ml diklormetan og 100 ml heksan ga 3,57 g (69,7%) krystallinsk tittelforbindelse etter tørking ved 2 0°C i vakuum.
En prøve av det faste syrekloridhydrokloridprodukt acylert 7-aminodesacetoksycefalosporansyredifenylmetyl-ester-hydroklorid i pyridinløsning ga et produkt med stort sett én eneste sone (tynnsjiktskromatografi) , som var sammenfallende med og ikke adskillbar fra en autentisk prøve av den ønskede desacetoksycefalosporinester.
Eksempel 4
Fremstilling av 7-\ 2 -( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2-( Z)- metoksy-iminoacetamidol- 3- \ ( 1- metyl- l- pvrrolidinio) metvllcef- 3- em-
0,85 g (2,0 mmol) av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-monohydrojodid (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.714.760) ble løst i 9 ml aceton:vann = 2:1 inneholdende trietylamin ved pH 6,5 og 20°C. 0,56 g (2,2 mmol) syn-2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (fremstilt i eksempel 3) ble tilsatt under anvendelse av trietylamin for å regulere pH i området 5-7. Prøve av den resulterende løsning ved høytrykks-væskekromatografi viste 58% utbytte av det ønskede cefalosporin (cefepim). Surgjøring ved svovelsyre til pH 2,2 ga 0,63 g av tittelantibiotikumet som dets sulfatsalt (51% aktivitetsutbytte), slik som beskrevet i US-patentskrifter 4.406.899 og 4.910.301.
Eksempel 5
Syn 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- metoksviminoacetylklorid-hvdroklorid
Til en løsning av 9,75 ml (125,9 mmol) dimetylformamid i 450 ml diklormetan ble det ved 5°C dråpevis tilsatt en løsning av 11,21 ml (125,9 mmol) 98 prosentig oksalylklorid i 15 ml diklormetan. Tilsetningen var fullført i løpet av 10 minutter ved 5-7°C. Til den resulterende oppslemming, som var avkjølt til -25°C, ble det tilsatt 28,5 g (119,9 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydrokloridsalt som én tilsetning. Oppslemmingen ble omrørt i 3,5 timer ved fra -25°C til -30°C, filtrert under en nitrogenatmosfære, vasket med 100 ml diklormetan og 400 ml heksan og tørket ved 20-25°C i vakuum. Utbyttet av krystallinsk tittelforbindelse var 30,6 g (72,5%).
Tittelsyrekloridacylert 7-aminodesacetoksycefalo-sporansyredifenylmetylester-hydroklorid i pyridinløsning ga stort sett én sone (tynnsjiktskromatografi) av den ønskede desacetoksycefalosporinester med en referanse til en autentisk prøve.
Tittelsyrekloridet (200 mg, 0,8 mmol) ble hydroly-sert i vann.<1>H NRM av det isolerte produkt var identisk med utgangs-syn-syren.
Eksempel 6
Svn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksviminoacetylklorid-hvdroklorid
Til en løsning av 8,13 ml (105 mmol) dimetylformamid i 350 ml diklormetan ble det ved 5°C dråpevis tilsatt 9,34 ml (105 mmol) oksalylklorid (98% rent) i 5 ml diklormetan. Høyeste temperatur oppnådd under tilsetningen var 7°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 10 minutter ved 5°C og deretter avkjølt til -27°C. 23,8 g (100 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid ble tilsatt som én tilsetning. Suspensjonen ble omrørt i 2,5 timer ved fra -25 til -30°C, filtrert under en nitrogen-atmosf ære, vasket med 25 ml diklormetan og 125 ml heksan og tørket ved 20°C i vakuum. Utbyttet var 21,39 g (83,5%) krystallinsk syreklorid-hydroklorid.
Analyse for CgH7<N>302SCl2:
Beregnet: C: 28,14, H: 2,76, N: 16,41, S: 12,52 Funnet: C: 28,25, H: 2,93, N: 16,32, S: 12,67.
<1>H NMR (DMS0-d6) 5: 3,93 (CH3), 7,04 (H5).
Eksempel 7
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2- metoksyiminoeddiksyre- hvdro-kloridsalt
En suspensjon av 87 g (432,4 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 870 ml toluen ble ved 22°C gasset med to mengder HC1, henholdsvis 17,5 g (480 mmol) i 30 minutter og 15,0 g (410 mmol) i 20 minutter med 2 0 minutters omrøring mellom tilsetningene. Oppslemmingen ble omrørt i 1,5 timer ved 25°C, filtrert under en nitrogenatmosfære, vasket med 100 ml toluen og 400 ml heksan og tørket ved 20-25°C i vakuum. Utbyttet av tittelforbindelsen var 100,2 g (97,5%).
Analyse for CgHg^C^SCl:
Beregnet: C: 30,32, H: 3,39, N: 17,68, S: 13,49, Cl: 14,92 Funnet: C: 30,51, H: 3,39, N: 17,54, S: 13,37, Cl: 14,90
Eksempel 8
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2- metoksyiminoacetylklorid-hvdroklorid
Til en løsning av 32,4 ml (419,7 mmol) dimetylformamid i 400 ml diklormetan ble det ved 5°C tilsatt 37,4 ml (419,7 mmol) 98 prosentig oksalylklorid dråpevis. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til -25°C og ved -25°C tilsatt til en suspensjon av 95 g (399,7 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid fra eksempel 7. Suspensjonen ble omrørt i 2,5 timer ved fra -25°C til -28°C, filtrert under en nitrogenatmosfære, vasket med 100 ml diklormetan og 50 0 ml heksan og tørket ved 20-25°C i vakuum. Utbyttet av krystallinsk tittelforbindelse var 84,3 g (82,3%).
Analyse for CgH-y^C^SC^ :
Beregnet C: 28,14, H: 2,76, N: 16,41, S: 12,52 Funnet: C: 27,90, H: 3,10, N: 16,14, S: 12,27.
^ NMR (DMSO-dg) 6: 3,95 (CH3), 7,04 (H5).
Eksempel 9
Fremstilling av 7-\ 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( Z)- metoksv-iminoacetamidol - 3- r( 1- metyl- 1- pyrrolidinio) metyll cef- 3- em-4- karboksylat ( cefepim)
Til en løsning av 24 0 ml aceton og 8 0 ml vann ble det tilsatt 10,0 g av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboksylat-hydrojodid (0,047 mol), og blandingen ble omrørt. Under anvendelse av et radiometer ABU80 autotitreringsapparat med endepunkt innstilt på pH 6,5 og fylt med N-metylmorfolin, ble 2 0,0 g (0,0785 mol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (fremstilt i eksempel 5) tilsatt i fire porsjoner med 5 minutters intervaller mens pH ble holdt på 6,5. Etter at tilsetningen var fullført ble den tynne oppslemming omrørt i ytterligere 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingens pH ble senket til pH 2,65 med 21 ml 6N H2S04. Utfelling av tittelforbindelsen inntraff. Oppslemmingen ble podet og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Oppslemmingens pH ble regulert igjen til 1,8 med 16 ml 6N H2S04, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 60 minutter. Oppslemmingen ble filtrert i vakuum og vasket med 70 ml vanmaceton = 1:1 og deretter med 70 ml aceton, hvorved det ble oppnådd 24,09 g (88,5% utbytte av støkio-metrisk vekt) av tittelforbindelsen, som er identisk med forbindelsen i eksempel 4 og med cefepim ifølge US-patentskrifter 4.406.899 og 4.910.301.
Eksempel 10
Fremstilling av syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid- hydroklorid
Til en løsning av 8,76 ml (0,113 mol) dimetylformamid i 3 75 ml diklormetan ble det ved 5°C dråpevis tilsatt 9,64 ml (0,111 mol) oksalylklorid mens temperaturen ble holdt på 5-6°C. Suspensjonen ble omrørt i 10 minutter og deretter avkjølt til -25°C. 25,0 g syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydrokloridsalt ble tilsatt i delmengder i løpet av 11 minutter under en tørr nitrogen atmosfære. Oppslemmingen ble omrørt i 2,5 timer ved -25°C. Produktet ble filtrert i en tørr nitrogenatmosfære, og filterkaken ble vasket med 8 0 ml diklormetan. Produktet ble tørket ved 20-25°C i vakuum over P2°5/hvorved det ble oppnådd 23,88 g (88,6%) av tittelforbindelsen som et lysegult, krystallinsk faststoff.
Analyse for Cg<H>7<N>302SCl:
Beregnet: C: 28,14, H: 2,76, N: 16,41, S: 12,52, Cl: 27,68 Funnet: C: 28,06, H: 2,71, N: 16,26, S: 12,30, Cl: 27,23
Produktet ovenfor blekarakterisert vedprotonkjernemagnetisk resonansspektrum i eddiksyre-d4[^ H NMR) slik som vist i fig. 1.
<1>H NMR (CD4C02D) 6: 4,14 (CH3), 7,10 (H5). Gjenværende syrehydrokloridnivå fra CH3(4,11) integral var 5,1%. Et spornivå av isomer H5 kunne sees ved 7,67 ppm.
Eksempel 11
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid-hvdroklorid
Til en løsning av 17,92 ml (231,9 mmol) dimetylformamid i 375 ml diklormetan ble det ved 5°C tilsatt 19,76 ml (22 0,8 mmol) oksalylklorid. Tilsetningstiden var 15 minutter ved 5-6°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 10 minutter ved 5-6°C og deretter avkjølt til -25°C. 25,0 g
(105,2 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid ble tilsatt. Den resulterende løsning ble podet med tittelforbindelsen, hvorved det ble oppnådd en oppslemming av produktet. Suspensjonen ble omrørt i 3,5 timer ved -25°C, filtrert i en tørr nitrogenatmosfære, vasket med 150 ml diklormetan og tørket ved 20-25°C i vakuum. Utbyttet var 9,61 g (35,7%) krystallinsk tittelforbindelse.
En prøve av det faste syreklorid-acylert 7-amino-desacetoksycefalosporansyredifenylmetylester-hydroklorid i pyridinløsning ga et produkt med stort sett én eneste sone (tynnsjiktskromatografi), som var sammenfallende med og ikke fraskillbart fra en autentisk prøve av den ønskede desacetoksycefalosporinester.
Eksempel 12
Fremstilling av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid- hydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 i tsjekkoslovakisk patentskrift 238.950 ble gjentatt på følgende måte: En prøve av 4,0 g syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, som hadde en KF på 0,06%, ble opp-slemmet i 30 ml benzen ved 21°C. Én dråpe dimetylformamid ble tilsatt etterfulgt av 5,0 g pulverformet fosforpentaklorid i én tilsetning. Temperaturen steg til 34°C i løpet av ca. 2 minutter og ble deretter øket til 40°C i løpet av 1 minutt for å oppnå en fullstendig løsning. Løsningen fikk kjølne, og ved 36°C dannet det seg et bunnfall. Etter omrøring i 3 0 minutter var temperaturen 22°C. Det lysegule faststoff ble oppsamlet ved filtrering under en tørr nitrogenatmosfære og vasket med30 ml benzen og 2 0 ml heptan. Utbyttet var 2,88 g etter tørking i vakuum over P205ved 20-25°C i 18 timer.
Dette produkt blekarakterisert vedprotonkjernemagnetisk resonansspektrum i eddiksyre-d4(^- H NMR) slik som vist i fig. 2, som viser H5 ved 7,56 ppm og CH3ved 4,34 ppm. Dette spektrum stemmer overens med et produkt av tittelforbindelsen som hadde anti-isomerkonfigurasjon og ikke syn-isomeren, slik det er beskrevet i det tsjekkoslovakiske patentskrift.
Eksempel 13
Fremstilling av 2-( 2- aminotiazol- 4- vl) - 2- metoksyiminoacetylklorid- hydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 i tsjekkoslovakisk patentskrift 238.950 ble gjentatt på følgende måte: En prøve av 4,0 g syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre, som hadde en KF på 0,06%, ble opp-slemmet i 20 ml acetonitril som var blitt justert til en KF på 0,22%. En dråpe dimetylformamid ble tilsatt, og temperaturen var 20°C. Ved tilsetning av 6,0 g pulverformet fosforpentaklorid økte temperaturen til 4 0°C, og fullstendig oppløsning ble oppnådd. Løsningen ble avkjølt til 20°C, og ved 33°C dannet det seg et bunnfall. Etter omrøring i 3 0 minutter ble produktet oppsamlet under en tørr nitrogenatmosfære og vasket med 3 0 ml benzen og 2 0 ml heptan. Utbyttet var 1,86 g etter tørking i 18 timer ved 20-25°C i vakuum over P20s•
Dette ovenfor fremstilte produkt blekarakterisertved protonkjernemagnetisk resonansspektrum i eddiksyre-d4(<1>H NMR) slik som vist i fig. 3, som viser H5 ved 7,56 ppm og CH3ved 4,31 ppm. -^H NMR-spektret stemmer overens med et produkt av tittelforbindelsen som hadde anti-isomerkonfigurasjon og ikke syn-isomerkonfigurasjonen, slik det er beskrevet i det tsjekkoslovakiske patentskrift.
Eksempel 14
Fremstilling av 2-( 2- aminotiazol- 4- vl) - 2- metoksviminoacetylklorid- hydroklorid
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 i tsjekkoslovakisk patentskrift 238.950 ble gjentatt på følgende måte: 0,16 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt 30 ml diklormetan. Etter avkjøling til -10°C ble 6,5 g fosforpentaklorid tilsatt i inkrementer. Etter oppvarming til 0°C ble 4,0 g syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre men en KF på 0,06% tilsatt under ett. Temperaturen steg til 2°C. Fullstendig oppløsning ble oppnådd etter 9 minutter ved 0°C. Etter 4 0 minutter begynte det å
danne seg et bunnfall. Produktoppslemmingen ble omrørt i 2,8 timer ved 2-3°C, filtrert under en tørr nitrogenatmosfære, vasket med 3 0 ml benzen og 20 ml heptan og tørket i vakuum ved 20-25°C over P20518 timer. Utbyttet var 3,42 g lysegult pulver.
Produktet som ble fremstilt slik som beskrevet ovenfor blekarakterisert vedprotonkjernemagnetisk resonansspektrum i eddiksyre-d4(<1>H NMR) slik som vist i fig.4, som viser H5 ved 7,56 ppm og CH3ved 4,31 ppm. -^H NMR-spektret stemmer overens med et produkt av tittelforbindelsen som hadde anti-isomerkonfigurasjon og ikke syn-isomerkonfigurasjonen, slik det er beskrevet i det tsjekkoslovakiske patentskrift.
Eksempel 15
Fremstilling av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid- hvdroklorid
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i US-patentskrif t 4.203.899 for omdannelse av beskyttet aminotiazoleddiksyre til det tilsvarende syreklorid ble utført med den ubeskyttede aminotiazoleddiksyre som er beskrevet her på følgende måte: En prøve av 2,38 g (0,01 mol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydrokloridsalt ble suspendert i 30,5 ml benzen og avkjølt til 20°C. 2,0 ml (0,024 mol) oksalylklorid ble tilsatt, etterfulgt av 0,50 ml (0,0065 mol) dimetylformamid. Temperaturen steg til 22°C under kraftig gassutvikling. I løpet av 2 0 minutter ved 20°C hadde gassdannelsen avtatt, og oppslemmingen ble om-rørt ved 20°C + 2°C i 2 timer. Oppslemmingen ble konsentrert i vakuum for fjerning av løsningsmidlet, og det resulterende gule produkt ble tørket i vakuum over P205ved 20-25°C i 16 timer. Utbyttet var 2,59 g.
Produktet som ble fremstilt slik som beskrevet ovenfor blekarakterisert vedprotonkjernemagnetisk resonansspektrum (^-H NMR) i eddiksyre-d^, som viste H5 ved 7,60 ppm og CH3ved 4,37 ppm. Spektret for produktet stemmer overens med tittelforbindelsen med anti-isomerkonfigurasjon.
Eksempel 16
Fremstilling av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksvimino-acetvlklorid- hvdroklorid
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 59 i nevnte US-patentskrift 4.203.899 for omdannelse av den beskyttede aminotiazoleddiksyre til det tilsvarende syreklorid ble utført med den ubeskyttede aminotiazoleddiksyre som er beskrevet her på følgende måte: En prøve av 2,38 g (0,01 mol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydrokloridsalt ble suspendert i 25 ml diklormetan. Etter avkjøling til 4°C ble 2,08 g (0,01 mol) fosforpentaklorid tilsatt. Under kjøling med is steg temperaturen til 6°C, og etter nedkjøling til 4°C ble oppslemmingen omrørt i 1 time. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering under en tørr nitrogenatmosfære, vasket med 10 ml diklormetan og tørket i vakuum ved 20-25°C, hvorved delt ble oppnådd 1,4 g svakt gult faststoff .
Produktet som ble fremstilt slik som beskrevet ovenfor blekarakterisert vedprotonkjernemagnetisk resonansspektrum (-'-H NMR) i eddiksyre-d4, som viste H5 ved 7,61 ppm og CH3ved 4,34 ppm. Spektret for produktet stemmer overens med tittelforbindelsen i anti-isomerkonfigurasjon. Dessuten er produktet forurenset med ikke omdannet syre (<1>H NMR med H5 ved 7,07 ppm og CH3ved 4,06 ppm), noe som ble ytterligere bekreftet ved sammenligning med utgangssyren.
Eksempel 17
Acylering av 7- amino- 3-[( 1- metyl- 1- pyrrolidinio) metvll cef-3- em- 4- karboksylat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2- metoksyiminoacetylklorid- hydroklorid ( anti-form av eks. 14)
Til en forhåndskjølt løsning av 9 ml aceton og 3,4ml vann ble det ved 10°C tilsatt 1,13 g (2,66 mmol) av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt. 1,09 g (4,21 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetyiklorid-hydroklorid (fremstilt i eksempel 14) ble tilsatt i 5 porsjoner ved 0°C sammen med 0,37 ml (2,66 mmol) trietylamin for å holde pH på 6,0-7,0. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Prøving av den resulterende løsning ved høy-trykks -væskekromatograf i (C18gradientkolonne, 2-25% acetonitril i 0,005 M NH4H2P04) viste 72,4 arealprosent anti-cefepim ved 13,08 minutter og ikke noe syn-cefepim som var forventet ved ca. 8,5 minutters oppholdstid. Sur-gjøring med svovelsyre til pH 1,9 ga 1,48 g anti-cefepim som sulfatsaltet. Identifiseringen av produktet ble bekreftet ved<1>H NMR-spektroskopi (DMSO-dg) og viste seg å inneholde 0,58 mol av trietylaminsaltet.
Eksempel 18
Acylering av 7- amino- 3- f( 1- metyl- 1- pyrrolidinio) metvll cef-3- em- 4- karboksylat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- metoksviminoacetylklorid- hydroklorid ( anti-isomer fra eks. 14)
Til en forhåndskjølt løsning av 108 ml aceton og 40,5 ml vann ble det ved 10°C tilsatt 13,5 g (0,0317 mol) av 7-amino-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt. Oppslemmingens pH ble regulert til 7,0 med 2,7 ml 14 prosentig NH4OH. Ved en temperatur på 10°C ble 13,05 g (0,015 mol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 14) tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under anvendelse av 27 ml 14 prosentig NH4OH for å holde pH på 6,3-7,0 under den første halvdel av tilsetningen og på pH 6,1-6,6 under den andre halvdel av tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble polerfiltrert og vasket med 6 ml av acetonrvann = 2:1, hvoretter 15 ml 6N H2S04ble tilsatt langsomt til filtratet for å regulere pH til 1,87-1,90. Etter omrøring i 1 time ble uløselige stoffer avfiltrert, og filterkaken ble vasket med 21 ml aceton:vann = 2:1 og deretter med 3 0 ml aceton. Til filtratet ble det tilsatt 1 liter aceton i løpet av 3 0 minutter, og blandingen ble omrørt ved 5-8°C i 4 0 minutter. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket to ganger med 24 ml aceton:vann = 4:1 og 60 ml aceton og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 20,64 g (116% av støkiometrisk vekt) av anti-cefepim som sulfatsaltet (95,4% rent ved høytrykks-væskekromatografi).
■^H NMR-spektra stemte overens med strukturen til anti-cefepim inneholdende ca. 3 mol ammoniumsalter.
Eksempel 19
Sammenligning av produktet fra eksempel 9 (cefepim-syn-isomer) og produktet fra eksempel 17 (cefepim-anti-isomer) viste følgende forskjeller i fysikalske egenskaper:
Høytrykks-væskekromatografi av cefepim-isomerene ble utført med en Waters/zBondapack C-]_g-kolonne (3, 9 x 300 mm) under anvendelse av et løsningsmiddelsystem av 1000 ml vann inneholdende 2,88 g (0,013 mol) av natriumsaltet av heptansulfonsyre og pH regulert til 4,0 med eddiksyre og 100 ml acetonitril ved en strømningshastighet på 2,0 ml/ min. Produktene ble gjort synlige ved hjelp av en Water Model 450 detektor med variabel bølgelengde innstilt på 2 54 Å, noe som ga følgende resultater:
Proton-NMR-spektra av syn- og anti-metoksimisomerene av cefepim som dihydrokloridsalter ble utført med et Bruker AMX-400 FT NMR spektrometer med deuterert dimetyl-sulfoksid som løsningsmiddel. De angitte kjemiske for-skyvninger har referanse til DMSO ved 2,49 ppm. Nummerer-ingssystemet som er vist nedenfor i formelen og tabellen er bare for enkelthets skyld.
Svn- og anti- cefepim
<*>Bølgeformet binding angir syn- og antimetoksyiminoisomerer
Tabell over sammenligning av proton- NMR- kjemiske for-skyvninger , ppm
<1>H NMR-spektrene for de to metoksimisomerer av cefepim er som vist ovenfor vesentlig forskjellige. Tiazolringen CH(18) i syn-(Z)-metoksimisomeren befinner seg ved 6,88 ppm, befinner seg ved siden av anti-(E)-metoksimiso-meren CH(18), ved 7,57 ppm.
Eksempel 2 0
Vannfri acylering av 7- amino- 3-\( 1- metyl- l- pvrrolidinio)-metyl] cef- 3- em- 4- karboksylat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid- hvdro-klorid ( syn- isomer)
Under en nitrogenatmosfære ble 50 g (0,1176 mol) av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt avkjølt til -20°C i 500 ml acetonitril.
3 9 ml (2,5 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 38 ml (2,3 ekvivalenter) trietylamin ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på eller under -10°C. Etter at silylblandingen var omrørt i 1,5 timer ved -10°C ble 2-(2-aminotiazol-4 - yl) -2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (syn-isomer oppnådd i eksempel 5) tilsatt i to kvanta på 15 g (0,50 ekvivalenter) hver. Ytterligere 8 ml (0,5 ekvivalenter) trietylamin ble tilsatt sammen med 7,5 g (0,25 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (syn-isomer). Oppslemmingen ble omrørt ved -10°C i 15 minutter, og deretter ble 150 ml vann tilsatt og omrørt ved omgivelsestemperatur for å løse alle faste stoffer. Acetonitrilsjiktet ble fraskilt fra det vannrike, og 6N HCl (2,5 ekvivalenter) ble tilsatt til det vandige sjikt sammen med 4 00 ml aceton. Løsningen ble podet og tillatt å krystallisere i 15 minutter. Ytterligere 1000 ml aceton ble tilsatt for å fullføre krystallisasjon. Oppslemmingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert, vasket med 400 ml aceton og tørket ved ca. 4 0°C. Utbyttet var 56,51 g (84,1% av støkiometrisk vekt) av cefepim (98,6% renhet ved høytrykks-væskekromatografi som cefepim.2HC1.H20), som er identisk med cefepim.2HC12.H20 beskrevet i US-patentskrift 4.910.301.
Eksempel 21
Vannfri acylering av 7- amino- 3-[ ( 1- metyl- 1- pyrrolidinio)-metvll cef- 3- em- 4- karboksylat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetylklorid- hydroklorid ( syn- isomer)
Under en nitrogenatmosfære ble 5,0 g (0,01176 mol) av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt avkjølt til 0-5°C i 50 ml acetonitril. 3,3 ml (2,2 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 2,7 ml (2,1 ekvivalenter) N-metylmorfolin ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 5°C eller lavere. Silylblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0-5°C. 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt i to kvanta på hvert 1,5 g (0,5 ekvivalenter) og deretter om-rørt i 10 minutter. Ytterligere to kvanta på 1,5 g hver (0,5 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt sammen med 0,8 ml trietylamin i hvert kvantum (0,5 ekvivalenter). Oppslemmingen ble omrørt ved 0-5°C i 1 time, hvoretter 15 ml vann ble tilsatt og omrørt ved omgivelsestemperatur for å løse alle faste stoffer. Det organiske sjikt ble fraskilt fra det vannrike, 5 ml (2,5 ekvivalenter) 6N HCl og 60 ml aceton ble tilsatt til det vandige og omrørt i 15 minutter for å begynne krystallisasjon. Ytterligere 80 ml aceton ble tilsatt for å fullføre krystallisasjon. Oppslemmingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert, vasket med 50 ml aceton og tørket ved ca. 40°C. Utbyttet var 5,78 g (86,0% av støkiometrisk vekt) av cefepim-dihydrokloridmonohydrat.
Eksempel 22
Vannfri acylering av 7- amino- 3-[( 1- metyl- 1- pyrrolidinio)-metyl] cef- 3- em- 4- karboksvlat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksviminoacetylklorid- hydroklorid ( syn- isomer)
Under en nitrogenatmosfære ble 5,0 g (0,01176 mol) av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt avkjølt til 0-5°C i 50 ml acetonitril.
1,34 ml (0,90 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 1,8 ml (0,75 ekvivalenter) heksametyldisilazan ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 5°C eller lavere. Silylblandingen ble omrørt i 1 time ved 0-5°C. 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt i to kvanta på 1,8 g (0,59 ekvivalenter) hvert og deretter omrørt i 10 minutter. Ytterligere to kvanta 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid på hvert 1,5 g (0,5 ekvivalenter) sammen med 0,8 ml trietylamin i hvert (0,5 ekvivalenter) ble tilsatt. Oppslemmingen ble omrørt ved 0-5°C i 1,5 timer, hvoretter 15 ml vann ble tilsatt og omrørt ved omgivelsestemperatur for å løse alle faste stoffer. Det organiske sjikt ble fraskilt fra det
vannrike, 5 ml (2,5 ekvivalenter) 6N HCl og 30 ml aceton ble tilsatt til det vandige og omrørt i 10 minutter å krystallisere produktet. Ytterligere 110 ml aceton ble tilsatt for å fullføre krystallisasjon. Oppslemmingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert, vasket med 75 ml aceton og tørket ved ca. 40°C. Utbyttet var 5,45 g (81,1% av støkiometrisk vekt) av cefepim-dihydrokloridmonohydrat.
Eksempel 23
Vannfri acylering av 7- amino- 3-\ ( 1- metvl- l- pyrrolidinio)-metvllcef- 3- em- 4- karboksylat- HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid- hydroklorid ( anti- isomer fra eks. 12)
Under en nitrogenatmosfære ble 2 g (4,70 mmol) av 7-amino-3-[(1-metyl-1-pyrrolidinio)metyl] cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt avkjølt til -20°C i 20 ml acetonitril. 1,26 ml (2,1 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 1,32 ml (2,05 ekvivalenter) trietylamin ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på eller under -10°C. Etter at silylblandingen var omrørt i 1,5 timer ved -10°C ble 1,2 g (1,49 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid (anti-isomer oppnådd fra eks. 12) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved
-10°C. Produktet fra acyleringsblandingen ovenfor ble sammenlignet med en tilsvarende vannfri acyleringsblanding hvor syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble anvendt som i eksempel 20. Hoved-produkt toppen i høytrykks-væskekromatografidiagrammet for acyleringsreaksjonen ovenfor svarte ikke til det ønskede cefepimantibiotikum. En prøve av produktet fra acylerings-reaks jonen ovenfor ble isolert ved kromatografi, og dens •'■H NMR- og høytrykks-væskekromatografidata stemte overens med anti-isomeren av cefepim slik som beskrevet i eksempel 19.
Eksempel 24
Vannfri acylering av 7- amino- 3-[( 1- metyl- l- pvrrolidinio)-metvll cef- 3- em- 4- karboksylat HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetylklorid- hydroklorid ( syn- isomer)
Under en nitrogenatmosfære ble 10,0 g (0,02252 mol) av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt omrørt sammen med 100 ml diklormetan ved 20°C. 2,35 ml (0,82 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 3,85 ml (1,62 ekvivalenter) trimetylklorsilan ble tilsatt, og silylblandingens temperatur ble øket til 25°C og holdt i 1,5 timer ved fra 25 til 30°C. Silylblåndingen ble deretter avkjølt til -40°C, og 6,04 g (0,93 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt i løpet av 40 minutter ved fra -40 til
-20°C. 1,21 g (0,19 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt, og oppslemmingen ble holdt på fra -2 0 til 25°C i 65 minutter. Oppslemmingen ble deretter tilsatt til 50 ml vann i løpet av 10 minutter og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time for å løse det meste av faststoffene. 0,5 g "Celite" ble tilsatt, og blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 10 1 diklormetan. Det organiske sjikt ble fraskilt fra det vannrike sjikt, og 5,9 ml (0,111 mol) konsentrert svovelsyre ble tilsatt til det vannrike sjikt i
løpet av 5 minutter ved fra 20 til 25°C. 320 ml aceton ble deretter tilsatt til det vannrike sjikt i løpet av 35 minutter for å krystallisere produktet. Oppslemmingen ble deretter holdt i 2 0 minutter ved omgivelsestemperatur og ble deretter avkjølt til 0-5°C i 1 time. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med 150 ml aceton, og faststoffet ble tørket ved ca. 40°C. Utbyttet var 11,54 g (84,9% av støkiometrisk vekt) av cefepimsulfat.
Eksempel 2 5
Vannfri ac<y>lering av 7- amino- 3-\ ( 1- metvl- l- pyrrolidinio)-metvllcef- 3- em- 4- karboksylat HI- salt under anvendelse av 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksviminoacetylklorid- hvdro-klorid ( syn- isomer)
Under en nitrogenatmosfære ble 10,0 g (0,02252 mol) av 7-amino-3- [ (1-metyl-l-pyrrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboksylat-HI-salt omrørt sammen med 100 ml diklormetan ved 2 0°C. 2,35 ml (0,82 ekvivalenter) trimetylklorsilan og 3,85 ml (1,62 ekvivalenter) heksametyldisilazan ble tilsatt, og silylblandingens temperatur ble øket til 25°C og holdt i 1,5 timer ved fra 25 til 30°C. Silylblandingen ble avkjølt til -40°C, og 6,04 g (0,93 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt i løpet av 40 minutter ved fra -40 til -20°C. 1,65 ml (0,5 ekvivalenter) trietylamin og 1,21 g (0,19 ekvivalenter) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt, og oppslemmingen ble holdt på fra -20 til 25°C i 45 minutter. Oppslemmingen ble tilsatt til 45 ml vann i løpet av 10 minutter og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time for å løse det meste av faststoffene. 0,5 g "Celite" ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom 1,0 g av en pute av "Celite". Det organiske sjikt ble fraskilt fra det vannrike. Det vannrike sjikt ble omrørt to ganger med karbon (1,0 g hver gang) og filtrert. Den kombinerte karbonkake ble vasket med en løsning av 10,5 ml vann, 5 ml (2,5 ekvivalenter) 12N HC1 og 20,5 ml aceton. 320 ml aceton ble deretter til satt til det kombinerte filtrat og vaskevæsken i løpet av 35 minutter for å krystallisere produktet. Oppslemmingen ble holdt i 3 0 minutter ved omgivelsestemperatur og ble deretter avkjølt til 0°C i 1 time. Oppslemmingen ble filtrert, vasket med 80 ml aceton, og faststoffet ble tørket ved ca. 40°C. Utbyttet var 10,25 g (76,3% av støkiometrisk vekt) av cefepim-dihydrokloridmonohydrat.
Eksempel 2 6
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoeddiksvrehydro-kloridsalt
85,3 g (424 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 570 ml diklormetan ble blandet under nitrogen i 15 minutter i en blander. Den resulterende fin-delte suspensjon ble tynnet med 100 ml diklormetan og overført under nitrogen til en 1 liter Buchi-reaktor ut-styrt med kappe. Reaktoren ble satt under trykk med nitrogen (ca. 0,35 kg/cm<2>), og blandingen ble omrørt ved 375 omdr./min. og avkjølt til -2°C. 15,4 g (424 mmol) hydrogenklorid ble innført i det øvre område av reaktoren i en mengde på 0,2 g pr. minutt. Det ble en temperatur-økning på 2°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C, filtrert og vasket med 350 ml diklormetan under nitrogen. Faststoffet ble tørket i vakuum ved 45°C i 18 timer. Tittelforbindelsen var et off-white pulver (110,9 g, 111% ukorrigert utbytte).
Analyse for CgH8<N>3<0>3SCl:
Beregnet: C: 30,32, H: 3,39, N: 17,68, S: 13,49, Cl: 14,91 Funnet: C: 29,37, H: 3,17, N: 16,34, S: 12,70, Cl: 16,99
<1>H NMR (DMSO-d6) 6: 4,05 (s, 3H, CH3), 5,9 (s, 15 mol% rest-CH2Cl2), 7,1 (s, 1H, C-5 H). Signaler ble også iakttatt ved 4,18 (s, 3H, CH3) og 7,7 (s, 1H, C-5 H), noe som svarte til ca. 2% anti-isomer.
Eksempel 27
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoeddiksvrehydro-kloridsalt 25 g (124 mmol) Syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 12 5 ml acetonitril under nitrogen ble behandlet med 89,2 ml av en 1,39 M løsning av HCl i acetonitril (123,9 mmol) og ble holdt på fra 10-15°C. Bland ingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved fra 10-15°C, filtrert og vasket med 2 00 ml acetonitril under nitrogen. Faststoffet ble tørket i vakuum ved 45°C i 3 timer. Tittelforbindelsen, (29,5 g, 97,4% ukorrigert utbytte), var et off-white pulver.
<1>H NMR (CD3OD) 6: 2,05 (s, 13 vekt% rest-acetonitril), 4,1 (s, 3H, CH3) , 7,1 (s, 1H, C-5 H) . Signaler ble også iakttatt ved 4,2 (s, 3H, CH3) og 7,8 (s, 1H, C-5 H), noe som svarte til ca. 0,5% anti-isomer.
Eksempel 2 8
Syn 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksviminoacetylklorid-hvdroklorid
56,24 g (210 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre-hydroklorid, som inneholdt ca. 11 vekt% gjenværende acetonitril, i 450 ml diklormetan ble omrørt under nitrogen i 3 0 minutter i en blander og deretter avkjølt til -35°C og overført under nitrogen i løpet av 5 minutter til en godt omrørt oppslemming av Vilsmeier-reagens, også ved -35°C. Oppslemmingen av Vilsmeier-reagens ble fremstilt ved tilsetning av 28,2 g (221 mmol) oksalylklorid porsjonsvis til en løsning av 16,89 g (231 mmol) dimetylformamid i 300 ml diklormetan ved 0°C, etterfulgt av avkjøling til -35°C. Under tilsetningen steg reaksjonstemperaturen til -28°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen podet med produktet. Etter ytterligere 2,5 timer ved fra -28°C til -35°C ble blandingen filtrert, og filterkaken ble vasket med 2 00 ml diklormetan under nitrogen. Nitrogen ble ledet gjennom filterkaken i 3 0
minutter, hvoretter faststoffet ble tørket i vakuum ved romtemperatur i 12 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et off-white pulver (42,9 g, 72% utbytte).
<1>H NMR (CD3OD) 6: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5 H). Signaler ble iakttatt ved 7,18, noe som svarte til ca. 5% av syrehydrokloridsaltet, og ved 7,80 (s, C-5 H), noe som svarte til ca. 0,5% av anti-isomeren. Etter derivatdan-nelse med dietylamin i acetonitril viste høytrykks-væske-kromatografianalyse tittelforbindelsen (syn-isomeren som dens dietylamidderivat) ved en oppholdstid på 9,6 minutter, syrehydrokloridsaltet ved en oppholdstid på 2,8 minutter og anti-isomeren (som dens dietylaminderivat) ved en oppholdstid på 16,4 minutter. Forholdet synisomer:syrehydrokloridsalt:antiisomer var 90:5:<1.
Eksempel 29
Syn 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- metoksyiminoacetvlklorid-hvdroklorid
84,7 g (421 mmol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoeddiksyre i 570 ml diklormetan ble omrørt under nitrogen i 2 0 minutter i en blander. Den resulterende fin-delte suspensjon ble tynnet med 100 ml diklormetan og overført under nitrogen til en 1 liter Buchi-reaktor med kappe. Reaktoren ble satt under trykk med nitrogen, (0,35 kg/cm<2>), og blandingen ble omrørt ved 375 omdr./min. og avkjølt til -2°C. 15,3 g (421 mmol) hydrogenklorid ble innført i det øvre område av reaktoren med 0,2 g pr. minutt. Det ble en temperaturøkning på 2°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C, omrørt i 3 minutter i blanderen, deretter avkjølt til -35°C og over-ført under nitrogen i løpet av 5 minutter til en godt omrørt oppslemming av ViIsmeier-reagens, også ved -35°C. Oppslemmingen av Vilsmeier-reagens ble fremstilt ved tilsetning av 56,1 g (439 mmol) oksalylklorid porsjonsvis til en løsning av 33,8 g (462 mmol) dimetylformamid i 880 ml diklormetan ved 0°C, etterfulgt av avkjøling til -35°C.
Under tilsetningen steg reaksjonstemperaturen til -28°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen podet med produktet. Etter ytterligere 2,5 timer ved fra -28°C til -35°C ble blandingen filtrert, og filterkaken vasket med 350 ml diklormetan under nitrogen. Nitrogen ble ledet gjennom filterkaken i 30 minutter, hvoretter faststoffet ble tørket i vakuum ved romtemperatur i 12 timer. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et off-white pulver (95,2 g, 89% ukorrigert utbytte).
Analyse for CgH7N3<0>2SCl:
Beregnet: C: 28,14, H: 2,76, N: 16,41, S: 12,52, Cl: 27,68 Funnet: C: 28,11, H: 2,62, N: 16,20, S: 12,22, Cl: 26,74
^"H NMR (CD3OD) 5: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5 H) . Signaler ble også iakttatt ved 7,18 (s, C-5 H), noe som svarte til ca. 4% syrehydrokloridsalt, og ved 7,80 (s, C-5 H), noe som svarte til ca. 2% av anti-isomeren. Etter deriyatdannelse med dietylamin i acetonitril viste høy-trykksvæskekromatografianalyse tittelforbindelsen (som dens dietylamidderivat) ved en oppholdstid på 9,6 minutter, utgangssyren ved en oppholdstid på 2,8 minutter og anti-isomeren (som dens dietylamidderivat) ved en oppholdstid på 16,4 minutter. Forholdet syn-isomer:utgangs-syre:ant i-i somer var 90:4:2.
Eksempel 3 0
Omdannelse av cefepim- dihydrokloridmonohydrat til cefepim-dihvdrokloriddihydrat
300 g (99,9% renhet ved høytrykks-væskekromatografi, KF 3,8%) cefepim-dihydrokloridmonohydrat ble løst i 1.200 ml avionisert vann. 132 ml 6N saltsyre (1,5 ekvivalent) ble tilsatt. Løsningen ble filtrert og vasket med 300 ml avionisert vann.
1.500 ml aceton ble tilsatt til den filtrerte løs-ning. 4.000 ml ytterligere aceton ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 0 minutter. Løsningen ble holdt på blakkingspunktet inntil det var dannet tunge dihydratkrystaller
(nåler ved mikroskopisk analyse, eventuelt poding på blakkingspunkt). 8.000 ml ytterligere aceton ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 25 minutter. Den tykke oppslemming ble omrørt ved 25°C i 1 time.
Krystallformen ble bekreftet til å være dihydrat (nåler) ved mikroskopisk analyse ved sammenligning av krystallene med en autentisk prøve. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med 2 x 1.500 ml aceton. Filterkaken ble tørket ved 4 0°C i vakuum i 15 timer. Utbyttet av cefepim-dihydrokloriddihydrat var 305,10 g (98,6%), renhet ved høytrykks-væskekromatografi 99,0%, KF 6,5%.
Eksempel 31
Omdannelse av cefepim- dihydrokloriddihydrat til cefepim-dihydrokloridmonohydrat
15,0 g (99,2% renhet ved høytrykks-væskekromato-graf i, KF 6,4%) cefepim-dihydrokloriddihydrat ble løst i 75 ml avionisert vann. 0,9 ml 6N saltsyre (0,2 ekvivalent) le tilsatt. Løsningen ble filtrert gjennom et 0,45 [ im filter. 2 00 ml aceton ble tilsatt dråpevis til den filtrerte løsning i løpet av 2 0 minutter, hvorved det ble dannet en blakket løsning (eventuelt poding på dette punkt). Uten å holde løsningen på dette punkt ble det tilsatt 4 00 ml ytterligere aceton i løpet av 40 minutter dråpevis. Oppslemmingen ble avkjølt i et is-bad ved 0-5°C i 1 time.
Krystallformen ble bekreftet til å være monohydrat ved mikroskopisk analyse ved sammenligning av krystallene smed en autentisk prøve. Oppslemmingen ble filtrert og vasket med 2 x 60 ml aceton. Filterkaken ble tørket ved 40°C i vakuum i 15 timer. Utbyttet av cefepim-dihydrokloridmonohydrat var 13,28 g (91,8%), og krystallstruk-turen ble bekreftet til å være den samme som beskrevet i US-patentskrift 4.910.301.
Eksempel 32
Fremstilling av 7-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- vl)- 2-( Z)- metoksy-iminoacetamidol- 3- \ ( 1- metyl- 1- pvrrolidinio) metyl! cef- 3- em-4- karboksylat- dihvdrokloridhydrater
Under en inert atmosfære ved romtemperatur ble 14,67 g (0,0345 mol) av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboksylat-hydrojodid suspendert i 150 ml diklormetan. 4,7 ml trimetylklorsilan og 7,7 ml heksametyldisilazan ble tilsatt til oppslemmingen, og blandingen ble oppvarmet til 25-30°C i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til ca. -50°C, og 7,24 g (0,0283 mol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid tilsatt i tre porsjoner i løpet av 35 minutter mens temperaturen gradvis steg til -30°C. 1,47 ml trietylamin og 1,78 g (0,0069 mol) syn 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid ble tilsatt og acyleringen fortsatt ved mellom -20 og -25°C i ca. 1 time. Etter at reaksjonen var fullført (angitt ved høytrykks-væskekromatografi), ble blandingen oppvarmet til -5°C, hvoretter 56 ml vann og 10 ml dimetylacetamid ble tilsatt. Reaksjonsoppslemmingen ble omrørt ved 25°C inntil faststoffene var oppløst. Fasene ble at-skilt, og den vandige fase ble polerfiltrert. Den vandige fase ble avfarget med 3 g aktivt kull, filtrert og filtratet delt i to like store porsjoner.
Fremgangsmåte A
Den ene porsjon av det vannrike filtrat ble surgjort med 11,7 ml (0,14 mol) 12N saltsyre. Oppslemmingen ble podet med 0,5 g cefepim-dihydrokloriddihydrat, og oppslemmingen ble holdt oppvarmet ved 4 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur natten over. Blandingen ble tynnet ytterligere med aceton, 126 ml, og omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer og deretter holdt avkjølt ved 0-5°C i 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 45°C. Dihydrokloriddihydrat-formen av tittelforbindelsen (nållignende krystaller) ble oppnådd med en renhet på 96,3% (9,11 g, 87,6% av støkio-metrisk vekt). Vanninnholdet ved Karl Fischer-analyse var 6,3%, og FT-IR-analyse (Diffus refleksjon med KBr) viste absorbsjonstopper ved 3574 cm-1 og 3432 cm-<1>.
Fremgangsmåte B
Den andre porsjon av det vannrike filtrat ble surgjort med 15 ml (0,09 mol) 6N saltsyre, tynnet med 280 ml aceton i løpet av 20 minutter og deretter holdt avkjølt ved 0-5°C i 1 time. Oppslemmingen ble filtrert, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 45°C. Dihydrokloridmono-hydratformen (granulatlignende krystaller) av tittelforbindelsen ble oppnådd med 95,5% renhet (8,38 g, 83,1% utbytte av støkiometrisk vekt). Vanninnhold ved Karl Fischer-analyse var 3,9%.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat, som er stort sett fritt for anti-isomeren og A<2->isomeren,karakterisertved omsetning av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboksylatsalt i et inert organisk løs-ningsmiddel med et silyleringsmiddel, og omsetning av et silylert derivat av 7-amino-3-[(1-metyl-l-pyrrolidinio)-metyl]cef-3-em-4-karboksylat med syn-isomeren av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetylklorid-hydroklorid, som er stort sett fritt for anti-isomeren, i et inert organisk løsningsmiddel.
2 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det tilsettes mindre enn én molekvivalent av en base.
3 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det tilsettes en tilstrekkelig mengde vann til reaksjonsblandingen til å danne en organisk-vandig tofaset løsning, og at det deretter tilsettes en tilstrekkelig mengde av en syre eller et løse-lig, ikke-toksisk salt derav til den fraskilte, vandige løsning.
4 . Fremgangsmåte i samsvar med krav 3,karakterisert vedat syren er saltsyre, til fremstilling av antibiotikumet.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3,karakterisert vedat syren er svovelsyre.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5,karakterisert vedat det resulterende sulfatsalt nøytraliseres med base etterfulgt av tilsetning av en tilstrekkelig mengde saltsyre til å danne antibiotikumet.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6,karakterisert vedat basen er en svakt basisk ionebytterharpiks.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat silyleringsmidlet er en blanding av trimetylklorsilan og heksametyldisilazan.
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2,karakterisert vedat basen er N-metylmorfolin eller trietylamin.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8,karakterisert vedat mengden silyleringsmiddel er fra ca. 2,0 til ca. 2,5 molekvivalenter.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat det inerte organiske løsningsmiddel er acetonitril eller diklormetan.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75710491A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923495D0 NO923495D0 (no) | 1992-09-09 |
NO923495L NO923495L (no) | 1993-03-11 |
NO301930B1 true NO301930B1 (no) | 1997-12-29 |
Family
ID=25046366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923495A NO301930B1 (no) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og <Delta>2-isomeren |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0531981B1 (no) |
JP (1) | JP3434840B2 (no) |
KR (1) | KR0178280B1 (no) |
CN (2) | CN1036587C (no) |
AT (1) | ATE209209T1 (no) |
AU (1) | AU655838B2 (no) |
BG (1) | BG61189B1 (no) |
CA (1) | CA2077836A1 (no) |
CZ (2) | CZ282315B6 (no) |
DE (1) | DE69232216T2 (no) |
DK (1) | DK0531981T3 (no) |
EG (1) | EG20184A (no) |
ES (1) | ES2165351T3 (no) |
FI (2) | FI109127B (no) |
HU (1) | HU212782B (no) |
IL (1) | IL103109A (no) |
MX (1) | MX9205147A (no) |
NO (1) | NO301930B1 (no) |
NZ (1) | NZ244295A (no) |
OA (1) | OA09764A (no) |
PH (1) | PH31206A (no) |
PL (1) | PL174820B1 (no) |
PT (1) | PT531981E (no) |
RO (1) | RO109651B1 (no) |
RU (1) | RU2042681C1 (no) |
SK (2) | SK280933B6 (no) |
UY (1) | UY23475A1 (no) |
YU (1) | YU81692A (no) |
ZA (1) | ZA926866B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
PL1618114T3 (pl) * | 2003-04-16 | 2010-12-31 | Sandoz Ag | Sposoby otrzymywania cefepimy |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
RU2469040C1 (ru) * | 2011-12-07 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
-
1992
- 1992-09-04 YU YU81692A patent/YU81692A/sh unknown
- 1992-09-08 IL IL103109A patent/IL103109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AT AT92115443T patent/ATE209209T1/de active
- 1992-09-09 SK SK2780-92A patent/SK280933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 NO NO923495A patent/NO301930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 FI FI924031A patent/FI109127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DE DE69232216T patent/DE69232216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 HU HU9202884A patent/HU212782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 JP JP28213592A patent/JP3434840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CN CN92110242A patent/CN1036587C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CZ CZ96719A patent/CZ282315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK336-98A patent/SK33698A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AU AU22844/92A patent/AU655838B2/en not_active Expired
- 1992-09-09 PT PT92115443T patent/PT531981E/pt unknown
- 1992-09-09 RU SU925052816A patent/RU2042681C1/ru active
- 1992-09-09 EP EP92115443A patent/EP0531981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CZ CS922780A patent/CZ282160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PL PL92295873A patent/PL174820B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 MX MX9205147A patent/MX9205147A/es unknown
- 1992-09-09 CA CA002077836A patent/CA2077836A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-09 UY UY23475A patent/UY23475A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 RO RO92-01175A patent/RO109651B1/ro unknown
- 1992-09-09 PH PH44905A patent/PH31206A/en unknown
- 1992-09-09 ES ES92115443T patent/ES2165351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 ZA ZA926866A patent/ZA926866B/xx unknown
- 1992-09-09 DK DK92115443T patent/DK0531981T3/da active
- 1992-09-09 KR KR1019920016595A patent/KR0178280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 OA OA60269A patent/OA09764A/fr unknown
- 1992-09-09 EG EG52692A patent/EG20184A/xx active
- 1992-09-10 NZ NZ244295A patent/NZ244295A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 BG BG96859A patent/BG61189B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-05 CN CN96121883A patent/CN1059438C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-01 FI FI20011921A patent/FI119811B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU731413B2 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
NO301930B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et antibiotikum, cefepim-dihydrokloridhydrat som er stort sett fritt for anti-isomeren og <Delta>2-isomeren | |
NO301766B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporinantibiotikum under anvendelse av syn-isomeren av et tiazolmellomprodukt | |
WO1999051607A2 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
EP1173444B1 (en) | Crystalline beta-lactam intermediate | |
US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |