SK280933B6 - Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziprodukt na jeho prípravu - Google Patents
Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziprodukt na jeho prípravu Download PDFInfo
- Publication number
- SK280933B6 SK280933B6 SK2780-92A SK278092A SK280933B6 SK 280933 B6 SK280933 B6 SK 280933B6 SK 278092 A SK278092 A SK 278092A SK 280933 B6 SK280933 B6 SK 280933B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- isomer
- methyl
- acid
- antibiotic
- syn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 title abstract description 46
- -1 1-methyl-1-pyrrolidinio Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 ZENBJBDRSHGKHS-OCXXVVDXSA-N 0.000 claims description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical group CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 17
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-FKULVZFESA-N 0.000 description 4
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=N1 SFSXNVBMAODLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- JCRAHWHSZYCYEI-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 JCRAHWHSZYCYEI-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXICKBJAKGRCR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CSC(C(O)=O)=N1 DKXICKBJAKGRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCS(O)(=O)=O GVBFBKODLPVQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940126572 wide-spectrum antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Revetment (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu s obsahom anti-izoméru vzorca (III) a delta2 izoméru do 5 % hmotnostných, pri ktorom sa v inertnom organickom rozpúšťadle nechá reagovať silylovaný derivát 7-amino-3-[(1-metyl-1- -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahom anti-izoméru do 5 % hmotnostných. Silylovaný derivát 7-amino-3-[(1-mcetyl-1-pyrolidinio)metyl]-cef-3-em-4- -karboxylátu, pripraviteľný reakciou 7-amino-3-[(1-metyl-1- -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu v inertnom organickom rozpúšťadle so silylačným činidlom, ako medziprodukt na prípravu uvedeného antibiotika.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziproduktu na jeho prípravu. Cefepim má systematicky názov 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[Z]-metoxyiminoacetamido]-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát.
Doterajší stav techniky
Sú známe početné cefalosporínové antibiotiká, obsahujúce postranný reťazec kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej, ktorý sa viaže na 7-aminoskupinu cefalosporánovej kyseliny známymi acylačnými postupmi. Vo väčšine prípadov je nutné chrániť aminoskupinu a aktivovať karboxylovú kyselinu v postrannom reťazci ako súčasť tohto acylačného postupu. Je preto známe veľké množstvo aminochrániacich skupín na 2-aminoskupinu tiazolového kruhu a veľké množstvo aktivačných skupín karboxylovej kyseliny. S ohľadom na náklady a toxické účinky, spojené s niektorými aktivačnými skupinami, je hľadanie novších chrániacich a aktivačných skupín stále predmetom početných publikácií. Pri príprave použiteľných širokospektrálnych antibiotík teda stále existuje potreba nájsť jednoduchú, stabilnú, kryštalickú, ekonomickú a netoxickú zlúčeninu postranného reťazca, obsahujúceho požadovanú geometrickú (Z)-izomériu, ktorá môže byť ľahko naviazaná na 7-aminoskupinu cefalosporínového jadra. Ďalej sú uvedení predstavitelia niektorých známych zlúčenín na tvorbu tiazolových postranných reťazcov.
V US 4 203 899 Ochiaie a d., vydanom 20. 5. 1980, sú opísané zlúčeniny vzorca
s kde R1 predstavuje aminoskupinu, chránenú aminoskupinu, hydroxyl alebo chránený hydroxyl, R5 predstavuje hydroxyl alebo chránený hydroxyl a W predstavuje hydroxyl, Cj.4 alkoxy, halogén alebo OM, kde M je alkalický kov.
Patentová prihláška GB 3 144 424, zverejnená 6. 3. 1985, opisuje prípravu radu pyridiniových cefalosporínových derivátov rôznymi metódami vrátane použitia zlúčeniny vzorca
alebo jej soli, kde R1 znamená vodík alebo halogén, R2 znamená vodík alebo C |.salkyl a R4 predstavuje vodík alebo amino-chrániacu skupinu, alebo aktivovaný derivát tejto zlúčeniny.
Európska patentová prihláška EP 160 546, zverejnená
6. 11. 1985, opisuje rovnako prípravu radu cefalosporinových zlúčenín rôznymi metódami vrátane použitia zlúčenín na báze substituovanej oxyiminotiazolyloctovej kyseliny vzorca alebo jej reaktívneho derivátu, kde R8 predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu na aminoskupinu. Ako príklady takýchto reaktívnych derivátov sú uvedené zmiešané anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselín, aktívne estery, aktívne amidy a azidy kyselín.
V patente US 4 385 181 Fargeho a d., vydanom 24. 5. 1983, sa opisujú tiolestery vzorca
kde R1 predstavuje vodík alebo chrániaci zvyšok, R° predstavuje vodík, alkyl, vinyl, kyánmetyl alebo chrániaci zvyšok a R predstavuje alkyl, L-2-amino-2-karboxyetyl, fenyl alebo veľký počet heterocyklických zvyškov, uvedených v stĺpcoch 4 až 8, a ich syn- a anti-izoméry a ich zmesi.
Okrem uvedených dokumentov existuje veľký počet publikácií, týkajúcich sa rôznych chrániacich skupín na 2-amino-substituent a ešte väčšieho počtu aktivačných a ľahko odštiepiteľných skupín na funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny, ktoré je možné použiť pri acylácii 7-aminocefalosporínovej zlúčeniny.
Najbližším známym dokumentom je však patent CS 238 950, zverejnený 16. 3. 1987 (Chemical Abstracts, Vol. 110, p. 544 (1989)), ktorý opisuje podľa tohto vynálezu zlúčeninu vzorca
majúcej údajne syn-konfiguráciu. Jediným dôkazom, uvedeným v patente na tento produkt, je obsah chlóru 99 až 100,5 % teoretickej hodnoty.
V súvislosti s prácou na vývoji syntetických metód prípravy antibiotík cítili tvorcovia tohto vynálezu, rovnako ako ostatní odborníci, potrebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, kryštalických, stabilných a netoxických východiskových látok na výrobu antibiotík. Počiatočné pokusy pripraviť a použiť chlorid kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej bez použitia chrániacich skupín boli neúspešné. Tvorcovia však teraz zistili, že zlúčeninu podľa vynálezu je možné pripravovať za konkrétne definovaných podmienok. Tento objav bol tvorcami ďalej potvrdený, keď sa im nepodarilo reprodukovať údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-izomér hydrochloridu acylchloridu, ktorý je nutný na výrobu požadovaného antibiotika, sa nepodarilo reprodukovať. Ďalšie experimenty navyše potvrdili, že podľa publikovaných údajov nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-izoméru acylchloridu, v podstate neobsahujúceho anti-izomér a majúceho tu uvedené nukleárne magnetické protónové rezonančné spektrum (’H NMR).
Sirokospektrálne antibiotikum cefepim je opísané Abukarim a d. v US 4 406 899, vydanom 27. 9. 1983, a jeho príprava je znázornená dvomi reakčnými schémami, v ktorých reakčné zložky a produkty vyžadujú použitie blokovacích a deblokovacích skupin. V reakčnej schéme, doloženej experimentálne, vyžaduje produkt chromatografické čistenie na rozdelenie zmesí izomérov Δ2 a Δ3 a takto získaný
SK 280933 Β6 cefepim je vo forme zwitteriónu. Zwitteriónová forma cefcpimu je však nestabilná pri teplote miestnosti a vyššej.
Murray A. Kaplan a d. v US 4 910 301 opisujú teplotné stabilné kryštalické soli cefepimu vo forme suchého prášku s výbornou stabilitou pri teplote miestnosti a vyššej v porovnaní so zwitteriónovou formou cefepimu, opísanou Aburakim a d. v US 4 406 899.
V US 4 868 294, vydanom 19. 9. 1989, Brundige a d. opisujú prípravu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]-cef-3-em-4-karboxylátov v podstate neobsahujúcich Δ2 izomér a ich použitie pri acylácii vo vodnom prostredí, vedúcom k príprave antibiotika cefepimu vo forme sulfátu.
US 4 754 031, vydaný 28. 6. 1988, Angerbauera a d. opisuje spôsob prípravy niekoľkých cefalosporínových antibiotík vrátane cefepimu vo forme zwitteriónu. Tento postup síce nepoužíva chrániace skupiny, ale na aktiváciu pri vodnej acylačnej reakcii používa anhydrid, čo vyžaduje na získanie zwitteriónovej formy cefepimu chromatograflcké čistenie.
V patente US 4 943 631, vydanom 24. 6. 1990, Briana E. Lookera je opísaný zlepšený spôsob prípravy antibiotika cefepimu vo forme hydrojodidu. Postup obmedzuje tvorbu nežiaduceho Δ2 izoméru použitím cefalosporín-sulfoxidového medziproduktu. Postup, opísaný v tomto patente, však zostáva nákladný a neefektívny, pretože proti známemu stavu zavádza dva ďalšie kroky a stále používa chrániace skupiny, ktoré vyžadujú blokovacie a deblokovacie procedúry. Navyše vyžaduje na čistenie použiť stĺpcovú chromatograíiu, ktorá je vo výrobnom meradle nepraktická.
Známe spôsoby prípravy kryštalického sulfátu a zwitteriónu cefepimu používajú v podstate rovnakú acyláciu vo vodnom prostredí a rôzne blokovacie a deblokovacie skupiny a aktívne estery. Vo všetkých prípadoch je nutné výhodnú kryštalickú formu hydrátu dihydrochloridu cefepimu pripravovať cez čistenú zwitteriónovú formu cefepimu. Existuje teda potreba vyvinúť jednoduchý, priamy a efektívny acylačný postup, ktorý by nevyžadoval reakčné stupne pridávania a odoberania chrániacich skupín, stupne kontroly stereochémie a chromatografickcj procedúry a, čo jc ešte významnejšie, ktorý by viedol k hydrátu dihydrochloridu požadovaného antibiotika cefepimu v podstate neobsahujúcemu anti-izomér a Δ2 izomér.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu s obsahom anti-izoméru a Δ2 izoméru do 5 % hmotnostných, ktorého podstata spočíva v tom, že sa v inertnom organickom rozpúšťadle nechá reagovať silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahom anti-izoméru do 5 % hmotnostných.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu, pripraviteľný reakciou 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu v inertnom organickom rozpúšťadle so silylačným činidlom, ako medziprodukt na prípravu antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu.
Cefepimdihydrochloridhydrát má štruktúru, zodpovedajúcu vzorcu (V)
kde z je 1 alebo 2.
Výhody bezvodného acylačného postupu podľa vynálezu ocení odborník pri ich zvážení ako celku. Vylúčenie zvyčajných chrániacich skupín na aminoskupinu a karboxyskupinu a zodpovedajúce vylúčenie ďalších chemických krokov, nutných na blokovanie a deblokovanie, ponúka oproti známym procesom zjavné výhody, pokiaľ ide o celkovú efektivitu procesu a materiálové náklady. Spôsob podľa vynálezu okrem toho umožňuje dodržať kontrolu stereochemickej konfigurácie metoxyiminoizoméru a Δ3 dvojitej väzby cefalosporínového jadra bez nutnosti odstraňovania nežiaducich vedľajších produktov, cefalosporínu chromatografiou a bez nutnosti použitia sulfoxidových derivátov na kontrolu stereochémie, ako je to opísané napríklad v US 4 043 631. Ďalšiu výhodu vynálezu predstavuje príprava a použitie nechráneného hydrochloridu synizoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu vzorca (III), odstraňujúca nutnosť použitia nezvyčajných a niekedy zložitých organických odštiepiteľných skupín ako pri známych postupoch. Použitie iba chloridového iónu ako odštiepiteľnej skupiny eliminuje potenciálne toxické odštiepiteľné skupiny, ako je 2-merkaptobenzotiazol, Ďalšou výhodou výhodného uskutočnenia prostého vodného acylačného procesu je vznik požadovaného teplotné stabilného kryštalického cefepimdihydrochloridhydrátu priamo z reakčnej zmesi po acylačnom procese bez nutnosti prípravy a izolácie sulfátu alebo zwitteriónu cefepimu. Vynález okrem toho umožňuje pripravovať monohydrát alebo dihydrát vodou rozpustného kryštalického cefepimdihydrochloridu, v podstate bez anti-izoméru a Δ2 izoméru, s vysokým výťažkom priamo z vodnej bázy dvojfázového roztoku.
2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid má štruktúru zodpovedajúcu vzorcu (III)
V dôsledku toho, že je v podstate bez anti-izoméru, je zlúčenina III premeniteľná na širokospektrálne cefalosporíny, ktoré sú samy osebe tiež v podstate bez anti-izoméru, bez nutnosti delenia syn- a anti-izoméru chromatografickými postupmi. Vplyvom zvýšenej stability môže byť zlúčenina III izolovaná a skladovaná, a ak je to žiaduce, realizovaná do konečných produktov v odlišnom rozpúšťadle, ktoré je výhodné na výrobu požadovaného antibiotika, v podstate bez Δ2 izoméru. Ďalšou výhodou medziproduktu III je, že nevyžaduje pred acyláciou blokovanie (chránenie) aminoskupiny a po acylácii jej deblokovanie, a tak prispieva k zefektívneniu procesu. Ďalšou výhodou acylchloridu vzorca (III) je jeho použitie pri acylačnom postupe na výrobu široko spektrálnych cefalosporínov. Oproti iným postupom, napríklad podľa Aburakiho a d., US 9 406 899, je v medziprodukte vzorca (III) ako jednoduchá a netoxická odštiepiteľná skupina chloridový ión, ktorý nemusí byť z konečného antibiotika odstraňovaný ako väčšina ostatných odštiepiteľných skupín v danej oblasti. Niektoré známe
SK 280933 Β6 medziprodukty, obsahujúce iné odštiepiteľné skupiny, sa okrem toho ťažko pripravujú a ďalšie, obsahujúce odštiepiteľné skupiny, ako je 2-merkaptobenzotiazol, sa prejavili ako toxické (Chem. Abstracts, 1989, sv. 111 (3), 19243p).
Reakčná schéma 1
OCH.
/1/
C2O2C12 + DMF --> CO2 + CO +
S /111/
Syn-izomér hydrochloridu acylchloridu vzorca (III) môže byť pripravený zo syn-izoméru kyseliny vzorca (I) podľa reakčnej schémy 1. Kyselina vzorca (I) sa najskôr pretvorí na zodpovedajúci hydrochlorid vzorca (II) niektorým známym spôsobom a potom, ak je to žiaduce, sa izoluje ako bezvodá kryštalická zlúčenina vzorca (II). Tvorba hydrochloridu sa výhodne realizuje s aspoň jedným molárnym ekvivalentom plynného chlorovodíka v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, acytonitril, dichlórmetán, acetón, benzén, xylén, cyklohexán, hexány, dioxán alebo dietyléter, pri teplote asi -10 až asi 50 °C. Výhodne sa reakcia uskutoční v toluéne, dichlórmetáne alebo acetonitrile a vzniknutý hydrochlorid vzorca (II) môže byť izolovaný alebo použitý in situ. Ak sa reakcia uskutočňuje v acetonitrile, má vznikajúci hydrochlorid vzorca (II) tendenciu zadržiavať voľne viazané rozpúšťadlo. Jc preto výhodné hydrochlorid kyseliny vzorca (II) z acetonitrilu použiť v primeranom čase v ďalšom stupni, aby nedošlo k nahradeniu solvátu atmosférickou vlhkosťou. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v toluéne alebo v dichlórmetáne pri asi 0 °C až teplote miestnosti.
Na soľ kyseliny vzorca (II) sa potom výhodne pôsobí chloračným činidlom, najvýhodnejšie oxalylchloridom v kombinácii s dimetylformamidom, pri vzniku stabilného kryštalického syn-izoméru zlúčeniny III. Ako je ďalej opísané, môže použitie iných známych chloračných činidiel viesť k izomerácii na nežiaduci anti-izomér alebo na zmesi syn- a anti-izomérov. Okrem toho môžu chloračné činidlá, ako je chlorid fosforečný, viesť k chlorácii v polohe 5 tiazolového kruhu, ktorá by potom mala za následok nežiaduce znečistenie antibiotika. Tvorcovia zistili, že v procese prípravy syn-izoméru zlúčeniny III, v podstate neobsahujúceho anti-izomér, je okrem prípravy hydrochloridu kyseliny vzorca (11) rozhodujúca správna voľba chloračného činidla a reakčných podmienok, ako je rozpúšťadlo a teplota.
Metódy chlorácie, ktorá sa zvyčajne používa na aktiváciu kyseliny, sú v odbore známe. Chlorid fosforečný, ktorý je najrozšírenejším chloračným činidlom, nie je na chloráciu zlúčeniny II vhodný, pretože tiež vedie k izomerácii metoxyiminoskupiny so súčasným vznikom anti-izoméru zlúčeniny III. Táto skutočnosť je jasne demonštrovaná v príkladoch 12, 13, 14 a 16. Ďalším známym postupom chlorácie je použitie oxalylchloridu v kombinácii s dimetylformamidom. Tvorcovia však zistili, že oxalylchloridová metóda, pri ktorej je dimetylformamid použitý ako katalyzátor, neprodukuje požadovaný syn-izomér zlúčeniny III vo významnom množstve. Tento fakt je tiež jasne demonštrovaný v príklade 13. Po intenzívnom výskume tvorcovia zistili, že použitie dimetylformamidu v množstve nižšom než ekvimolámom voči oxalylchloridu je nepriaznivé vzniku požadovaného syn-izoméru hydrochloridu acylchloridu vzorca (III). Najvýhodnejšie by moláme množstvo dimetylformamidu malo prevyšovať moláme množstvá oxalylchloridu. Tvorcovia ďalej zistili, že použitie molámeho prebytku dimetylformamidu je tiež nepriaznivé tak vzhľadom na reakciu, ako aj vzhľadom na stabilitu požadovaného produktu. Tak tvorcovia objavili spôsob obmedzenia nestability reagujúcich látok buď na prebytok chloridových iónov, generovaných oxalylchloridom, alebo prebytok dimetylformamidu, ktoré sú rozhodujúce na produkciu stabilného kryštalického syn-izoméru zlúčeniny III, v podstate bez anti-izoméru. V prípade, že nie je konverzia zlúčeniny II na zlúčeninu III úplná, zostane v izolovanej zlúčenine III ako produkte malé množstvo syn-izoméru kyseliny vzorca (II). Prítomnosť určitého množstva nezreagovanej zlúčeniny II v zlúčenine III a malých množstiev anti-izoméru zlúčeniny III neovplyvňuje nasledujúcu acylačnú reakciu a úspešnú výrobu požadovaného antibiotika, v podstate neobsahujúceho anti-izomér.
Tvorcovia okrem toho zistili, že dôležitá je tiež teplota a rozpúšťadlo pri chloračncj reakcii. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform alebo acetonitril, pri teplote nižšej než -10 °C. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v dichlórmetáne pri asi -15 až asi -40 °C.
Použitie syn-izoméru hydrochloridu acylchloridu vzorca (III) na prípravu výhodných širokospcktrálnych antibiotík všeobecnou acylačnou reakciou je znázornené v reakčnej schéme 2. Reakčná schéma 2 konkrétne ilustruje použitie chloridu kyseliny III na prípravu širokospektrálneho antibiotika cefepimu, v podstate bez anti-izoméru a Δ2 izoméru. Hydrochlorid acylchloridu vzorca (III) jc ďalej možné použiť na prípravu cefalosporínových antibiotík, v ktorých je k 7-aminoskupine cefalosporínového jadra naviazaný syn-izomér 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylu, ako je cefodizim, cefemenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefteram, ceftiofur, cefetamet a cefuzonam.
Aby potvrdili, že dosiaľ známy hydrochlorid acylchloridu je vo forme anti-ozoméru a nie požadovaného synizoméru, nahradili tvorcovia syn-izomér zlúčeniny vzorca (III) pri acylačnej reakcii podľa schémy 2 a príkladu 4 známym produktom, pripraveným napríklad podľa príkladu 14. Získaný cefalosporínový produkt, ktorého výroba je opísaná v príkladoch 17,18 a 23, bol porovnaný s cefepimovým antibiotikom, vyrobeným podľa vynálezu. Ako vidieť v porovnaní, uvedenom v príklade 19, nie je anti-eefepim, vyrobený známymi spôsobmi, totožný s výhodným širokospektrálnym syn-eefepimom, vyrobeným postupom podľa vynálezu.
V opise a nárokoch používaný výraz „v podstate bez“ alebo „v podstate neobsahujúci“ znamená, že zlúčenina obsahuje menej než asi 5 % nežiaduceho izoméru. Výhodne obsahuje zlúčenina menej než asi 1 % nežiaduceho izoméru.
Spôsobom podľa vynálezu sa širokospektrálne antibiotikum cefepimdihydrochloridhydrát, v podstate bez antiizoméru a Δ2 Z izoméru, pripravuje N-acyláciou zlúčeniny vzorca (IV) syn-izoméru hydrochloridu acylchloridu vzorca (III) podľa reakčnej schémy 2.
SK 280933 Β6
Reakčná schéma 2
/V/ co2
7-Amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát, v podstate bez Δ2 izoméru, vzorca (IV), kde HX je HC1, Hl alebo H2SO4, je možné pripraviť všeobecným postupom, opísaným Brundidgom a d. v US 4 868 294.
Cefalosporínový medziprodukt vzorca (IV), kde HX je výhodne Hl, môže byť výhodne silylovaný v inertnom rozpúšťadle, pričom in situ vzniká roztok rozpustného silylovaného derivátu vzorca (VI), kde R a R1 nezávisle znamenajú vodík alebo silylovú skupinu, alebo ich zmes. V jednej štúdii pomocou 'H NMR bolo stanovené, že R1 je väčšinou silylovaný a R je väčšinou vodík. Odborníkovi je zrejmé, že vplyvom neustálych zmien rovnováhy rôznych reakčných zložiek, prítomných v roztoku, je v ktoromkoľvek konkrétnom okamihu ťažko identifikovať konkrétnu zlúčeninu vzorca (VI), vznikajúcu in situ v reakčnej zmesi. Je však dôležité pridať dostatočné množstvo silylačného činidla, a ak je to nutné, bázu na solybilizáciu cefalosporínového medziproduktu vzorca (IV) predtým, než sa na bezvodý roztok pôsobí zlúčeninou vzorca (III). Vhodné silylačné činidlá sú v odbore známe a patria medzi ne napríklad trimetylchlórsilán, trimetyljódsilán, hexametyldisilazán, terc, butyldimetylchlórsilán, trimetylsilylacetamid, bis(trimetylsily)acetamid, bis-(trimetylsilyl)močovina a pod. Pri acylačnom procese je možné použiť výhodne trimetylchloridsilán alebo zmes trimetylchlórsilán a hexametyldisilazán a prednostne zmes trimetylchlórsilánu a hexametyldisilazánu.
I keď je na reakciu nutný aspoň jeden molámy ekvivalent silylačného činidla a aspoň jeden molámy ekvivalent bázy, bolo v praxi zistené, že je výhodné použiť asi dva molárne ekvivalenty silylačného činidla a asi dva moláme ekvivalenty alebo menej bázy na získanie roztoku medziproduktu vzorca (VI). Ak je však silylačným činidlom zmes trimetylchlórsilánu a hexametyldisilazánu, je výhodné pri príprave rozpustného derivátu vzorca (I) nepridávať vôbec bázu. Odborníkovi je zrejmé, hexametyldisilazán ako silylačné činidlo produkuje bázický vedľajší produkt, ktorý stačí na neutralizáciu časti vznikajúcej kyseliny. Vzhľadom na to, že na výrobu požadovaného antibiotika, v podstate bez Δ2 izoméru, je prebytok bázy nepriaznivý, je podľa vynálezu najvýhodnejšia zmes trimetylchlórsilánu a hexametyldisilazánu. Rozsah izomerácie cefalosporinového jadra Δ3 na Δ2 úzko súvisí s použitými reakčnými podmienkami pri príprave rozpustného silylovaného derivátu vzorca (VI) a pri jeho acylácii acylchloridhydrochloridom vzorca (III) na zlúčeninu vzorca (V). Rozsah tejto izomerácie závisí od takýchto faktorov, ako je množstvo a rad prídavku bázy, rozpúšťadla a od teploty, použitej pri procese. Najvýznamnejšie je, že bázické podmienky v dôsledku použitia prebytku bázy, alebo prídavku bázy pred prídavkom silylačného činidla, alebo acylchlorid hydrochloridu vzorca (III) zvyšujú izomerizáciu cefemovej dvojitej väzby z Δ3 na Δ2. Je preto výhodné v priebehu celého procesu bezvodnej acylácie udržiavať reakčné podmienky.
Ako báza, vhodná na použitie pri spôsobe podľa vynálezu, je možné uviesť anorganické a organické bázy, ktoré sú vhodnými akceptormi kyselín, ako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, amoniak, primárny amín, sekundárny amín, terciálny amín a pod. Najvýhodnejšími organickými bázami sú napríklad l,8-diazabicyklo-[5.4.0] undeka-7-en, N-metylmorfolín, 2,6-lutidín, 2-metyl-6-etylpyridín, N,N-dimetylanilín, Ν,Ν-dietylanilín, trietylamín, diizopropyletylamín a pod. Výhodne, a ak je to žiaduce, je možné pri silylačnej a N-acylačnej reakcii použiť N-metylmorfolín alebo trietylamín, alebo ich zmes. Najvýhodnejšie sa pri N-acylácii zlúčeniny vzorca (VI) zlúčeninou vzorca (III) používa N-metylmorfolín alebo trietylamín.
Rozpustný silylovaný derivát vzorca (VI), ktorý vzniká in situ, sa potom nechá reagovať s acylchloridom vzorca (III) s jedným molámym ekvivalentom a najvýhodnejšie s miernym prebytkom acylchloridhydrochloridu vzorca (III) a potom výhodne s menej než ekvimolámym množstvom bázy vzhľadom na zlúčeninu vzorca (III) pri vzniku zmesi, obsahujúcej požadované antibiotikum. Výhodne sa acylchloridhydrochlorid vzorca (III) a bázy pridávajú pomaly po častiach. Pretože je možné uskutočniť prídavok reakč- > ných zložiek naraz, ak je možné kontrolovať teplotu a ne- > bázické podmienky reakcie, je výhodné na zaistenie úplné- : ho zreagovania pridávať reakčné zložky v dvoch alebo troch podieloch.
Ako vhodné rozpúšťadlá, použiteľné pri postupe podľa vynálezu, je možné uviesť všetky inertné organické rozpúšťadlá, v ktorých je silylovaný derivát vzorca (VI) rozpustný t a v ktorých je minimalizovaná izomerácia Δ3 dvojitej t väzby, napríklad toluén, tetrahydroíurán, acetón, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, dimetylacetamid a pod. alebo ich zmesi. Výhodne je možné použiť acetonitril alebo dichlórmetán. Spôsob podľa vynálezu je možné uskutočňovať pri teplote asi -60 až asi +50 °C, výhodne pri asi -40 °C až teplote miestnosti. Príprava silylovanej zlúčeniny vzorca (VI) sa výhodne uskutočňuje pri asi -10 °C až teplote miestnosti, zatiaľ čo N-acylácia sa výhodne uskutočňuje pri asi -40 až asi 0 °C.
Po dokončení N-acylácie rozpustnej silylovanej zlúčeniny vzorca (VI), potvrdenom známymi detekčnými metódami, napríklad tenkovrstvovou chromatografiou, vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou a spektroskopickými metódami, sa podľa vynálezu k reakčnej zmesi pridá voda v dostatočnom množstve na rozpúšťanie, ak je to žiaduce, viditeľné pevné rozdiely a vytvorenie dvojfázového roztoku, obsahujúceho organickú fázu a vodu. Množstvo vody, pridávanej k reakčnej zmesi, je dané voľbou a množstvom použitého inertného organického rozpúšťadla a malo by postačovať na vytvorenie alebo spôsobenie rozdelenia fázy. Sotva dôjde k rozdeleniu fáz, je výhodné organickú fázu oddeliť a kanalizovať a získať na vodu bohatý roztok, obsahujúci požadované antibiotikum. Na vodný roztok sa potom pôsobí dostatočným množstvom kyseliny alebo jej rozpustnej netoxickej soli, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, chloridom sodným, chloridom amónnym, chloridom draselným, kyselinou sírovou, síranom sodným, síranom draselným, síranom amónnym, kyselinou fosforečnou, fosforečnanom sodným, fosforečnanom draselným, fosforečnanom amónnym, kyselinou
SK 280933 Β6 dusičnou, dusičnanom sodným, dusičnanom draselným a pod., na získanie dostatočného množstva protianiónu na zaistenie kryštalizácie požadovanej cefepimovej soli, a potom sa prípadne zriedi vhodným s vodou zmiešateľným rozpúšťadlom, ako je metyletylketón, acetón, izopropylalkohol, butanol a pod., na dokončenie kryštalizácie. Výhodne sa na roztok bohatý na vodu pôsobí dostatočným množstvom kyseliny sírovej, vyvolávajúcej kryštalizáciu sulfátu cefepimu, v podstate bez anti-izoméru a Δ2 izoméru. Sulfát cefepimu je potom možné na výhodný monohydrát dihydrochloridu cefepimu v kryštalickej forme uskutočniť spôsobom opísaným Kaplánom a d. v patente US 4 910 301. Sulfát cefepimu, vznikajúci spôsobom podľa vynálezu, môže byť neutralizovaný bázou, výhodne slabo bázickou ionexovou živicou, v odbore známou, výhodne obchodne dostupnou, ako je Amberlite LA-2, Dowex WGR, Bio-Rad AG3X4A, Amberlite IRA 93, Amberlite ÍRA 35 a pod., pri vzniku vodného alebo vodno-organického roztoku, obsahujúceho zwitteriónovú formu cefepimu. Na roztok sa potom pôsobí dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej a prípadne s vodou zmiešateľným rozpúšťadlom na vyvolanie kryštalizácie výhodného kryštalického cefepimdihydrochloridhydrátu. Najvýhodnejšie sa na roztok bohatý na vodu, získaný bezvodnou acyláciou podľa vynálezu, pôsobí dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej na uskutočnenie kryštalizácie antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu prídavkom s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla, ako je acetón. Pridávané množstvo s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla by malo postačovať na úplnú kryštalizáciu antibiotika a výhodne by malo byť asi 2- až asi 9-násobok objemu vodnej bázy, aby viedlo k získaniu teplotné stabilného kryštalického cefepimdihydrochlorid monohydrátu alebo dihydrátu, v podstate bez anti-izoméru a A2 izoméru.
Pokiaľ sa požaduje príprava iba cefepimdihydrochlorid monohydrátu, pôsobí sa na roztok bohatý na vodu z bezvodnej acylácie výhodne dostatočným množstvom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zriedi príslušným množstvom uvedeného s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla na uskutočnenie kryštalizácie požadovanej monohydrátovej formy. Pokiaľ sa naopak požaduje stabilný cefepimdihydrochloriddihydrát, pôsobí sa na roztok bohatý na vodu výhodne väčšou ekvivalentovou koncentráciou kyseliny chlorovodíkovej a takýmto množstvom s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla, aby kryštalizácia bola udržiavaná na bode zákalu, potom sa na dokončenie kryštalizácie pridá dodatočné množstvo organického rozpúšťadla. Odborníkom je už iste jasné, žc pokiaľ sa stupeň izolácie z rozpúšťadla bohatého na vodu starostlivo nekontroluje, môže dôjsť k vzniku zmesi kryštalickej monohydrátovej a dihydrátovej formy cefepimdihydrochloridu. V každom prípade je možné iba jednu z uvedených hydrátových foriem pripraviť z ktorejkoľvek z nich alebo z ich zmesí tu opísanými postupmi rekryštalizácie.
Kryštalický cefepimdihydrochloridmonohydrát, pripravený podľa vynálezu, môže byť použitý na prípravu stabilného kryštalického cefepimdihydrochloriddihydrátu rekryštalizáciou za kontrolovanej koncentrácie rozpúšťadla a kyseliny chlorovodíkovej a za kontrolovanej doby udržiavania na bode zákalu (počiatočnej kryštalizácie). Naopak kryštalický dihydrochloriddihydrát, pripravený podľa vynálezu, je možné použiť na prípravu stabilného cefepimdihydrochloridmonohydrátu rekryštalizáciou za odlišných kontrolovaných podmienok, ktoré tu boli opísané. Spôsob podľa vynálezu je teda možné použiť tak na výrobu monohydrátu, ako aj na výrobu dihydrátu uvedeného antibiotika.
Oproti stabilnému cefepimdihydrochloriddihydrátu, opísanému v patente US 4 910 301, ktorý ľahko stráca druhú molekulu vody, bola v kryštalickom cefepimdihydrochloriddihydráte, ktorý je možné vyrobiť podľa vynálezu, zistená presne definovaná kryštalická štruktúra, ktorá si druhú molekulu vody podrží. Nová kryštalická forma dihydrátu (ihličkovité kryštály) sa ukázala byť pozoruhodne stabilná a jej kryštalická morfológia sa nemení za rôznych podmienok, napríklad na vzduchu pri teplote 70 “C počas viac než dvoch mesiacov, vo vákuu s oxidom fosforečným pri 50 °C počas 48 hodín, v sušiarni pri 70 °C počas 96 hodín a za podmienok vysokej a nízkej relatívnej vlhkosti. Kryštalický dihydrát má charakteristické absorpčné piky v infračervenej oblasti pri 3574 cm’1 a 3432 cm'1, ako preukazuje difúzna odrazová spektroskopia FT-IR s bromidom draselným a 13 mm kyvetou s použitím spektrometra Nicolet 20SX. Táto stabilná kryštalická forma dihydrátu, stabilná proti teplote a vlhkosti, bola charakterizovaná tiež rontgenovým difrakčným obrazcom, uvedeným v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Stabilný cefepimdihydrochloriddihydrát
| d | I/Io(%) |
| 13,14 | 15 |
| 12,78 | 13 |
| 8,82 | 24 |
| 6,62 | 18 |
| 6,41 | 100 |
| 4,94 | 17 |
| 4,79 | 10 |
| 4,74 | 12 |
| 4,52 | 13 |
| 4,41 | 36 |
| 4,1 | 63 |
| 3,75 | 50 |
| 3,6 | 11 |
| 3,53 | 16 |
| 3,41 | 36 |
| 3,31 | 9 |
| 3,19 | 22 |
| 2,84 | 30 |
| 2,67 | 16 |
| 2,62 | 6 |
| 2,57 | 14 |
| 2,5 | 4 |
| 2,48 | 9 |
| 2,27 | 15 |
V tabuľke 1 „d“ označuje medzirovinové vzdialenosti a „I/Io“ sa vzťahuje na percentovú relatívnu intenzitu. Rontgenový obrazec bol získaný pomocou rOntgenového difraktometra Rigaku Geigerflex pri vlnovej dĺžke žiarenia medi, filtrovanej niklom (Katfa) 1, 5425 Ä.
Jedno uskutočnenie vynálezu teda zahŕňa spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstate bez anti-izoméru a Δ2 izoméru, založeného v reakcii silylovaného derivátu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridom, v podstate bez anti-izoméru, v inertnom organickom rozpúšťadle.
Výhodné uskutočnenie vynálezu ďalej zahŕňa prípravu syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetyl chloridhydrochloridu v podstate bez anti-izoméru, reakciou bezvodého hydrochloridu syn-izoméru kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej so zmesou, obsahujúcou aspoň jeden molámy ekvivalent oxalylchloridu a aspoň jeden molámy ekvivalent až mierny prebytok dimetylformamidu vzhľadom na oxalylchlorid, v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej než -10 °C.
SK 280933 Β6
Ďalšia výhodná realizácia vynálezu zahŕňa prípravu silylovaného derivátu reakciou 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so silylačným činidlom v inertnom organickom rozpúšťadle.
Ešte výhodnejšia realizácia vynálezu zahŕňa spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu, v podstate bez anti-izoméru a Δ2 izoméru, založeného na reakcii silylovaného derivátu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridom, v podstate bez anti-izoméru, v inertnom organickom rozpúšťadle a ďalej zahŕňa prídavok dostatočného množstva vody k reakčnej zmesi na vytvorenie vodnoorganického dvojfázového roztoku s nasledujúcim prídavkom dostatočného množstva kyseliny alebo jej rozpustnej netoxickej soli a prípadne s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla k oddelenému vodnému roztoku.
Najvýhodnejšia realizácia vynálezu zahŕňa spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridmonohydrátu a cefepimdihydrochloriddihydrátu priamo z bohatého vodného roztoku bezvodného acylačného procesu podľa vynálezu.
Použitie cefepimu (zlúčenina V) je opísané Abruakim a d. v US 4 406 899. Stabilná dihydrátová forma, získavaná podľa vynálezu, má antibiotické vlastnosti uvedeného cefepimu podľa US 4 406 899 a nachádza použitie ako antibiotikum v podobných aplikáciách.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podľa príkladu 10 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Obr. 2 znázorňuje protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 12 v kyseline octovej - ďi (100 MHz).
Na obr. 3 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 13 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Na obr. 4 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 14 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
Suspenzia 25 g (124,25 mmol) kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 250 ml toluénu sa pri 20 až 28 °C sýti plynným chlorovodíkom. Chlorovodík sa zavádza pod povrch vo dvoch alikvotných dávkach 8,1 g (222,2 mmol) a 4,8g (131,7 mmol) s 30 minútovým miešaním medzi nimi. Po 1 hod. pri 20 °C sa filtráciou v dusíkovej atmosfére oddelí produkt, premyje sa 50 ml toluénu a 250 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C. Získa sa 28,68 g (97 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 2 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 0,77 ml (10 mmol) dimetylformamidu v 40 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 0,89 ml (10 mmol) 98 % oxalylchloridu v 4,1 ml dichlórmetánu. Pridávaním po kvapkách sa teplota udržiava na 4 až 5 °C. K vzniknutej suspenzii, ochladenej na -27 °C sa pridá 2,37 g (10 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej, pripraveného v príklade 1. Suspenzia sa mieša 2,5 hod. pri -25 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére s premytím 50 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa získa 1,78 g (69,50 bielej kryštalickej titulnej zlúčeniny (po vysušení vo vákuu pri 20 °C).
Titulným acylchloridom bol acylovaný difenylmetylester kyseliny 7-aminodesacetónxycefalospormovej vo forme hydrochloridu v pyridínovom roztoku za vzniku produktu, poskytujúceho pri TLC jeden pás, súhlasný a neoddeliteľný od autentickej vzorky požadovaného desacctónxycefalosporínového esteru.
Príklad 3
Syn-2-(2-aminotiazol-4-y 1 )-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 1,55 ml (20 mmol) dimetylformamidu v 80 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 1,78 ml (20 mmol) 98 % čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlórmetánu. Pridávanie prebieha 5 min. pri 5 až 8 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 CC a potom sa ochladí na -30 °C. Pridá sa 4,75 g (20 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej z príkladu 1. Suspenzia sa 2,5 hod. mieša pri -25 °C až -30 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére s premytím 75 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa po vysušení vo vákuu pri 20 °C získa 3,57 g (69,7 %) kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvotným dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodesacetónxycefalosporinovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásmového (TLC) produktu, súhlasného a neoddeliteľného od autentickej vzorky požadovaného dcsacetónxyccfalosporínového esteru.
Príklad 4
Príprava 7-[-2(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu (cefepimu)
0,85 g (2,0 mmol) monohydrojodidu 7-amino-3-[(l-mety 1-1 -pyrolidiniojmety 1] cef-3 -em-4-karboxylátu (pripraveného postupom podľa S. P. Brundidge a d., US 4 714 760) sa pri pH 6,5 a 20 °C rozpustí v 9 ml zmesi acetón-voda 2 : 1 s trietylamínom. Pridáva sa 0,56 g (2,2 mmol) syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripraveného podľa príkladu 3) a pomocou trietylamínu sa pH udržiava v rozmedzí 5 až 7. Vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou získaného roztoku 58 % výťažok požadovaného cefalosporínu (cefepimu). Okyslením kyselinou sírovou na pH 2,2 sa získa 0,63 g titulného antibiotika vo forme sulfátu (výťažok aktivity 51 %), opísaného Aburakim a d., US 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983, a Kaplánom a d., US 4 910 301, vydaný 20. 3.1990.
SK 280933 Β6
Príklad 5 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 9,75 ml (125,9 mmol) dimetlylformamidu v 450 ml dichlórmetánu pri 5 °C sa po kvapkách pridá roztok 11,21 ml (125,9 mmol) oxalylchloridu (98 %) v 15 ml dichlórmetánu. Prídavok bol dokončený po 10 min. pri 5 až 7 °C. K získanej suspenzii, ochladenej na -25 °C, sa pridá v jednom podiele 28,58 (119,9 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 3,5 hod. pri -25 °C až -30 °C, prefiltruje sa v dusíkovej atmosfére, premyje sa 100 ml dichlórmetánu a 400 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je 30,7 g (72,5 %).
Titulným acylchloridom bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodesacetónxycefalosporínovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jedného pásma (TLC) požadovaného desacetónxycefalosporínového esteru vo vzťahu k autentickej vzorke.
200 mg (0,8 mmol) titulného acylchloridu bolo hydrolyzované vo vode. ‘H NMR izolovaného produktu bolo identické s východiskovou syn-kyselinou.
Príklad 6 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 8,13 ml (105 mmol) dimetylformamidu v 350 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá 9,34 ml (105 mmol) oxalylchloridu (čistota 98 %) v 5 ml dichlórmetánu. Maximálna teplota, dosiahnutá v priebehu pridávania, bola 7 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 °C a potom sa ochladí na -TI °C. V jednom podiele sa pridá 23,8 g (100 mmol) hydrochloridu syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyimino octovej kyseliny. Suspenzia sa mieša 2,5 hod. pri -25 °C až -30 °C, prefiltruje sa v dusíkovej atmosfére, premyje sa 25 ml dichlórmetánu a 125 ml hexánu a suší sa pri 20 °C vo vákuu. Výťažok je 21,39 g (83,5 % kryštalického hydrochloridu chloridu kyseliny. Analýza: vypočítané na C5H7N3O2SC12: 28,14 % C,
2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S nájdené: 28, 25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,93 (CH3), 7,04 (H5).
Príklad 7
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovcj
Suspenzia 87 g (432,4 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 870 ml toluénu s teplotou 22 °C sa sýti dvomi podielmi plynného chlorovodíka: 480 mmol v priebehu 30 min., potom 20 min. miešania a potom 410 mmol v priebehu 20 min. Suspenzia sa mieša 1,5 hod. pri 25 °C, prefiltruje sa v dusíkovej atmosfére, premyje sa 100 ml toluénu a 400 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 °C až 25 °C. Výťažok titulnej zlúčeniny je 100,2 g (97,5%).
Analýza: vypočítané na C6H8N3O3SC1: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 %N, 13,49 % S, 14,92 % Cl nájdené: 30,51 % C, 3,39 % H, 17,54 % N, 13,37 % S, 14,90 %C1.
Príklad 8 Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 32,4 ml (419,7 mmol) dimetylformamidu v 400 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá
37,4 ml (419,7 mmol) 98 % oxalylchloridu. Získaná suspenzia sa ochladí na -25 °C a pridá sa k suspenzii 95 g (399,7 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s teplotou -25 °C z príkladu 7. Suspenzia sa mieša 2,5 hod. pri -25 °C až -28 °C, prefiltruje sa v dusíkovej atmosfére, premyje sa 100 ml dichlórmetánu a 500 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 °C až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je
84,3 g (82,3 %).
Analýza: vypočítané na C6H7N3O2SC12: 28,14 % C,
2,76 % H, 16,41 %N, 12,52 % S nájdené: 27,90%C, 3,10%H, 16,14 %N, 12,27 % S. ‘H NMR (DMSO-d6) δ: 3,95 (CH3), 7,04 (H5).
Príklad 9
Príprava 7-[-2(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-lpyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu (cefepimu)
K roztoku 240 ml acetónu a 80 ml vody sa pridá 20,0 g (0,047 mol) 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxyláthydrojodidu a nastaví sa miešanie. Pomocou autotitrátora Rádiometer ABUBO s koncovým bodom nastaveným na pH 6, 5, plneného N-metylmorfolínom sa v štyroch dieloch s 5 minútovými prestávkami pri pH 6,5 pridá syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (20,0 g, 0,0785 mol, pripravený v príklade 5). Po skončení prídavku sa riedka suspenzia mieša ešte 20 min. pri teplote miestnosti. PH reakčnej zmesi sa prídavkom 21 ml 6N kyseliny sírovej zníži na 2,65. Dôjde k zrážaniu titulnej zlúčeniny. Suspenzia sa naočkuje a mieša 20 min. pri teplote miestnosti. PH suspenzia sa pomocou 16 ml 6N kyseliny sírovej upraví na 1,8 a mieša sa ešte 60 min. Suspenzia sa prefiltruje vo vákuu a premyje 70 ml zmesi acetón - voda 1:1a potom 70 ml acetónu a získa sa 24,09 g (88,5 % stechiometrického výťažku) titulnej zlúčeniny, ktorá je identická so zlúčeninou z príkladu 4 a s cefepimom, opísaným Aburakim a d., U S 4 406 899, vydaný 27. 9. 1983, a Kaplánom a d., US 4 910 301, vydaný 20. 3. 1990.
Príklad 10
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-mctoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K roztoku 8,76 ml (0,113 mmol) dimetylformamidu v 375 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá 9,64 ml (0,111 mol) oxalylchloridu pri udržiavaní teploty na 5 až 6 °C. Suspenzia sa mieša 10 min. a potom sa ochladí na -25 “C. V priebehu 11 min. sa v alikvotných dieloch v atmosfére suchého dusíka pridá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 2,5 hod. pri -25 °C. Produkt sa odfiltruje v atmosfére suchého dusíka a koláč sa premyje 80 ml dichlórmetánu. Produkt sa suší vo vákuu nad oxidom fosforečným pri 20 °C až 25 °C a získa sa 23,88 g (88,6 % titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky. Analýza: vypočítané na C6H7N3O2SC12: 28,14 % C,
2,76 % H, 16,41 %N, 12,52 % S, 27,68 % Cl nájdené: 28,06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 %C1.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej - d4(’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 1.
“H NMR (CD4CO2D) δ: 4,14 (CH3), 7,10 (H5). Zvyšková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 (4,11) je 5,1 %. Pri 7,67 ppm je pozorovaná stopová úroveň izomérneho H5.
SK 280933 Β6
Príkladll Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 17,92 ml (231,9 mmol) dimetylformamidu v 375 ml dichlórmetánu pri teplote 5 °C sa pridá 19,76 ml (220,8 mmol) oxalylchloridu. Čas pridávania je 15 min. pri 5 až 6 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 min. pri 5 až 6 °C a potom sa ochladí na -25 °C. Pridá sa 25,0 g (105,2 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Získaný roztok sa zaočkuje titulnou zlúčeninou pri vzniku suspenzie produktu. Suspenzia sa mieša 3,5 hod. pri -25 °C, prefiltruje sa v atmosfére suchého dusíka, premyje sa 150 ml dichlórmetánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok je 9,61 g (35,7 % kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvotným dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodesacetónxycefalosporínovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásmového (TLC) produktu, ktorý súhlasí a je neoddeliteľný od autentickej vzorky požadovaného desacetónxycefalosporínového esteru.
Príklad 12
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 1 československého patentu č. 238 950:
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovcj s hodnotou KF 0,06 % sa suspenduje pri teplote 21 °C v 30 ml benzénu. Pridá sa jedna kvapka dimetylformamidu a potom v jednom podiele 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzrastie približne za 2 min. na 34 °C a potom sa v priebehu 1 min. zvýši na 40 °C k úplnému rozpusteniu. Roztok sa nechá vychladnúť a pri 36 °C sa tvorí zrazenina. Potom, keď sa zmes mieša 30 min., má teplotu 22 °C. Filtráciou v atmosfére suchého dusíka sa získa svetložltá látka, ktorá sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 hod. pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 2,88 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým spektrom v kyseline octovej - d4 ('H NMR), ktoré je uvedené na obr. 2, a má H5 pri
7,55 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum súhlasí s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, ale nesúhlasí s konfiguráciou syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 13
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-mctoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 2 CS 238 950:
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 % sa suspenduje v 20 ml acetonitrilu, ktorého hodnota KF bola upravená na 0,22 %. Pridá sa kvapka dimetylformamidu a teplota je 20 °C. Prídavkom 6,0 g práškového chloridu fosforečného stúpne teplota na 40 °C a nastane úplné rozpustenie. Roztok sa ochladí na 20 °C a pri 33 °C vzniká zrazenina. Zmes sa mieša 30 min. a v atmosfére suchého dusíka sa izoluje produkt a premyje sa 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 hod. pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 1,86 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým spektrom v kyseline octovej - d4 (’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 3, a má H5 pri
7.55 ppm a CH3 pri 4,31 ppm. ‘H NMR spektrum súhlasí s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, ale nesúhlasí s konfiguráciou syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 14
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 3 CS 238 950:
K 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,16 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na -10 °C sa v malých dávkach pridá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohriatí na 0 °C sa v jednom podiele pridá 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 %. Teplota stúpne na 2 °C. Úplné rozpustenie nastane po 9 min. pri 0 °C. Po 40 min. sa začína tvoriť zrazenina. Suspenzia produktu sa mieša 2,8 hod. pri 2 až 3 °C, prefiltruje sa v atmosfére suchého dusíka, produkt sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu a suší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Dosiahne sa výťažok 3,42 g svetložltého prášku.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým spektrom v kyseline octovej - d4 ('H NMR), ktoré je uvedené na obr. 4, a má H5 pri
7.56 ppm a CH3 pri 4,31 ppm. 'H NMR spektrum súhlasí s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, ale nesúhlasí s konfiguráciou syn-izoméru, ako je uvedené v tomto československom patente.
Príklad 15
Pokus o prípravu syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu 4
Všeobecný postup, opísaný v príklade 7 US 4 203 899.na konverziu chránenej kyseliny aminotiazolovej na zodpovedajúci acylchlorid, bol aplikovaný na nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú:
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-[2-aminotiazol-4-yl]-2-metoxyiminooctovej sa suspenduje v 30,5 ml benzénu a ochladí na 20 °C. Pridá sa 2,09 ml (0,024 mol) oxalylchloridu a potom 0,50 ml (0,0065 mol) dimetylformamidu. Teplota stúpne za búrlivého vývoja plynu na 22 °C. Po 20 min. pri 20 °C vývoj plynu ustane a suspenzia sa mieša 2 hod pri 20 ±2 °C. Na odstránenie rozpúšťadla sa suspenzia zahustí vo vákuu a získaný žltý produkt sa suší 15 hod. vo vákuu pri 20 až 25 °C nad oxidom fosforečným. Výťažok je 2,59 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým spektrom (*Η NMR) v kyseline octovej - d4, ktoré má H5 pri 7,61 ppm a CH3 pri 4,37 ppm. Spektrum produktu súhlasí s titulnou zlúčeninou v konfigurácii anti-izoméru.
Príklad 16
Pokus o prípravu syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Všeobecný postup, opísaný v príklade 59 US 4 203 899 na konverziu chránenej kyseliny aminotiazolovej na zodpovedajúci acylchlorid, bol aplikovaný na tu opisovanú nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú:
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-[2-aminotiazol-4-yl]-2-metoxyiminooctovej sa suspenduje v 25 ml dichlórmetánu. Po ochladení na 4 °C sa pridá
2,08 ml (0,01 mol) chloridu fosforečného. Pri chladení ľadom stúpne teplota na 6 °C a po opätovnom ochladení na °C sa suspenzia 1 hod. mieša. Zrazenina sa oddelí filtráciou v atmosfére suchého dusíka, premyje 10 ml dichlór9 metánu a suší vo vákuu pri 20 až 20 °C za vzniku 1,4 g svetložltej pevnej látky.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom ('íl NMR) v kyseline octovej - d4, ktoré má H5 pri 7,61 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentné s titulnou zlúčeninou v konfigurácii anti-izoméru. Produkt je navyše znečistený nepremenenou kyselinou ('H NMR majúcou H5 pri 7,07 ppm a CH3 pri 4,06 ppm), ktorá bola ďalej potvrdená prídavkom východiskovej kyseliny.
Príklad 17
Acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-1-pyrolidinio)metyl] cef-3 -em-4-karboxylátu-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (antiforma z príkladu 14)
K vychladenému roztoku 9 ml acetónu a 3,4 ml vody s teplotou 10 °C sa pridá 1,13 g (2,66 mmol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu. V 5 dieloch sa pri 0 °C pridá 1,09 g (4,21 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripravenom v príklade 14) spolu s 0,37 ml (2,66 mmol) trietylamínu na úpravu pH na hodnotu 6,0 až 7,0. Reakčná zmes sa 15 min. mieša pri teplote miestnosti. Analýza získaného roztoku vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s gradientom C18, 2 až 25 % acetonitrilu v 0,005 M NH4H2PO4) ukazuje 72,4 % plochy anticefepimu pri 13,08 min. a žiadny detegovaný syn-cefepim, ktorý bol očakávaný počas zdržania asi 8,5 min. Okyslením kyselinou sírovou na pH 1,9 sa získa 1,48 g anti-cefepimu vo forme sulfátu. Identifikácia produktu bola potvrdená 'H NMR spektroskopiou (DMSO-d6) a bol zistený obsah 0,58 mol trietylamínovej soli.
Príklad 18
Acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl)cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (anti-izomér z príkladu 14)
K vychladenému roztoku 108 ml acetónu a 40,5 ml vody s teplotou 10 °C sa pridá 13,5 g (0,0317 mol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu. Pomocou 2,7 ml 14 % hydroxidu amónneho sa pH suspenzia upraví na 7,0. Pri teplote pri 10 °C sa v priebehu 60 min. po dávkach pridá 13,05 g (0,015 mol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (pripravenom postupom podľa príkladu 14), pričom v priebehu prvej polovice prídavku sa pH udržiava na
6,3 až 7,0 pomocou 27 ml 14 % hydroxidu amónneho a v priebehu druhej polovice prídavku sa pomocou tohto hydroxidu udržiava pH na 6,1 až 6,6. Reakčná zmes sa mieša 30 min. pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez hladký filter, potom sa premyje 6 ml zmesi acetón - voda 2 :1, a k filtrátu sa pomaly pridá 15 ml 6N kyseliny sírovej na úpravu pH na 1,87 až 1,90. Zmes sa 1 hod. mieša, odfiltruje sa nerozpustný podiel a koláč sa premyje zmesou acetón - voda 2:1a potom 30 ml acetónu. K filtrátu sa v priebehu 30 min. pridá 11 acetónu a zmes sa mieša 40 min. pri 5 až 8 °C. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa dvakrát 24 ml zmesi acetón - voda 4 : 1, 60 ml acetónu a suší sa vo vákuu; získa sa 20,64 g (116 % stechiometrickej hmotnosti) anti-cefepimu vo forme sulfátu (čistota podľa HPLC 95,4 %). ’H NMR spektrum zodpovedá štruktúre anti-cefepimu, obsahujúceho asi 3 mol amónnych solí.
Príklad 19
Porovnaním produktu príkladu 9 (syn-izomér cefepimu) a produktu príkladu 17 (anti-izomér cefepimu) sa zisťujú tieto rozdiely vo fyzikálnych charakteristikách:
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia izomérov cefepimu bola uskutočnená na kolóne Waters uBondapack C18 (3,9 x 300 mm) s použitím rozpúšťadlovej zmesi 1000 ml vody, obsahujúcej 2,88 g (0,013 mol) sodnej soli kyseliny heptánsulfónovej, s pH nastaveným na 4,0 kyselinu octovú a so 100 ml acetonitrilu s prietokom 2,0 ml/min. Produkty boli detegované detektorom s premennou vlnovou dĺžkou Water model 450, nastaveným na 254 λ a poskytli tieto výsledky:
čas zdržania (min.) syn-izomér cefepimu (príklad 9) 10,5 anti-izomér cefepimu (príklad 17) 37,8
Protónové NMR spektrá syn- a anti-metoximových izomérov cefepimu vo forme dihydrochloridov boli namerané na spektrometri Bruker AMX-400 FT NMR s použitím deuterovaného dimetylsulfoxidu ako rozpúšťadla. Namerané chemické posuny boli vztiahnuté na DMSO pri 2,49 ppm. Systém číslovania, uvedený vo vzorci a v tabuľke, je použitý iba na zjednodušenie.
Syn- a anti-eefepim
* vlnitá väzba označuje syn- a anti-metoxyiminoizomér
| Porovnávacia tabuľka chemických posunov protónovej NMR (PPM): | ||
| označenie | svn-ccfcpim | anti-cefeoim |
| C2-H2 | 4 04, 3,65 | 4,02, 3,65 |
| C6-H | 5,33 | 5,31 |
| C7-H | 5,88 | 5,85 |
| Cll -H2 | 4,60, 4,31 | 4,59, 4,30 |
| C12 - H3 | 2,93 | 2,93 |
| C13 - H4 | 3,7, 3,4 | 3,6, 3,3 |
| C14 - H4 | 2,10 | 2,10 |
| C16-H4 | 6,88 | 7,57 |
| C20 - H3 | 3,92 | 4,05 |
| NH | 9,83 | 9,56 |
| NH2 | 8,60 | 8.70 |
Uvedené ’N NMR spektrá dvoch metoximových izomérov cefepimu sú význame odlišné. Tiazolový kruh CH (18) syn-(Z)-metoximového izoméru pri 6,88 ppm je v smere rastúceho poľa anti-(E)-metoximového izoméru CH (18) pri 7,57.
Príklad 20
Bezvodná acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-1 -pyrolidinio)metyl] cef-3 -em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (syn-izomér)
V dusíkovej atmosfére sa 50 g (0,1176 mol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu ochladí v 500 ml acetonitrilu na -20 °C. Pridá sa 39 ml (2,5 ekv.) trimetylchlorisanu a 38 ml (2,3 ekv.) trietylamínu, pričom sa teplota udržiava maximálne na
SK 280933 Β6
-10 °C. Silylačná zmes sa mieša 1,5 hod. pri -10 °C, potom sa vo dvoch podieloch (po 15 g, t. j. 0,50 ekv.) pridá 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminocetylchloridhydrochlorid (syn-izomér získaný v príklade 5). Pridá sa ďalších 8 ml (0,5 ekv.) trietylamínu so 7,5 g (0,25 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu (syn-izomér). Suspenzia sa mieša 15 min. pri -10 °C, potom sa pridá 150 ml vody a zmes sa mieša pri teplote miestnosti do rozpustenia všetkého pevného podielu. Od bohatej vodnej vrstvy sa oddelí acetonitrilová vrstva a k vodnej vrstve sa pridá 2,5 ekv. 6N kyseliny chlorovodíkovej so 400 ml acetónu. Roztok sa zaočkuje a nechá 15 min. kryštalizovať. Na dokončenie kryštalizácie sa pridá ďalších 1000 ml acetónu. Suspenzia sa mieša 1 hod. a potom sa prefiltruje, premyje 400 ml acetónu a suší pri asi 40 °C. Výťažok je 56,51 g (84,1 % stechiometrickej hmotnosti) cefepimu (čistota podľa HPLC 98,6 % ako cefepim . 2HCL . H2O), ktorý je identický s cefepim . 2HC1 . H2O, opísaným Kaplánom a d., US 4 910 301, vydaným 20. 3. 1990.
Príklad 21
Bezvodná acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (syn-izomér)
V dusíkovej atmosfére sa 5,0 g (0,01176 mol) hydrojodidu 7-amino-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 50 ml acetonitrilu vychladí na 0 až 5 °C. Za udržiavania teploty na 5 °C alebo pod 5 °C sa pridá 3,3 ml (2,2 ekv.) trimetylchlorisanu a 2,7 ml (2,1 ekv.) Nmetylmorfolínu. Silylačná zmes sa mieša 1,5 hod. pri 0 až 5 °C. Vo dvoch podieloch sa pridá (po 1,5 g, t. j. 0,50 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyirninoacetylchloridhydrochlorid a mieša sa 10 min. Pridajú sa ďalšie dva podiely (po 1,5 g, 0,5 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetyl chloridhydrochloridu s trietylamínom (vždy 0,8 ml, 0,5 ekv.). Suspenzia sa mieša 1 hod. pri 0 až 5 °C, potom sa pridá 15 ml vody a zmes sa mieša pri teplote miestnosti do rozpustenia všetkého pevného podielu. Od bohatej vodnej vrstvy sa oddelí organická vrstva, k vodnej vrstve sa pridá 5 ml (2,5 ekv.) 6N kyseliny chlorovodíkovej a 60 ml acetónu a mieša sa 15 min. do vyvolania kryštalizácie. Na dokončenie kryštalizácie sa pridá ďalších 80 ml acetónu. Suspenzia sa mieša 1 hod. a potom sa prefiltruje, premyje 50 ml acetónu a suší pri asi 40 °C. Výťažok je 5,78 g (86,0 % stechiometrickej hmotnosti) cefepimdihydrochloridmono hydrátu.
Príklad 22
Bezvodná acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (syn-izomér)
V dusíkovej atmosfére sa 5,0 g (0,01176 mol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu v 50 ml acetonitrilu vychladí na 0 až 5 °C. Za udržiavania teploty na 5 °C alebo pod 5 °C sa pridá 1,34 ml (0,90 ekv.) trimetylchlorisanu a 1,8 ml (0,75 ekv.) hexametyldisilazánu. Silylačná zmes sa mieša 1 hod. pri 0 až 5 °C. Vo dvoch podieloch (po 1,8 g, t. j. 0,59 ekv.) sa pridá 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid a potom sa mieša 10 min. Pridajú sa ďalšie dva podiely (po 1,5 g, 0,5 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s trietylamínom (po 0,8 ml, 0,5 ekv.). Suspenzia sa mieša 1,5 hod. pri 0 až 5 °C, potom sa pridá 15 ml vody a mieša sa pri teplote miestnosti do rozpustenia všetkého pevného podielu. Od bohatej vodnej vrstvy sa oddelí organická vrstva, k vodnej vrstve sa pridá 5 ml (2,5 ekv.) 6N kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml acetónu a 10 min. sa mieša do vyvolania kryštalizácie produktu. Na dokončenie kryštalizácie sa pridá ďalších 110 ml acetónu. Suspenzia sa mieša 1 hod. a potom sa prefiltruje, premyje 75 ml acetónu a suší pri asi 40 °C. Výťažok je 5,45 g (81,1 % stechiometrickej hmotnosti) cefepimdihydrochloridmonohydrátu.
Príklad 23
Bezvodná acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (anti-izomér z príkladu 12)
V dusíkovej atmosfére sa 2 g (4,70 mmol) 7-amino-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu vo forme hydrojodidu v 20 ml acetonitrilu -10 °C vychladí na -20 °C. Za udržiavania teploty na alebo pod -10 °C sa pridá 1,26 ml (2,1 ekv.) trimetylchlorisanu a 1,32 ml (2,05 ekv.) trietylamínu. Silylačná zmes sa mieša 1,5 hod. pri -10 °C, potom sa pridá 1,2 g (1,49 ekv.) hydrochloridu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu (antiizomér, získaný v príklade 12) a reakčná zmes sa mieša 1 hod. pri -10 °C.
Produkt uvedenej acylačnej zmesi bol porovnaný s podobnou bezvodnou acylačnou zmesou s použitím syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podľa príkladu 20. Hlavný pík produktu v HPLC uvedenej acylačnej reakcie nezodpovedal požadovanému cefepimovému antibiotiku. Chromatograficky bola izolovaná vzorka z uvedenej acylačnej reakčnej zmesi a jeho ’H NMR a HPLC dáta sú konzistentné s anti-izomérom cefepimu, opísanom v príklade 19.
Príklad 24
Bezvodná acylácia hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (syn-izomér)
V dusíkovej atmosfére sa 10,0 g (0,02252 mmol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]-cef-3-em-4-karboxylátu mieša pri 20 °C so 100 ml dichlórmetánu. Pridá sa 2,35 ml (0,82 ekv.) trimetylchlorisanu a 3,85 ml (1,62 ekv.) hexametyldisilazánu a teplota silylačnej zmesi sa zvýši na 25 °C a 1,5 hod. udržiava na 25 až 30 °C. Potom sa silylačná zmes ochladí na -40 °C a v priebehu 40 min. sa pri -40 až -20 °C pridá 6,04 ml (0,93 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. Potom sa pridá 1,65 ml (0,5 ekv.) trietylamínu a 1,21 g (0,19 ekv.) 2-(2-ammotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a suspenzia sa udržiava 65 min. na -20 až 25 °C. Potom sa suspenzia v priebehu 10 min. pridá k 50 ml vody a mieša 1 hod. pri teplote miestnosti do rozpustenia väčšiny pevného podielu. Pridá sa 0,5 g celitu, zmes sa prefiltruje a koláč sa premyje 10 ml dichlórmetánu. Od bohatej vodnej vrstvy sa oddelí organická vrstva a k vodnej vrstve sa v priebehu 5 min. pri 20 až 25 °C pridá 5,9 ml (0,111 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Potom sa k vodnej vrstve v priebehu 35 min. pridá 320 ml acetónu na vyvolanie kryštalizácie produktu. Suspenzia sa udržiava 20 min. na teplote miestnosti a potom sa počas 1 hod. chladí na 0 až 5 °C. Suspenzia sa prefiltruje, premyje 150 ml acetónu a pevný podiel sa suší pri asi 40 °C. Výťažok je 11,54 g (84,9 stechiometrickej hmotnosti) sulfátu cefepimu.
SK 280933 Β6
Príklad 25
Bezvodná acylácia hydrojodidu-7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchlorid hydrochloridom (syn-izomér)
V dusíkovej atmosfére sa 10,0 g (0,02252 mmol) hydrojodidu 7-amino-3-[( 1-metyl-1 -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu mieša pri 20 °C so 100 ml dichlórmetánu. Pridá sa 2,35 ml (0,82 ekv.) trimetylchlorisanu a 3,85 ml (1,62 ekv.) hexametyldisilazánu a teplota silylačnej zmesi sa zvýši na 25 °C a 1,5 hod. udržiava na 25 až 30 °C. Potom sa silylačná zmes ochladí na -40 °C a v priebehu 40 min. sa pri -40 až -20 °C pridá 6,04 ml (0,93 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacctylchloridhydrochloridu. Pridá 1,65 ml (0,5 ekv.) trietylamínu a 1,21 g (0,19 ekv.) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a suspenzia sa udržiava 45 min. na -20 až 25 °C. Potom sa suspenzia pridá v priebehu 10 min. k vode (45 ml) a mieša sa 1 hod. pri teplote miestnosti do rozpustenia väčšiny pevného podielu. Pridá sa 0,5 g celitu a zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu (1,0 g). Od bohatej vodnej vrstvy sa oddelí organická vrstva. Bohatá vodná vrstva sa dvakrát premieša s aktívnym uhlím (vždy 1,0 g) a prefiltruje. Spojený koláč aktívneho uhlia sa premyje roztokom
10,5 ml vody, 5 ml (2,5 ekv.) 12N kyseliny chlorovodíkovej a 20,5 ml acetónu. K spojeným íiltrátom sa potom pridá 320 ml acetónu v priebehu 35 min. na vyvolanie kryštalizácie produktu. Suspenzia sa udržiava 30 min. na teplote miestnosti a potom sa chladí na 1 hod. na 0 °C. Suspenzia sa prefiltruje, premyje 80 ml acetónu a pevný podiel sa suší pri asi 40 °C. Výťažok je 10,25 g (76,3 % stechiomctrickej hmotnosti) cefepimdihydrochloridmonohydrátu.
Príklad 26
Hydrochlorid kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
85,3 g (424 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa melie 15 min. pod dusíkom v mixéri. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a prenesie pod dusíkom do 11 Buchiho reaktora vybaveného plášťom. Reaktor sa natlakuje 35 kPa dusíka, zmes sa mieša rýchlosťou 375 min'1 a chladí na -2 °C. Do hlavového priestoru sa v množstve 0,2 g/min. privádza 15,4 g (424 mmol) chlorovodíka. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 min. pri 0 °C, prefiltruje sa a premyje 350 ml dichlórmetánu pod dusíkom. Pevný podiel sa suší 18 hod. vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí takmer biely prášok (110,9 g, nekorigovaný výťažok 111 %).
Analýza na C6H8N3O3SC1: vypočítané: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,91 %C1 nájdené: 29,37 % C, 3,17 % H, 16,34 % N, 12,70 % S, 16,99 %C1.
‘H NMR (DMSO-dj) δ: 4,05 (s, 3H, CH3), 5,9 (s, zvyškový CH2C12 15 % mol.), 7,1 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované rovnako signály pri 4,18 (s, 3H, CH3) a 7,7 (s, 1H, C5H) zodpovedajúce cca 2 % anti-izoméru.
Príklad 27
Hydrochlorid kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej g (124 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 125 ml acetonitrilu sa pod dusíkom filtruje 1,39 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v acetonitrile (89,2 ml, 123,9 mmol) a udržiava sa na 10 až 15 °C. Zmes sa mieša pri 10 až 15 °C ešte 30 min., prefil truje sa a premyje pod dusíkom 200 ml acetonitrilu. Pevný podiel sa suší 3 hod. vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí takmer biely prášok (29,5 g, nekorigovaný výťažok
97,4 %).
’H NMR (CD3OD) δ: 2,05 (s, zvyškový acetonitril 13 % hmotn.), 4,1 (s, 3H, CH3), 7,1 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované rovnako signály pri 4,2 (s, 3H, CH3) a 7,8 (s, 1H, C-5H) zodpovedajúce cca 0,5 % anti-izoméru.
Príklad 28
Hydrochlorid syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyminoacetylchloridu
56,24 g (210 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej (obsahujúcej približne 11 % hmotnostných zvyškového acetonitrilu) v 450 ml dichlórmetánu sa pod dusíkom 3 min. melie v mixéri, potom sa ochladí na -35 °C a prenesie v priebehu 5 min. pod dusíkom do dobre miešanej suspenzie Vilsmeierovho činidla, s rovnakou teplotou -35 °C. Suspenzia Vilsmeierovho činidla sa pripraví tak, že sa 28,2 g (221 mmol) oxalylchloridu pridá po častiach do roztoku 16,89 g (231 mmol) dimetylformamidu v 300 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C, potom sa ochladí na -35 °C. V priebehu prídavku stúpne teplota reakčnej zmesi na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalších 2,5 hod. pri 28 ’C až -35 °C sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa pod dusíkom premyje 200 ml dichlórmetánu. Koláčom sa nechá 30 min. prechádzať dusík a potom sa pevný podiel suší 12 hod. vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa vo forme takmer bieleho prášku (42,9 g, výťažok 72 %).
'H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované signály i pri 7,18, zodpovedajúce cca 5 % hydrochloridu kyseliny, a pri 7,80 (s, C-5H) zodpovedajúce cca 0,5 % anti-izoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukázala HPLC analýza titulnú zlúčeninu (syn-izomér vo forme dietylamidu) s časom zdržania 9,6 min., hydrochlorid kyseliny s časom zdržania 16,4 min. Pomer syn-izomér-hydrochlorid kyseliny : anti-izomér bol 90 : 5 : < L
Príklad 29
Hydrochlorid syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu
84,7g (421 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa melie 20 min. pod dusíkom v mixéri. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a pod dusíkom sa prenesie do 11 Buchiho oplášteného reaktora. Reaktor sa natlakuje 35 kPa dusíka a zmes sa mieša rýchlosťou 375 min’1 a chladí na -2 °C. Do hlavového priestoru reaktora sa rýchlosťou 0,2 g/min. pridáva 15,3 g (421 mmol) chlorovodíka. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ešte 30 min. pri 0 °C, melie sa 3 min. v mixéri, potom sa ochladí na -35 °C a prenesie v priebehu 5 min. pod dusíkom do dobre miešanej suspenzie Vilsmeierovho činidla, s rovnakou teplotou -35 °C. Suspenzia Vilsmeierovho činidla sa pripraví tak, že sa 56,1 g (439 mmol) oxalylchloridu po častiach pridá k roztoku 33,8 g (462 mmol) dimetylformamidu v 880 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C, potom sa ochladí na -35 °C. V priebehu prídavku stúpne teplota reakčnej zmesí na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalších 2,5 hod. pri -28 °C až -35 °C sa reakčná zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje pod dusíkom 350 ml dichlórmetánu. Koláčom sa nechá 30 min. prechádzať dusík a potom sa pevný podiel suší 12 hod. vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa vo
SK 280933 Β6 forme takmer bieleho prášku (95,2 g, nekorigovaný výťažok 89 %).
Analýza na C6H7N3O2SC1: vypočítané: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl nájdené: 28,11 % C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 %C1.
’HNMR(CD3OD) 5: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C5H). Boli pozorované signály i pri 7,18 (s, C-5H), zodpovedajúce cca 4 % hydrochloridu kyseliny, a 7,80 (s, C-5H) zodpovedajúce cca 2 % anti-izoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukázala HPLC analýza titulnú zlúčeninu (vo forme dietylamidu) s časom zdržania 9,6 min., východiskovú kyselinu s časom, zdržania 2,8 min. a anti-izomér (vo forme dietylamidu) s časom zdržania 16,4 min. Pomer syn-izomér : východisková kyselina : antiizomér bol 90 : 4 : 2.
Príklad 30
Konverzia cefepimdihydrochloridmonohydrátu na cefepimdihydrochloriddihydrát
300 cefepimdihydrochloridmonohydrátu (čistota podľa HPLC 99,9 %, KF 3,8 %) sa rozpustí v 1200 ml deionizovanej vody. Pridá sa 132 ml (1,5 ekv.) 6N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prefiltruje a premyje 300 ml deionizovanej vody.
K prefiltrovanému roztoku sa pridá 1500 ml acetónu. V priebehu 20 min. sa pridá po kvapkách ďalších 4000 ml acetónu. Roztok sa udržiava na bode zákalu, pokiaľ sa netvoria ťažké kryštály dihydrátu (podľa mikroskopickej analýzy ihličky; očkovanie prípadne v bode zákalu). V priebehu 25 min. sa pridá ďalších 8000 ml acetónu. Hustá suspenzia sa mieša 1 hod. pri 25 °C.
Forma kryštálov bola potvrdená ako dihydrát (ihličky) mikroskopickou analýzou v porovnaní kryštálov s autentickou vzorkou. Suspenzia sa prefiltruje a premyje 2 x 1500 ml acetónu. Koláč sa suší 15 hod. vo vákuu pri 40 °C. Výťažok cefepimdihydrochloriddihydrátu je 305,10 g (98,6 %), čistota podľa HPLC 99,0 %, KF 6,5 %.
Príklad 31
Konverzia cefepimdihydrochloriddihydrátu na cefepim -dihydrochloridmonohydrát
15,0 g (čistota podľa HPLC 99,2 %, KF 6,4 %) ccfcpimdihydrochloridmonohydrátu sa rozpustí v 75 ml deionizovanej vody. Pridá sa 0,9 ml (0,2 ekv.) 6N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prefiltruje cez filter 0,45 pm.
K prefiltrovanému roztoku sa v priebehu 20 min. po kvapkách pridá 200 ml acetónu za vzniku zakaleného roztoku (očkovanie pripadne v tomto bode). Bez meškania na tomto bode sa v priebehu 40 min. po kvapkách pridá ďalších 400 ml acetónu. Suspenzia sa 1 hod. chladí v ľadovom kúpeli na 0 až 5 °C.
Kryštalická forma bola potvrdená ako monohydrát mikroskopickou analýzou v porovnaní kryštálov s autentickou vzorkou. Suspenzia sa prefiltruje a premyje 2 x 60 ml acetónu. Koláč sa suší 15 hod. vo vákuu pri 40 °C. Výťažok cefepimdihydrochíoridmonohydrátu je 13,28 g (91,8 %), kryštalická štruktúra sa potvrdila rovnaká, ako opisuje Kaplan a d. v US 4 910 301.
Príklad 32
Príprava hydrátov 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoxyiminoacetamido]-3-[( 1 -metyl-1 -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátdihydrochloridu
V inertnej atmosfére pri teplote miestnosti sa 14,67 g (0,0345 mmol) hydrojodidu 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyroli dinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu suspenduje v 150 ml dichlórmetánu. K suspenzii sa pridá 4,7 ml trimetylchlorisanu a 7,7 ml hexametyldisilazánu a zmes sa 1,5 hod. zahrieva na 25 až 30 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na asi -50 “C a v priebehu 35 min., zatiaľ čo teplota postupne vzrastie na -30 °C, sa v troch dávkach pridá 7,24 g (0,0283 mol) syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu. Potom sa pridá 1,47 ml trietylamínu a 1,78 g (0,0069 mol) syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu a počas približne 1 hod pokračuje acylácia pri -20 až -25 °C. Po skončení reakcie (indikovanom HPLC) sa zmes ohreje na -5 °C a potom sa pridá 56 ml vody a 10 ml dimetylacetamidu. Reakčná suspenzia sa mieša pri 25 °C do rozpustenia pevného podielu. Rozdelia sa fázy a vodná fáza sa prefiltruje cez hladký filter. Vodná fáza sa odfarbí aktívnym uhlím (3 g), prefiltruje a filtrát sa rozdelí na dva rovnaké diely.
Metóda A
Jeden diel bohatého vodného filtrátu sa okyslí 11,7 ml (0,14 mol) 12N kyseliny chlorovodíkovej. Suspenzia sa zaočkuje 0,5 g cefepimdihydrochloriddihydrátu, potom sa 1 hod. udržiava na 40 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa ďalej zriedi 125 ml acetónu, mieša 0,5 hod. pri teplote miestnosti a potom 1 hod. chladí na 0 až 5 °C. Produkt sa oddelí filtráciou, premyje acetónom a suší vo vákuu pri 45 °C. Dihydrochloriddihydrátová forma titulnej zlúčeniny (ihličkovité kryštály) bola získaná s čistotou 96,3 % (9,11 g, výťažok stechiometrickej hmotnosti
87,6 %). Obsah vody analýzou podľa Karla Fischera je 6-,3 % a analýza FT-IR (difúznej reflektancie s KBr) ukazuje absorpčné piky pri 3574 a 3432 cm’1.
Metóda B
Druhý diel bohatého vodného filtrátu sa okyslí 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej (0,09 mol), zriedi v priebehu 20 min. 280 ml acetónu a potom 1 hod. chladí na 0 až 5 °C. Suspenzia sa prefiltruje, premyje acetónom a suší vo vákuu pri 45°C. Dihydrochloridmonohydrátová forma (granulovité kryštály) titulnej zlúčeniny bola získaná s čistotou
95,5 % (8,38 g, výťažok stechiometrickej hmotnosti 83,1 %). Obsah vody analýzou podľa Karla Fischera je 3,9 %.
Claims (16)
- L Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu s obsahom anti-izoméru vzorca (III) a Δ2 izoméru do 5 % hmotnostných, vyznačujúci sa tým, že sa v inertnom organickom rozpúšťadle nechá reagovať silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu so syn-izomérom 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahom anti-izoméru vzorca (III) do 5 % hmotnostných n'
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ďalej pridá menej ako jeden molámy ekvivalent bázy, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa k reakčnej zmesi ďalej pridá voda v množstve dostačujúcom na vytvorenie dvojfázového vod13 no-organického roztoku a potom sa k oddelenému vodnému roztoku pridá dostatočné množstvo kyseliny alebo jej rozpustnej netoxickej soli.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že kyselinou na výrobu uvedeného antibiotika je kyselina chlorovodíková.
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina sírová.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa získaný sulfát neutralizuje bázou, potom sa pridá kyselina chlorovodíková v množstve zaisťujúcom kryštalizáciu uvedeného antibiotika.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že bázou je slabo bázická ionexová živica.
- 8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že bázou je N-metylmorfolín alebo trietylamín.
- 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inertným organickým rozpúšťadlom je acetonitril alebo dichlórmetán.
- 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antibiotikum obsahuje 2,5 až 7,0 % hmotnostných vody.
- 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antibiotikom je cefepimdihydrochloridmonohydrát.
- 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antibiotikom je cefepimdihydrochloriddihydrát.
- 13. Silylovaný derivát 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu, pripraviteľný reakciou 7-amino-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylátu v inertnom organickom rozpúšťadle so silylačným činidlom, ako medziprodukt na prípravu antibiotika podľa nároku 1.
- 14. Silylovaný derivát podľa nároku 13, kde silylačným činidlom je zmes trimetylchlórsilánu a hexametyldisilazánu.
- 15. Silylovaný derivát podľa nároku 13, kde množstvo silylačného činidla je 2,0 až 2,5 molámeho ekvivalentu.
- 16. Silylovaný derivát podľa nároku 13, kde inertným organickým rozpúšťadlom je acetonitril alebo dichlórmetán.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75710491A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280933B6 true SK280933B6 (sk) | 2000-09-12 |
| SK278092A3 SK278092A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=25046366
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK336-98A SK280934B6 (sk) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu |
| SK2780-92A SK278092A3 (en) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | PROCESS PREPARING ANTIBIOTIC, CEFEPIME DIHYDROCHLORIDE HYDRATE,ì (54) INTERMEDIATE FOR ITS PREPARATION |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK336-98A SK280934B6 (sk) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0531981B1 (sk) |
| JP (1) | JP3434840B2 (sk) |
| KR (1) | KR0178280B1 (sk) |
| CN (2) | CN1036587C (sk) |
| AT (1) | ATE209209T1 (sk) |
| AU (1) | AU655838B2 (sk) |
| BG (1) | BG61189B1 (sk) |
| CA (1) | CA2077836A1 (sk) |
| CZ (2) | CZ71996A3 (sk) |
| DE (1) | DE69232216T2 (sk) |
| DK (1) | DK0531981T3 (sk) |
| EG (1) | EG20184A (sk) |
| ES (1) | ES2165351T3 (sk) |
| FI (2) | FI109127B (sk) |
| HU (1) | HU212782B (sk) |
| IL (1) | IL103109A (sk) |
| MX (1) | MX9205147A (sk) |
| NO (1) | NO301930B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244295A (sk) |
| OA (1) | OA09764A (sk) |
| PH (1) | PH31206A (sk) |
| PL (1) | PL174820B1 (sk) |
| PT (1) | PT531981E (sk) |
| RO (1) | RO109651B1 (sk) |
| RU (1) | RU2042681C1 (sk) |
| SK (2) | SK280934B6 (sk) |
| UY (1) | UY23475A1 (sk) |
| YU (1) | YU81692A (sk) |
| ZA (1) | ZA926866B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
| ATE473986T1 (de) * | 2003-04-16 | 2010-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefepim |
| US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| RU2469040C1 (ru) * | 2011-12-07 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
-
1992
- 1992-09-04 YU YU81692A patent/YU81692A/sh unknown
- 1992-09-08 IL IL103109A patent/IL103109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 EG EG52692A patent/EG20184A/xx active
- 1992-09-09 CZ CZ96719A patent/CZ71996A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 OA OA60269A patent/OA09764A/fr unknown
- 1992-09-09 DE DE69232216T patent/DE69232216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 EP EP92115443A patent/EP0531981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 PL PL92295873A patent/PL174820B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AT AT92115443T patent/ATE209209T1/de active
- 1992-09-09 CZ CS922780A patent/CZ282160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 RO RO92-01175A patent/RO109651B1/ro unknown
- 1992-09-09 KR KR1019920016595A patent/KR0178280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 RU SU925052816A patent/RU2042681C1/ru active
- 1992-09-09 CN CN92110242A patent/CN1036587C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 NO NO923495A patent/NO301930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK336-98A patent/SK280934B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 ZA ZA926866A patent/ZA926866B/xx unknown
- 1992-09-09 PT PT92115443T patent/PT531981E/pt unknown
- 1992-09-09 HU HU9202884A patent/HU212782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CA CA002077836A patent/CA2077836A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-09 JP JP28213592A patent/JP3434840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 UY UY23475A patent/UY23475A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK2780-92A patent/SK278092A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 ES ES92115443T patent/ES2165351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 PH PH44905A patent/PH31206A/en unknown
- 1992-09-09 MX MX9205147A patent/MX9205147A/es unknown
- 1992-09-09 FI FI924031A patent/FI109127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DK DK92115443T patent/DK0531981T3/da active
- 1992-09-09 AU AU22844/92A patent/AU655838B2/en not_active Expired
- 1992-09-10 BG BG96859A patent/BG61189B1/bg unknown
- 1992-09-10 NZ NZ244295A patent/NZ244295A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-05 CN CN96121883A patent/CN1059438C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-01 FI FI20011921A patent/FI119811B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280933B6 (sk) | Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziprodukt na jeho prípravu | |
| EP0533047B1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| JP3514495B2 (ja) | ハロゲン化アミノチアジアゾリル酢酸誘導体の製造法 | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110909 |