CZ282315B6 - Způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu - Google Patents
Způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282315B6 CZ282315B6 CZ96719A CZ71996A CZ282315B6 CZ 282315 B6 CZ282315 B6 CZ 282315B6 CZ 96719 A CZ96719 A CZ 96719A CZ 71996 A CZ71996 A CZ 71996A CZ 282315 B6 CZ282315 B6 CZ 282315B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isomer
- aminothiazol
- hydrochloride
- syn
- acid
- Prior art date
Links
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical group CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 30
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 abstract description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Revetment (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, s obsahem anti-isomeru do 5 % hmotnostních vzorce III, při němž se bezvodý hydrochlorid syn-isomeru kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové nechá reagovat se směsí obsahující alespoň jeden molární ekvivalent oxalychloridu a alespoň jeden molární ekvivalent až mírný přebytek dimethylformamidu vůči oxalylchloridu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nižší než -10.sup.o.n.C. Výše uvedená sloučenina je užitečným meziproduktem pro výrobu širokospektrálních antibakteriálních látek, jako je cefepimdihydrochloridhydrát, známý též jako 7-|2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-|Z|-methoxyiminoacetamido|-3-|(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl|cef-3-em-4-karboxylát.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, který se získává ve stabilní krystalické formě, vpodstatě neobsahující příslušný anti-isomer. Výše uvedená sloučenina je užitečným meziproduktem pro výrobu širokospektrálních antibakteriálních látek, jako je cefepimdihydrochloridhydrát, známý též jako 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[Z]-methoxyiminoacetamido]-3-[(l-methyl-l-pyrrolidinio)methyl]cef-3-em-4-karboxylát.
Dosavadní stav techniky
Jsou známa četná cefalosporinová antibiotika, obsahující postranní řetězec kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminooctové, který se váže na 7-aminoskupinu cefalosporanové kyseliny známými acylačními postupy. Ve většině případů je nutno chránit aminoskupinu a aktivovat karboxylovou kyselinu v postranním řetězci jako součást tohoto acylačního postupu. Je proto známo velké množství amino-chránicích skupin pro 2-aminoskupinu thiazolového kruhu a velké množství aktivačních skupin karboxylové kyseliny. S ohledem na náklady a toxické účinky, spojené s některými aktivačními skupinami, je hledání novějších chránících a aktivačních skupin stále předmětem četných publikací. Při přípravě použitelných širokospektrálních antibiotik tedy stále existuje potřeba nalézt jednoduchou, stabilní, krystalickou, ekonomickou a netoxickou sloučeninu postranního řetězce, představující požadovaný geometrický (Z)-isomer, která může být snadno navázána na 7-aminoskupinu cefalosporinového jádra. Dále jsou uvedeni představitelé některých známých sloučenin pro tvorbu thiazolových postranních řetězců.
V US 4 203 899 Ochiaie a d., vydaném 20. 5. 1980, jsou popsány sloučeniny vzorce
kde R1 představuje aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, hydroxyl nebo chráněný hydroxyl, R5 představuje hydroxyl nebo chráněný hydroxyl a W představuje hydroxyl, CMalkoxy, halogen nebo OM, kde M je alkalický kov.
Patentová přihláška GB 2 144 424, zveřejněná 6. 3. 1985, popisuje přípravu řady pyridiniových cefalosporinových derivátů různými metodami, včetně použití sloučeniny vzorce
nebo její soli, kde R1 znamená vodík nebo halogen, R2 znamená vodík nebo C[.6alkyl a R4 představuje vodík nebo amino-chránicí skupinu, nebo aktivovaného derivátu této sloučeniny.
Evropská patentová přihláška EP 160 546, zveřejněná 6. 11. 1985, popisuje rovněž přípravu řady cefalosporinových sloučenin různými metodami včetně použití sloučenin na bázi substituované oxyiminothiazolyloctové kyseliny vzorce
nebo jejího reaktivního derivátu, kde R8 představuje vodík nebo chránící skupinu pro aminoskupinu. Jako příklady takových reaktivních derivátů jsou uvedeny smíšené anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselin, aktivní estery, aktivní amidy a azidy kyselin.
V patentu US 4 385 181 Fargeho a d., vydaném 24. 5. 1983, se popisují thiolestery vzorce
kde R1 představuje vodík nebo chránící zbytek, R° představuje vodík, alkyl, vinyl, kyanmethyl nebo chránící zbytek a R představuje alkyl, L-2-amino-2-karboxy ethyl, fenyl nebo velký počet heterocyklických zbytků, vyjmenovaných ve sloupcích 4 až 8, a jejich syn- a anti-isomery a jejich směsi.
Nejbližším známým dokumentem je však patent CS 238 950, zveřejněný 16. 3. 1987 (Chemical Abstracts, Vol. 110, p. 544 (1989)), který popisuje sloučeninu podle tohoto vynálezu vzorce
.HCI mající údajně syn-konfiguraci. Jediným důkazem, uvedeným v patentu pro tento produkt, je obsah chloru 99 až 100,5 % teoretické hodnoty.
V souvislosti s prací na vývoji nových syntetických metod přípravy antibiotik pociťovali původci tohoto vynálezu, stejně jako ostatní odborníci, potřebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, krystalických, stabilních a netoxických výchozích látek pro výrobu antibiotik.
Počáteční pokusy připravit a použít chlorid kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové bez použití chránících skupin byly neúspěšné. Původci však nyní zjistili, že sloučeninu podle vynálezu je možno připravovat za konkrétně definovaných reakčních podmínek. Tento objev byl původci dále potvrzen, když se jim nepodařilo reprodukovat údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-isomer hydrochloridu acylchloridu, který je nutný k výrobě požadovaného antibiotika, se nepodařilo reprodukovat. Další experimenty navíc potvrdily, že podle publikovaných údajů nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-isomeru acylchloridu, v podstatě neobsahující anti-isomer a mající zde uvedené nukleárně magnetické protonové rezonanční spektrum (’H NMR).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, s obsahem anti-isomeru do 5 % hmotnostních vzorce III
(III), jehož podstata spočívá v tom, že se bezvodý hydrochlorid syn-isomeru kyseliny 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové nechá reagovat se směsí, obsahující alespoň jeden molámí ekvivalent oxalylchloridu a alespoň jeden molámí ekvivalent až mírný přebytek dimethylformamidu vůči oxalylchloridu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nižší než -10 °C.
Při způsobu podle vynálezu se s výhodou používá oxalylchloridu v množství 1,0 až 2,0 molámího ekvivalentu, vztaženo na thiazolovou výchozí látku, a dimethylformamidu se používá v mírném nadbytku vůči molámímu množství oxalylchloridu.
Nejvýhodnější množství oxalylchloridu činí 1,05 molámího ekvivalentu a nejvýhodnější množství dimethylformamidu činí 1,075 molámího ekvivalentu, vztaženo na 1 molámí ekvivalent výchozího bezvodého hydrochloridu.
Při způsobu podle vynálezu odpadá nutnost používat neobvyklých a někdy složitých organických odštěpitelných skupin, jaká je častá při známých postupech. Použití pouhého chloridového iontu jako odštěpitelné skupiny eliminuje potenciálně toxické odštěpitelné skupiny, jako je zbytek 2merkaptobenzothiazolu.
V důsledku toho, že je v podstatě prostá anti-isomeru, je sloučenina III přeměnitelná na širokospektrální cefalosporiny, které jsou samy o sobě také v podstatě prosté anti-isomeru, bez nutnosti dělení syn- a anti-isomeru chromatografickými postupy. Vlivem zvýšené stability může být sloučenina III izolována a skladována, a je-li to žádoucí, převáděna na konečné produkty v odlišném rozpouštědle, které je výhodné pro výrobu požadovaného antibiotika, v podstatě prostého delta2 isomerů. Další výhodou meziproduktu III je, že nevyžaduje před acylací blokování (chránění) aminoskupiny a po acylaci její deblokování, atak přispívá kzefektivnění procesu. Další výhodou acylchloridu vzorce III je jeho použití při acylačním postupu pro výrobu širokospektrálních cefalosporinů. Oproti jiným postupům, například podle Aburakiho ad., US 4 406 899, je v meziproduktu vzorce III jako jednoduchá a netoxická odštěpitelná skupina chloridový ion, který nemusí být z konečného antibiotika odstraňován jako většina ostatních
II odštěpitelných skupin v daném oboru. Některé známé meziprodukty, obsahující jiné odštěpitelné skupiny, se kromě toho obtížně připravují a další, obsahující odštěpitelné skupiny, jako je zbytek
2-merkaptobenzothiazolu, se projevily jako toxické (Chem. Abstracts, 1989, sv. 111 (3), 19243p).
Reakční schéma 1
C2O2CI2+ DMF—►
.HCl
III
Syn-isomer hydrochloridu acylchloridu vzorce III může být připraven ze syn-isomeru kyseliny vzorce I podle reakčniho schématu 1. Kyselina vzorce I se nejprve převede na odpovídající hydrochlorid vzorce II některým známým způsobem a pak, je-li to žádoucí, se izoluje jako bezvodá krystalická sloučenina vzorce II. Tvorba hydrochloridu se výhodně provádí s alespoň jedním molámím ekvivalentem plynného chlorovodíku v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril, dichlormethan, aceton, benzen, xylen, cyklohexan, hexany, dioxan nebo diethylether, při teplotě asi -10 až asi 50 °C. Výhodně se reakce provádí v toluenu, dichlormethanu nebo acetonitrilu a vzniklý hydrochlorid vzorce II může být izolován nebo použit in šitu. Jestliže se reakce provádí v acetonitrilu, má vznikající hydrochlorid vzorce II tendenci zadržovat volně vázané rozpouštědlo. Je proto výhodné hydrochlorid kyseliny vzorce II z acetonitrilu použít v přiměřené době v dalším stupni, aby nedošlo k nahrazení solvátu atmosférickou vlhkostí. Nejvýhodněji se reakce provádí v toluenu nebo dichlormethanu při asi 0 °C až teplotě místnosti.
Na sůl kyseliny vzorce II se pak výhodně působí chloračním činidlem, nejvýhodněji oxalylchloridem v kombinaci s dimethylformamidem, za vzniku stabilního krystalického syn-isomeru sloučeniny III. Jak je dále popsáno, může použití jiných známých chloračních činidel vést k isomerizaci na nežádoucí anti-isomer nebo na směsi syn- a anti-isomerů. Kromě toho mohou chlorační činidla, jako je chlorid fosforečný, vést k chloraci v poloze 5 thiazolového kruhu, která by pak měla za následek nežádoucí znečištění antibiotika. Původci zjistili, že v procesu přípravy
-4CZ 282315 B6 syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě neobsahujícího anti-isomer, je kromě přípravy hydrochloridu kyseliny vzorce II rozhodující správná volba chloračního činidla a reakčních podmínek, jako jsou rozpouštědlo a teplota.
Metody chlorace. která se obvykle používá k aktivaci kyseliny, jsou v oboru známé. Chlorid fosforečný, který je nejrozšířenějším chloračním činidlem, není pro chloraci sloučeniny II vhodný, protože také vede k isomerizaci methoxyiminoskupiny za vzniku nežádoucího antiisomeru sloučeniny III. Tato skutečnost je jasně demonstrována v příkladech 10, 11, 12 a 14. Dalším známým postupem chlorace je použití oxalylchloridu v kombinaci s dimethylformamidem. Původci však zjistili, že oxalylchloridová metoda, při níž je dimethylformamid použit jako katalyzátor, neprodukuje požadovaný syn-isomer sloučeniny III ve významném množství. Tento fakt je také jasně demonstrován v příkladu 13. Po intenzivním výzkumu původci zjistili, že použití dimethylformamidu v množství nižším než ekvimolámím vůči oxalylchloridu je nepříznivé vzniku požadovaného syn-isomeru hydrochloridu acylchloridu vzorce III. Nejvýhodněji by molámí množství dimethylformamidu mělo převyšovat molámí množství oxalylchloridu. Původci dále zjistili, že použití molámího přebytku dimethylformamidu je také nepříznivé jak vůči reakci, tak vůči stabilitě požadovaného produktu. Tak původci objevili způsob omezení nestability reagujících látek buď na přebytek chloridových iontů, generovaných oxalylchloridem, nebo přebytek dimethylformamidu, které jsou rozhodující pro produkci stabilního krystalického syn-isomeru sloučeniny III, v podstatě prostého anti-isomeru. V případě, že není konverze sloučeniny II na sloučeninu III úplná, zbude v izolované sloučenině III jako produktu malé množství syn-isomeru kyseliny vzorce II. Přítomnost určitého množství nezreagované sloučeniny II ve sloučenině III a malých množství anti-isomeru sloučeniny III neovlivňuje následující acylační reakci a úspěšnou výrobu požadovaného antibiotika, v podstatě neobsahujícího antiisomer.
Původci kromě toho zjistili, že důležitá je také teplota a rozpouštědlo při chlorační reakci. Výhodně se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo acetonitril, při teplotě nižší než -10 °C. Nej výhodněji se reakce provádí v dichlormethanu při asi -15 až asi -40 °C.
Chloridu kyseliny vzorce III je možno s výhodou použít pro výrobu širokospektrálního antibiotika cefepimu, který· v podstatě neobsahuje anti-isomer a delta2 isomer. Dále je možno ho použít k přípravě cefalosporinových antibiotik, v nichž je k 7-aminoskupině cefalosporinového jádra navázán syn-isomer 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylu, jako je cefodizim, cefemenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefteram, ceftiofur, cefetamet a cefuzonam.
V popisu a nárocích používaný výraz v podstatě prostý nebo v podstatě neobsahující znamená, že sloučenina obsahuje méně než asi 5 % nežádoucího isomeru. Výhodně obsahuje sloučenina méně než asi 1 % nežádoucího isomeru.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podle příkladu 8 v kyselině octové d4 (100 MHz).
Obr. 2 znázorňuje protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 10 v kyselině octové -d4(100 MHz).
Na obr. 3 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 11 v kyselině octové - d4 (100 MHz).
-5 1
Na obr. 4 je uvedeno protonové nukleárně magnetické rezonanční spektrum produktu podle příkladu 12 v kyselině octové - d4 (100 MHz).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové
Suspenze 25 g (124,25 mmol) kyseliny 2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-methoxyiminooctové ve 250 ml toluenu se při 20 až 28 °C sytí plynným chlorovodíkem. Chlorovodík se zavádí pod povrch ve dvou alikvotních dávkách 8,1 g (222,2 mmol) a 4,8 g (131,7 mmol) s 30 min mícháním mezi nimi. Po 1 h při 20 °C se filtrací v dusíkové atmosféře oddělí produkt, promyje 50 ml toluenu a 250 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Získá se 28,68 g (97 %) titulní sloučeniny.
Příklad 2
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 0,77 ml (10 mmol) dimethylformamidu ve 40 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 0,89 ml (10 mmol) 98% oxalylchloridu ve 4,1 ml dichlormethanu. Přidáváním po kapkách se teplota udržuje na 4 až 5 °C. K. vzniklé suspenzi, ochlazené na -27 °C, se přidá 2,37 g (10 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové, připraveného v příkladu 1. Suspenze se míchá 2,5 h při -26 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 50 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se získá 1,78 g (69,5 %) bílé krystalické titulní sloučeniny (po vysušení ve vakuu při 20 °C).
Titulním acylchloridem byl acylován difenylmethylester kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové ve formě hydrochloridu v pyridinovém roztoku za vzniku produktu, poskytujícího při TLC jeden pás, souhlasný a neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 3
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 1,55 ml (20 mmol) dimethylformamidu v 80 ml dichlormethanu se při 5 °C přidá 1,78 ml (20 mmol) 98% čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlormethanu. Přidávání probíhá 5 min při 5 až 8 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -30 °C. Přidá se 4,75 g (20 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové z příkladu 1. Suspenze se 2,5 h míchá při -25 až -30 °C. Filtrací v dusíkové atmosféře a promytím 75 ml dichlormethanu a 100 ml hexanu se po vysušení ve vakuu při 20 °C získá 3,57 g (69,7 %) krystalické titulní sloučeniny.
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásového (TLC) produktu, souhlasného a neoddělitelného od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
-6I!
Příklad 4
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 9.75 ml (125,9 mmol) dimethylformamidu ve 450 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá roztok 11,21 ml (125,9 mmol) oxalylchloridu (98 %) v 15 ml dichlormethanu. Přídavek byl dokončen po 10 min při 5 až 7 °C. K získané suspenzi, ochlazené na -25 °C, se přidá v jednom podílu 28,5 g (119,9 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 až -30 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 400 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny je 30,7 g (72,5 %).
Titulním acylchloridem byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednoho pásu (TLC) požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru ve vztahu k autentickému vzorku.
200 mg (0,8 mmol) titulního acylchloridu bylo hydrolyzováno ve vodě. *H NMR izolovaného produktu bylo identické s výchozí syn-kyselinou.
Příklad 5
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 8,13 ml (105 mmol) dimethylformamidu ve 350 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,34 ml (105 mmol) oxalylchloridu (čistota 98 %) v 5 ml dichlormethanu. Maximální teplota, dosažená během přidávání, byla 7 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 °C a pak se ochladí na -27 °C. V jednom podílu se přidá 23,8 g (100 mmol) hydrochloridu 2(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 až -30 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 25 ml dichlormethanu a 125 ml hexanu a suší při 20 °C ve vakuu. Výtěžek činí 21,39 g (83,5 %) krystalického hydrochloridu chloridu kyseliny.
Analýza pro C6H-N3O2SC12:
vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 28,25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,93 (CH3), 7,04 (H5).
Příklad 6
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové
Suspenze 87 g (432,4 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové v 870 ml toluenu o teplotě 22 °C se sytí dvěma podíly plynného chlorovodíku: 480 mmol během 30 min, pak 20 min míchání a pak 410 mmol během 20 min. Suspenze se míchá 1,5 h při 25 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml toluenu a 400 ml hexanu a suší se ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek titulní sloučeniny činí 100,2 g (97,5 %).
Analýza pro C6H8N3O3SCI:
vypočteno: 30,32 %C, 3,39 % H, 17,68 %N, 13,49 % S, 14,92% Cl, nalezeno: 30,51 % C, 3,39 % H, 17,54%N, 13,37%S, 14,90%Cl.
-7Η
CZ 282315 Β6
Příklad 7
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K. roztoku 32,4 ml (419,7 mmol) dimethylformamidu ve 400 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 37,4 ml (419,7 mmol) 98% oxalylchloridu. Získaná suspenze se ochladí na -25 °C a přidá se k suspenzi 95 g (399,7 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazoi-4yl)-2-methoxyiminooctové o teplotě -25 °C z příkladu 6. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 až -28 °C, přefiltruje v dusíkové atmosféře, promyje 100 ml dichlormethanu a 500 ml hexanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek krystalické titulní sloučeniny činí 84,3 g (82,3 %).
Analýza pro CáH-NjChSCk vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nalezeno: 27,90 % C, 3,10 % H, 16,14 %N, 12,27 % S.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,95 (CH3), 7,04 (H5).
Příklad 8
Příprava syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K. roztoku 8,76 ml (0,113 mol) dimethylformamidu v 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se po kapkách přidá 9,64 ml (0,111 mol) oxalylchloridu za udržování teploty na 5 až 6 °C. Suspenze se míchá 10 min a pak se ochladí na -25 °C. Během 11 min se v alikvotních dílech v atmosféře suchého dusíku přidá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové. Suspenze se míchá 2,5 h při -25 °C. Produkt se odfiltruje v atmosféře suchého dusíku a koláč se promyje 80 ml dichlormethanu. Produkt se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným při 20 až 25 °C a získá se 23,88 g (88,6 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté krystalické pevné látky.
Analýza pro C^H-NO^SCl·:
vypočteno: 28,14 % Č, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28.06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 % Cl.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 (*H NMR), které je uvedeno na obr. 1.
'H NMR (CD4CO2D) δ: 4,14 (CH3), 7,10 (H5). Zbytková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 (4,11) je 5,1 %. Při 7,67 ppm je pozorována stopová úroveň isomemího H5.
Příklad 9
Syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 17,92 ml (231,9 mmol) dimethylformamidu ve 375 ml dichlormethanu o teplotě 5 °C se přidá 19,76 ml (220,8 mmol) oxalylchloridu. Doba přidávání je 15 min při 5 až 6 °C. Získaná suspenze se míchá 10 min při 5 až 6 °C a pak se ochladí na -25 °C. Přidá se 25,0 g (105,2 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové. Získaný roztok se zaočkuje titulní sloučeninou za vzniku suspenze produktu. Suspenze se míchá 3,5 h při -25 °C, přefiltruje se v atmosféře dusíku, promyje 150 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C. Výtěžek je 9,61 g (35,7 %) krystalické titulní sloučeniny.
-8II
Alikvotním dílem pevného hydrochloridu acylchloridu byl acylován hydrochlorid difenylmethylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové v pyridinovém roztoku za vzniku v podstatě jednopásového (TLC) produktu, který souhlasí aje neoddělitelný od autentického vzorku požadovaného desacetoxycefalosporinového esteru.
Příklad 10
Příprava 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 1 československého patentu č. 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 % se suspenduje při 21 °C ve 30 ml benzenu. Přidá se jedna kapka dimethylformamidu a pak v jednom podílu 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzroste přibližně za 2 min na 34 °C a pak se během 1 min zvýší na 40 °C k úplnému rozpuštění. Roztok se nechá vychladnout a při 36 °C se tvoří sraženina. Poté, co se směs míchá 30 min, má teplotu 22 °C. Filtrací v atmosféře suchého dusíku se získá světle žlutá pevná látka, která se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 2,88 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým spektrem v kyselině octové - d4 (*H NMR), které je uvedeno na obr. 2 a vykazuje H5 při 7,55 ppm a CH3 při 4,34 ppm. Spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 11
Příprava 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 2 CS 238 950:
Vzorek 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 % se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, jehož hodnota KF byla upravena na 0,22 %. Přidá se kapka dimethylformamidu a teplota činí 20 °C. Přídavkem 6,0 g práškového chloridu fosforečného stoupne teplota na 40 °C a dojde k úplnému rozpuštění. Roztok se ochladí na 20 °C a při 33 °C vzniká sraženina. Směs se míchá 30 min, pak se v atmosféře suchého dusíku izoluje produkt a promyje se 30 ml benzenu a 20 ml heptanu. Sušením ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 18 h při 20 až 25 °C se dosáhne výtěžku 1,86 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 (’H NMR), které je uvedeno na obr. 3 a vykazuje H5 při 7,55 ppm aCH3 při 4,31 ppm. ’H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 12
Příprava 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje se experimentální postup podle příkladu 3 CS 238 950:
-9CZ 282315 B6
Ke 30 ml dichlormethanu se přidá 0,16 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na -10 °C se v malých dávkách přidá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohřátí na 0 °C se v jednom podílu přidá 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové o hodnotě KF 0,06 %. Teplota stoupne na 2 °C. K úplnému rozpuštění dojde po 9 min při 0 °C. Po 40 min se začíná tvořit sraženina. Suspenze produktu se míchá 2,8 h při 2 až 3 °C, přefiltruje se v atmosféře suchého dusíku, produkt se promyje 30 ml benzenu a 20 ml heptanu a suší se 18 h ve vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 3,42 g světle žlutého prášku.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem v kyselině octové - d4 ('H NMR), které je uvedeno na obr. 4 a vykazuje H5 při 7,56 ppm a CH3 při 4,31 ppm. 'H NMR spektrum je v souhlasu s produktem titulní sloučeniny s konfigurací anti-isomeru, nikoli syn-isomeru, jak je uvedeno v tomto československém patentu.
Příklad 13
Pokus o přípravu 2-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 7 US 4 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na nechráněnou kyselinu aminothiazoloctovou:
Vzorek 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové se suspenduje ve 30,5 ml benzenu a ochladí na 20 °C. Přidá se 2,09 ml (0,024 mol) oxalylchloridu a pak 0,50 ml (0,0065 mol) dimethylformamidu. Teplota stoupne za bouřlivého vývoje plynu na 22 °C. Po 20 min při 20 °C vývoj plynu ustane a suspenze se míchá 2 h při 20 ± 2 °C. K odstranění rozpouštědla se suspenze zahustí ve vakuu a získaný žlutý produkt se suší 16 h ve vakuu při 20 až 25 °C nad oxidem fosforečným. Výtěžek je 2,59 g.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem ('H NMR) v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,60 ppm a CH3 při 4,37 ppm. Spektrum produktu je v souladu s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru.
Příklad 14
Pokus o přípravu 2-(2-aminothiazol-4-yl)methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Obecný postup, popsaný v příkladu 59 US 203 899 pro konverzi chráněné kyseliny aminothiazoloctové na odpovídající acylchlorid, byl aplikován na zde popisovanou nechráněnou kyselinu aminothiazoloctovou:
Vzorek 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové se suspenduje ve 25 ml dichlormethanu. Po ochlazení na 4 °C se přidá 2,08 g (0,01 mol) chloridu fosforečného. Při chlazení ledem stoupne teplota na 6 °C a po zpětném ochlazení na 4 °C se suspenze 1 h míchá. Sraženina se oddělí filtrací v atmosféře suchého dusíku, promyje 10 ml dichlormethanu a suší ve vakuu při 20 až 25 °C za vzniku 1,4 g světle žluté pevné látky.
Produkt tohoto experimentu byl charakterizován protonovým nukleárně magnetickým rezonančním spektrem ('H NMR) v kyselině octové - d4, které vykazuje H5 při 7,61 ppm a CH3 při 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentní s titulní sloučeninou v konfiguraci anti-isomeru. Produkt je navíc znečištěn nepřeměněnou kyselinou (*H NMR vykazující H5 při 7,07 ppm a CH3 při 4,06 ppm), která byla dále potvrzena přídavkem výchozí kyseliny.
- 10U
Příklad 15
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové
85,3 g (424 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se mele 15 min pod dusíkem v mixeru. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu a přenese pod dusíkem do 11 Buchiho reaktoru opatřeného pláštěm. Reaktor se natlakuje 35 kPa dusíku, směs se míchá rychlostí 375 min'1 a chladí na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se v množství 0,2 g/min přivádí 15,4 g (424 mmol) chlorovodíku. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá dalších 30 min při 0 °C, přefiltruje se a promyje 350 ml dichlormethanu pod dusíkem. Pevný podíl se suší 18 h ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučeninu tvoří téměř bílý prášek (110,9 g, nekorigovaný výtěžek 111 %).
Analýza pro C6HgN3O3SCl:
vypočteno: 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,91 % Cl, nalezeno: 29,37 % C, 3,17 % H, 16,34 %N, 12,70 % S, 16,99% Cl.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 4,05 (s, 3H, CH3), 5,9 (s, zbytkový CH2C12 15 mol), 7,1 (s, 1H, C-5H). Byly pozorovány rovněž signály při 4,18 (s, 3H, CH3) a 7,7 (s, 1H, C-5H), odpovídající cca 2 % anti-isomeru.
Příklad 16
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové g (124 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové ve 125 ml acetonitrilu se pod dusíkem titruje 1,39 M roztokem kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu (89,2 ml, 123,9 mmol) a udržuje se na 10 až 15 °C. Směs se míchá při 10 až 15 °C ještě 30 min. přefiltruje se a promyje pod dusíkem 200 ml acetonitrilu. Pevný podíl se suší 3 h ve vakuu při 45 °C. Titulní sloučeninu tvoří téměř bílý prášek (29,5 g, nekorigovaný výtěžek 97,4 %).
’H NMR (CD3OD) δ: 2,05 (s, zbytkový acetonitril 13 % hm.), 4,1 (s, 3H, CH3), 7,1 (s, 1H, C5H). Byly pozorovány i signály při 4,2 (s, 3H, CH3) a 7,8 (s, 1H, C-5H), odpovídající cca 0,5 % anti-isomeru.
Příklad 17
Hydrochlorid syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridu
56,24 g (210 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové (obsahující přibližně 11 % hmotnostních zbytkového acetonitrilu) ve 450 ml dichlormethanu se pod dusíkem 3 min mele v mixeru, pak se ochladí na -35 °C a přenese během 5 min pod dusíkem do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví tak, že se 28,2 g (221 mmol oxalylchloridu přidá po částech do roztoku 16,89 g (231 mmol) dimethylformamidu ve 300 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C, načež se ochladí na -35 °C. Během přídavku stoupne teplota reakční směsi na -28 °C. Po přídavku se reakční směs zaočkuje produktem. Po dalších 2,5 h při -28 až -35 °C se směs přefiltruje a filtrační koláč se pod dusíkem promyje 200 ml dichlormethanu. Koláčem se nechá 30 min procházet dusík a pak se pevný podíl suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá ve formě téměř bílého prášku (42,9 g, výtěžek 72 %).
- 11 II ‘H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5H). Byly pozorovány signály i při 7,18, odpovídající cca 5 % hydrochloridu kyseliny, a při 7,80 (s, C-5H), odpovídající cca 0,5 % antiisomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukázala HPLC analýza titulní sloučeninu (syn-isomer ve formě diethylamidu) s dobou zdržení 9,6 min, hydrochlorid kyseliny s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer (ve formě diethylamidu) s dobou zdržení 16,4 min. Poměr synisomer : hydrochlorid kyseliny : anti-isomer byl 90 : 5 : < 1.
Příklad 18
Hydrochlorid syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridu
84,7 g (421 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové v 570 ml dichlormethanu se mele 20 min pod dusíkem v mixeru. Získaná jemná suspenze se zředí 100 ml dichlormethanu apod dusíkem se přenese do 11 Buchiho opláštěného reaktoru. Reaktor se natlakuje 35 kPa dusíku a směs se míchá rychlostí 375 min'1 a ochladí na -2 °C. Do hlavového prostoru reaktoru se rychlostí 0,2 g/min přidává 15,3 g (421 mmol) chlorovodíku. Dojde k vzestupu teploty o 2 °C. Směs se míchá ještě 30 min při 0 °C, mele se 3 min v mixeru, pak se ochladí na -35 °C a přenese během 5 min pod dusíkem do dobře míchané suspenze Vilsmeierova činidla, rovněž o teplotě -35 °C. Suspenze Vilsmeierova činidla se připraví tak, že se 56,1 g (439 mmol) oxalylchloridu po částech přidá k roztoku 33,8 g (462 mmol) dimethylformamidu v 880 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C a pak se ochladí na -35 °C. Během přídavku stoupne reakční teplota na -28 °C. Po přídavku se reakční směs zaočkuje produktem. Po dalších 2,5 h při -28 až -35 °C se reakční směs přefiltruje a filtrační koláč se promyje pod dusíkem 350 ml dichlormethanu. Koláčem se nechá 30 min procházet dusík a pak se pevný podíl suší 12 h ve vakuu při teplotě místnosti. Titulní sloučenina se získá ve formě téměř bílého prášku (95,2 g. nekorigovaný výtěžek 89 %).
Analýza pro CóHvtyCLSCL:
vypočteno: 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, 27,68 % Cl, nalezeno: 28,11% C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 % Cl.
*H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, SH, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5H). Byly pozorovány signály i při 7,18 (s, C-5H), odpovídající cca 4 % hydrochloridu kyseliny, a 7,80 (s, C-5H), odpovídající cca 2 % anti-isomeru. Po derivatizaci diethylaminem v acetonitrilu ukázala analýza HPLC titulní sloučeninu (ve formě diethylamidu) s dobou zdržení 9,6 min, výchozí kyselinu s dobou zdržení 2,8 min a anti-isomer (ve formě diethylamidu) s dobou zdržení 16,4 min. Poměr syn-isomer : výchozí kyselina : anti-isomer byl 90:4:2.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahem anti-isomeru do 5 % hmotnostních vzorce III .HCI (HI), vyznačující se tím, že se bezvodý hydrochlorid syn-isomeru kyseliny 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminooctové nechá reagovat se směsí, obsahující alespoň jeden molámí ekvivalent oxalylchloridu a alespoň jeden molámí ekvivalent až mírný přebytek dimethylformamidu vůči oxalylchloridu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě nižší než -10 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství oxalylchloridu je 1,0 až 2,0 molámích ekvivalentů a množství dimethylformamidu představuje mírný přebytek vůči ekvimolámímu množství oxalylchloridu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství oxalylchloridu je 1,05 molámího ekvivalentu a množství dimethylformamidu je 1,075 ekvivalentu vůči uvedenému bezvodému hydrochloridu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota je-15 až-40 °C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75710491A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ282315B6 true CZ282315B6 (cs) | 1997-06-11 |
CZ71996A3 CZ71996A3 (en) | 1997-06-11 |
Family
ID=25046366
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS922780A CZ282160B6 (cs) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika |
CZ96719A CZ71996A3 (en) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Process for preparing syn-isomer of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloride hydrochloride |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS922780A CZ282160B6 (cs) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0531981B1 (cs) |
JP (1) | JP3434840B2 (cs) |
KR (1) | KR0178280B1 (cs) |
CN (2) | CN1036587C (cs) |
AT (1) | ATE209209T1 (cs) |
AU (1) | AU655838B2 (cs) |
BG (1) | BG61189B1 (cs) |
CA (1) | CA2077836A1 (cs) |
CZ (2) | CZ282160B6 (cs) |
DE (1) | DE69232216T2 (cs) |
DK (1) | DK0531981T3 (cs) |
EG (1) | EG20184A (cs) |
ES (1) | ES2165351T3 (cs) |
FI (2) | FI109127B (cs) |
HU (1) | HU212782B (cs) |
IL (1) | IL103109A (cs) |
MX (1) | MX9205147A (cs) |
NO (1) | NO301930B1 (cs) |
NZ (1) | NZ244295A (cs) |
OA (1) | OA09764A (cs) |
PH (1) | PH31206A (cs) |
PL (1) | PL174820B1 (cs) |
PT (1) | PT531981E (cs) |
RO (1) | RO109651B1 (cs) |
RU (1) | RU2042681C1 (cs) |
SK (2) | SK33698A3 (cs) |
UY (1) | UY23475A1 (cs) |
YU (1) | YU81692A (cs) |
ZA (1) | ZA926866B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
ATE473986T1 (de) * | 2003-04-16 | 2010-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefepim |
US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
RU2469040C1 (ru) * | 2011-12-07 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
-
1992
- 1992-09-04 YU YU81692A patent/YU81692A/sh unknown
- 1992-09-08 IL IL103109A patent/IL103109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 ZA ZA926866A patent/ZA926866B/xx unknown
- 1992-09-09 NO NO923495A patent/NO301930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DK DK92115443T patent/DK0531981T3/da active
- 1992-09-09 UY UY23475A patent/UY23475A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 OA OA60269A patent/OA09764A/fr unknown
- 1992-09-09 RU SU925052816A patent/RU2042681C1/ru active
- 1992-09-09 AU AU22844/92A patent/AU655838B2/en not_active Expired
- 1992-09-09 AT AT92115443T patent/ATE209209T1/de active
- 1992-09-09 HU HU9202884A patent/HU212782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CA CA002077836A patent/CA2077836A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-09 SK SK336-98A patent/SK33698A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PT PT92115443T patent/PT531981E/pt unknown
- 1992-09-09 RO RO92-01175A patent/RO109651B1/ro unknown
- 1992-09-09 ES ES92115443T patent/ES2165351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 FI FI924031A patent/FI109127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PL PL92295873A patent/PL174820B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DE DE69232216T patent/DE69232216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 KR KR1019920016595A patent/KR0178280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 MX MX9205147A patent/MX9205147A/es unknown
- 1992-09-09 CZ CS922780A patent/CZ282160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CZ CZ96719A patent/CZ71996A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK2780-92A patent/SK280933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 EP EP92115443A patent/EP0531981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 PH PH44905A patent/PH31206A/en unknown
- 1992-09-09 CN CN92110242A patent/CN1036587C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 JP JP28213592A patent/JP3434840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 EG EG52692A patent/EG20184A/xx active
- 1992-09-10 NZ NZ244295A patent/NZ244295A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 BG BG96859A patent/BG61189B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-05 CN CN96121883A patent/CN1059438C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-01 FI FI20011921A patent/FI119811B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
CZ282315B6 (cs) | Způsob výroby syn-isomeru 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochloridu | |
WO2011042776A1 (en) | Process for preparation of cefotaxime acid and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
EP0533047B1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof | |
US6107481A (en) | De-esterification process | |
US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
EP0528343A2 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120909 |