DE69927943T2 - Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil diastereoisomeren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil diastereoisomeren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cefpodoximproxetil der folgenden Formel
    Figure 00010001
    z.B. wie beschrieben in The Merck Index, 12. Ausgabe, Nr. 1991, und insbesondere ein Verfahren zur Einstellung, z.B. Änderung, des diastereoisomeren Verhältnisses der zwei existierenden Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom, das an den Sauerstoff der Estergruppe in der Carboxylestergruppe in der Position 4 des Ringsystems gebunden ist (markiert mit einem Stern (*) in der Formel II). Ein diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) von Cefpodoximproxetil, das zur Zeit am Markt ist, kann um 0,53 betragen. B steht für das apolarere der zwei Diastereoisomere. Wegen der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit dieser einzelnen Diastereoisomere muss eine kommerzielle Form zur oralen Verabreichung von Cefpodoximproxetil innerhalb eines definierten Verhältnisses (B/A + B) sein; ansonsten kann es sein, dass eine solche Form nicht bioäquivalent ist. Es wurde gefunden, dass ein diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) von 0,5 bis 0,6 bioäquivalent ist mit einer kommerziellen Form. Eine Bestimmung des diastereoisomeren Gehalts der Diastereoisomere A und B in Cefpodoximproxetil kann durch HPLC ausgeführt werden, z.B. wie beschrieben in Pharmacopeial Forum, Band 23, Nr. 4, Seiten 4388 ff. (1997), dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme einverleibt ist, woraus ein diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) und (A/A + B) berechnet werden kann.
  • Ein Verfahren bei der Herstellung von Cefpodoximproxetil kann ausgeführt werden über Acylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester der folgenden Formel
    Figure 00010002
    mit aktivierter Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure, um N-Formylcefpodoximproxetil der folgenden Formel
    Figure 00020001
    zu erhalten.
  • Es wurde gefunden, dass ein Gemisch der Diastereoisomere einer Verbindung der Formel I erhalten werden kann in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,48 bis weniger als 0,50. Die Umsetzung oder Reaktion zur Abspaltung der Formylgruppe in einer Verbindung der Formel I, die erhalten wird, um Cefpodoximproxetil der Formel II zu erhalten, kann keinen signifikanten Einfluss haben auf das diastereoisomere Verhältnis (B/A + B), und demzufolge kann (B/A + B) in Cefpodoximproxetil, das erhalten wird, außerhalb von 0,5 bis 0,6 sein. Überraschend wurde nun ein einfaches Verfahren gefunden, bei dem ein geeignetes diastereoisomeres Verhältnis der Diastereoisomere einer Verbindung der Formel I erhalten werden kann, das zu Cefpodoximproxetil führen kann durch Abspaltung der Formylgruppe, in einem diastereoisomeren Verhältnis, das 0,5 bis 0,6 beträgt.
  • Die EP 0 531 875 A offenbart die einzelnen Diastereoisomere von Cefpodoximproxetil sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung durch fraktionierende Kristallisation als Säureadditionssalz von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester und weitere Überführung in Cefpodoximproxetil durch eine Acylierungsreaktion.
  • Es ist bekannt, dass es einen Unterschied gibt in dem Löslichkeitsverhalten der zwei Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil unter bestimmten Bedingungen in sauren Lösungen, wobei der pH-Wert unterhalb von pH 1,6 liegt. Während sich ein Diastereoisomer schnell und leicht löst unter solchen sauren Bedingungen, ist das andere Diastereoisomer eher schwierig unter solchen Bedingungen zu lösen und es neigt dazu in der Form eines Gels zu kristallisieren. Weitere Untersuchungen ergaben, dass das Gel aufgebaut ist aus einem Chlorwasserstoffsäureadditionssalz des bestimmten Diastereoisomers von Cefpodoximproxetil (T. Hamaura, A. Kusai, K. Nishimura, Gel formation of cefpodoxime proxetil, S.T.P. Pharma Sciences, Band 5, Nr. 4, 1995).
  • Es ist ferner allgemein bekannt, dass Unterschiede in der Löslichkeit von Diastereoisomeren verwendet werden können, um die Diastereoisomere voneinander zu trennen (siehe z.B. Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen, Wiley-Interscience, 1994, Seiten 374 bis 381).
  • Unter einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Einstellung, z.B. Veränderung, des diastereoisomeren Verhältnisses (B/A + B), wobei B für das apolare der zwei Diastereoisomere steht, von einem Gemisch von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I, z.B. durch Einstellen eines diastereoisomeren Verhältnisses (B/A + B) auf 0,5 bis 0,6; wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, wobei das Verfahren eine Behandlung eines Gemisches von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I, z.B. in einem Additiv, z.B. einer Verbindung, die ausgewählt wird aus einem organischen Amid, einem Harnstoff, einem Imidazolidinon oder einem Pyrimidinon, z.B. einer Lösung mit 10 bis 50 Gew.-% (% w/w) eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I in einem Additiv, mit Alkohol, z.B. durch Auswählen des Alkohols aus (C1-C6)-Alkoholen; und Wasser umfasst, z.B. ein Behandeln eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I mit 3 ml bis 10 ml Alkohol und 10 ml bis 30 ml Wasser pro Gramm einer Verbindung der Formel I.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann wie folgt ausgeführt werden:
    Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, z.B. in einer herkömmlichen Art und Weise und z.B. wie folgt: Die Carbonsäuregruppe in der Position 4 des Ringsystems von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (AMCA), das eine bekannte Verbindung ist und z.B. erhältlich ist in einer herkömmlichen Art und Weise, kann verestert werden, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten. Dies kann bewirkt werden z.B. in einer herkömmlichen Art und Weise, z.B. durch Umsetzung von AMCA mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2 worin X eine Abgangsgruppe angibt, z.B. eine herkömmliche Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, z.B. ein lodid; z.B. in Gegenwart eines Lösemittels. Eine Veresterung kann z.B. in einem herkömmlichen Lösemittel bewirkt werden, z.B. einem organischen Lösemittel, wie Ketonen, z.B. Aceton, z.B. in Gegenwart eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Toluol; und z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. einem Amidin, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); oder einem Guanidin, z.B. einem linearen Guanidin, wie Tetramethylguanidin, Pentamethylguanidin, Tetraethylguanidin, Tetramethylethylguanidin und Tetramethylbenzylguanidin oder einem cyclischen oder bicyclischen Guanidin, z.B. 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, und 7-Methyl-, 7-Ethyl-, 7-Benzyl- und 7-Phenylderivaten davon. Eine Verbindung der Formel III, die erhalten wird, kann, wenn gewünscht, isoliert werden, z.B. auf eine herkömmliche Art und Weise.
  • Das Stickstoffatom in der Position 7 der Ringstruktur einer Verbindung der Formel III, die z.B. wie oben beschrieben erhalten wird, z.B. mit oder ohne Isolierung, vorzugsweise ohne Isolierung, kann acyliert werden, z.B. auf eine herkömmliche Art und Weise. Dies kann bewirkt werden z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, die in der Veresterungsreaktion erhalten wird, mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure, die z.B. einen Ester und ein Säurehalogenid, wie Z-(2-Formylaminothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäurechlorid, einschließt, z.B. in der Form eines Salzes, z.B. eines Hydrochlorids, einschließlich aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure, erhältlich durch eine Vilsmeier-Reaktion. Eine Vilsmeier-aktivierte Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure kann hergestellt werden z.B. auf eine herkömmliche Art und Weise, z.B. in situ in dem Reaktionsgemisch, z.B. durch Behandlung von Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure mit Phosphoroxyhalogenid, z.B. Chlorid, z.B. unter Vilsmeier-Reaktionsbedingungen.
  • Eine Acylierung kann in einem organischen Lösemittel ausgeführt werden, das z.B. Carbonsäureester, z.B. Acetate, wie Ethylacetat; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. aliphatische, wie Methylenchlorid, einschließt; z.B. in Gegenwart eines Amids, z.B. N,N-Dimethylformamid; z.B. in Gegenwart oder unter Durchführung einer pH-Einstellung. Eine pH-Einstellung kann bewirkt werden z.B. durch Zugabe einer Base, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Carbonats oder Bicarbonats, z.B. Natrium- und Kaliumcarbonats oder Natrium- und Kaliumbicarbonats, oder z.B. einem, z.B. schwachen, basischen Anionenaustauschharz, auf einen pH von ca. 2,5 bis 8,0. Eine Verbindung der Formel I, die erhalten wird, kann isoliert werden, z.B. auf eine herkömmliche Art und Weise. Ein Gemisch von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I kann erhalten werden in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/B + A) von 0,47 bis zu unterhalb von 0,5.
  • Zur Einstellung, z.B. Veränderung, des diastereoisomeren Verhältnisses eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I, z.B. die wie oben beschrieben erhalten wird, z.B. mit oder ohne Isolierung, vorzugsweise ohne Isolierung, z.B. eines Reaktionsgemisches aus einer Acylierung, z.B. wie oben beschrieben, kann mit Alkohol und Wasser behandelt werden, z.B. in Gegenwart eines Additivs, z.B. einer Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, und wobei eine Verbindung der Formel I gelöst werden kann, z.B. eine Verbindung, die ausgewählt wird aus einem organischen Amid, z.B. einem Amid der Ameisensäure oder Essigsäure, oder einem cyclischen Amid, z.B. Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder einem Harnstoff, z.B. Tetramethylharnstoff, oder einem Imidazolidinon, z.B. 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder eines Pyrimidinons, z.B. 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (DMPU), oder einem Gemisch von einzelnen Additiven, z.B. wie oben beschrieben, vorzugsweise einem organischen Amid oder einem Harnstoff. Ein Additiv kann zu einem Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe erhalten wird, gegeben werden. Aus einem Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe erhalten wird, z.B. ein Additiv enthält, das z.B. nach einer Acylierungsreaktion zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, kann ein Lösemittel, das bei der Acylierungsstufe verwendet wird, das verschieden ist von einem Additiv, das oben beschrieben ist, verdampft werden, z.B. durch Halten des Hauptteils eines Additivs in dem Verdampfungsrückstand.
  • Ein Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe oder in einem Verdampfungsrückstand, auf das im Folgenden Bezug genommen wird, erhalten wird, z.B. erhältlich, wie beispielsweise oben beschrieben, kann eine Lösung sein, z.B. eine 10 bis 50 Gew.-% (% w/w) Lösung, eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I in einem Additiv, das z.B. Wasser enthält, z.B. geringe Mengen, die z.B. aus der Acylierungsstufe stammen, und das z.B. Mengen an organischem Lösemittel enthält, z.B. ein anderes als ein Additiv, z.B. ein organisches Lösemittel, wie es in der Veresterungs- und/oder Acylierungsstufe verwendet wird, z.B. von Spurenmengen bis zu 30 Gew.-% (% w/w) in Bezug auf eine Verbindung der Formel I, z.B. in Abhängigkeit davon, ob oder in welchem Ausmaß eine Verdampfungsstufe verwendet wird.
  • Ein Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe erhalten wird, oder ein Verdampfungsrückstand, erhalten wie oben beschrieben, kann mit Wasser und Alkohol behandelt werden, z.B. durch Zugabe, z.B. tropfenweise oder z.B. durch Ermöglichen eines Fließens
    • – eines Verdampfungsrückstands oder eines Reaktionsgemisches, das in der Acylierungsstufe erhalten wird zu, z.B. in, einem) Gemisch von Alkohol/Wasser oder
    • – eines Gemisches von Alkohol/Wasser zu, z.B. in, einem/einen Verdampfungsrückstand oder einem/ein Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe erhalten wird, oder
    • – eines Verdampfungsrückstands oder eines Reaktionsgemisches, das in der Acylierungsstufe erhalten wird zu, z.B. in, Alkohol; oder von Alkohol zu, z.B. in, einem/einen Verdampfungsrückstand oder einem/ein Reaktionsgemisch, das in der Acylierungsstufe erhalten wird; und Zugabe, z.B. tropfenweise, von Wasser zu, z.B. in, dem/das erhaltenem/erhaltene Gemisch; oder Zugabe des Gemisches, das erhalten wird zu, z.B. in, Wasser.
  • Geeignete Alkohole schließen z.B. (C1-C6)-Alkohole ein, vorzugsweise Methanol und Ethanol und Gemische von einzelnen Alkoholen. Eine geeignete Menge von Alkohol schließt vorzugsweise eine Menge von 3 bis 10 ml, z.B. 5 bis 6 ml, Alkohol pro Gramm einer Verbindung der Formel I ein. Eine geeignete Menge von Wasser schließt eine Menge ein, die größer ist als 5 ml pro Gramm, z.B. 10 bis 30 ml pro Gramm, einer Verbindung der Formel I.
  • Eine Verbindung der Formel I kann kristallisieren, z.B. in amorpher, z.B. filtrierbarer, Form. Das diastereoisomere Verhältnis (B/B + A) eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I, die erhalten wird, kann abhängig sein von dem Alkohol/Wasser-Verhältnis in dem Gemisch und kann zunehmen mit zunehmenden Mengen von Alkohol in Bezug auf Wasser. Ein Alkohol/Wasser-Verhältnis von etwa 1:1 bis 1:6, vorzugsweise 1:1,5 bis 1:5, kann geeigneterweise verwendet werden, um ein Gemisch von Diastereoisomeren zu erhalten, wobei das diastereoisomere Verhältnis (B/B + A) mindestens 0,5 und mehr beträgt.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Gemisches von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil der Formel II in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wobei B das apolarere der zwei Diastereoisomere ist, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, wobei das Verfahren umfasst eine Herstellung eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I, z.B. in einem diastereoisomeren Verhältnis von weniger als 0,5, durch Acylierung einer Verbindung der Formel III, z.B. eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel III, z.B. hergestellt durch Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2, worin X eine Abgangsgruppe angibt;
    mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure,
    Behandlung eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I in einem Additiv, z.B. einer Verbindung, die ausgewählt ist aus einem organischen Amid, einem Harnstoff, einem Imdidazolidinon oder einem Pyrimidinon, z.B. einer Lösung von 10 bis 50 Gew.-% (% w/w) eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I in einem Additiv; mit Alkohol, z.B. ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoholen, und Wasser, z.B. Behandlung eines Gemisches von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I mit 3 ml bis 10 ml Alkohol und 10 ml bis 30 ml Wasser pro Gramm einer Verbindung der Formel I; und Abspaltung der Formylgruppe von der Aminogruppe, die an die Thiazolylgruppe gebunden ist.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Gemisches von Diastereoisomeren von Cefpodoximproxetil der Formel III in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomere steht, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen
    • i) Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2, worin X eine Abgangsgruppe angibt, in Gegenwart eines Lösemittels, z.B. und in Gegenwart einer Base;
    • ii) Acylierung der Amingruppe in Position 7 des Ringsystems einer Verbindung der Formel III, die in der Stufe i) erhalten wird, mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoessigsäure, z.B. einem Halogenid, z.B. in Gegenwart einer Base;
    • iii) Zugabe einer Verbindung, die ausgewählt ist aus einem organischen Amid, einem Harnstoff, einem Imidazolidinon oder einem Pyrimidinon, zu einem Reaktionsgemisch, das in der Stufe ii) erhalten wird, und Verdampfen eines Lösemittels, das in der Acylierungsstufe verwendet wird, und
    • iv) Behandlung des Verdampfungsrückstands, der in der Stufe iii) erhalten wird, mit Alkohol und Wasser.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Isolierung von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester (als diastereoisomeres Gemisch) der Formel I, z.B. nach der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem aktivierten Derivat von Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure in einem Lösemittel, dadurch gekennzeichnet, dass zu der Lösung der Verbindung der Formel I ein organisches Amid, ein Harnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (DMPU) zugegeben wird, das Lösemittel danach entfernt wird durch Verdampfung, und der Rückstand der Verdampfung mit Wasser/Alkohol gemischt wird.
  • Ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist nützlich zur Herstellung von Cefpodoximproxetil in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wobei B das apolarere der zwei Diastereoisomere ist, von 0,5 bis 0,6. Ein diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) von 0,5 bis 0,6 von Cefpodoximproxetil, z.B. in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, ist zu Cefpodoximproxetil bioäquivalent, z.B. in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die derzeit auf dem Markt ist. Cefpodoximproxetil, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, kann daher in den gleichen Dosierungen und bei den gleichen Indikationen eingesetzt oder verwendet werden wie Cefpodoximproxetil, das zur Zeit am Markt ist.
  • In den folgenden Beispielen, die die Erfindung weiter in Einzelheiten veranschaulichen, aber deren Schutzbereich in keinster Weise beschränken, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • DBU
    = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    TMG
    = Tetramethylguanidin
    AMCA
    = 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Die Bestimmung des diastereoisomeren Verhältnisses A und B in einer Verbindung der Formel III, I und Cefpodoximproxetil kann durch HPLC ausgeführt werden, z.B. analog, wie beschrieben in Pharmacopeial Forum, Band 23, Nr. 4, Seiten 4388 ff. (1997), woraus ein diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) und (A/A + B) berechnet werden kann.
  • Beispiel 1
  • a) 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • Eine Suspension von 30 g AMCA in 300 ml Aceton wird mit 18,6 g DBU gemischt und 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf ca. 0°C gekühlt und über den Verlauf von ca. 15 min mit 261 g einer 14% Toluollösung von 1-Iodethylisopropylcarbonat gemischt. Das Rühren wird ca. 4 h lang bei 0°C fortgesetzt, und die erhaltene Lösung wird auf ein Gemisch von 600 ml Wasser und 21 ml konzentrierter HCl gegossen. Der pH des erhaltenen Gemisches wird auf ca. 1,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Hexan extrahiert, mit 700 ml Ethylacetat gemischt und ein pH von ca. 8,2 wird eingestellt durch Zugabe von 5N NaOH. Ein Zweiphasensystem wird erhalten, und die organische Phase wird mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung extrahiert, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Eine Lösung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in Ethylacetat wird erhalten. Diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) = 0,49.
  • b) 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • Eine Lösung von 37,4 g von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester mit einem diastereoisomeren Verhältnis B/(A + B) von 0,49 in 689 ml Ethylacetat wird mit Eiswasser gekühlt. Bei einer Temperatur von ca. 2 bis 3°C werden 0,105 mol Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid in Portionen über den Verlauf von ca. 25 min zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird ca. weitere 10 min lang gerührt. Der pH wird gleichzeitig eingestellt auf ca. 6,5 bis 7,3 durch Zugabe einer Lösung von 18,48 g Natriumbicarbonat in 345 ml Wasser. Das Rühren wird ca. 1 h lang fortgesetzt. Ein Zweiphasensystem wird gebildet, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 350 ml Wasser gemischt, und der pH des Gemisches, das erhalten wird, wird auf ca. 7,4 eingestellt durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die gebildeten Phasen werden getrennt, und die organische Phase mit 350 ml Wasser gewaschen, mit 117 ml DMF gemischt und durch Verdampfung auf einem Rotationsverdampfer bei 40°C/100 mbar konzentriert, bis kein weiteres Ethylacetat abdestilliert wird. Ein Verdampfungsrückstand wird erhalten, der 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester enthält in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,49. Der Verdampfungsrückstand wir in Portionen aufgeteilt. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-ester wird wie folgt kristallisiert:
    Portionen von jeweils 37 g des Verdampfungsrückstands werden mit der Menge von Ethanol, wie unter „ml Ethanol" in der Tabelle 1 unten gezeigt, behandelt, und über den Verlauf von ca. 1 h wird die Menge von Wasser, wie unter „ml Wasser" in der Tabelle 1 unten gezeigt, tropfenweise unter Rühren zugegeben. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester kristallisiert. Die erhaltene Suspension wird ca. weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat wird isoliert, (Isolierungsvermögenscharakteristik wie in Tabelle 1 gezeigt; „sehr gut" bedeutet, dass das Kristallisat sehr leicht filtrierbar ist, „gut" bedeutet, dass das Kristallisat leicht filtrierbar ist, „durchschnittlich" bedeutet, dass das Kristallisat filtrierbar ist, und „schlecht" bedeutet, dass das Kristallisat schlecht filtrierbar ist) unten durch einen Absaugfilter isoliert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid über Nacht bei 40 bis 45°C in einer Trockenkammer getrocknet. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in einem diastereosiomeren Verhältnis (B/A + B), wie in Tabelle 1 gezeigt, wird erhalten:
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • c) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • 5 g von jeder der Verbindungen, die gemäß den Experimenten A bis E und dem Vergleichsexperiment erhalten wurden, wie in Tabelle 1 oben gezeigt, werden zu einem Gemisch von 35 ml Methanol und 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird ca. 90 min lang gerührt und langsam während ca. 25 min zu einem Gemisch von 2,1 g von Natriumbicarbonat und 400 ml Wasser gegeben. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester kristallisiert. Die erhaltene Suspension wird ca. 1 h lang gerührt, und das Kristallisat wird durch ein Absaugfilter isoliert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid über Nacht bei ca. 35°C im Vakuum getrocknet. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-ester (Cefpodoximproxetil) wird in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wie in Tabelle 2 unten gezeigt, erhalten:
  • Tabelle 2
    Figure 00080002
  • Figure 00090001
  • Beispiel 2
  • a) Vilsmeier-Aktivierung von Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure
  • Ein Gemisch von 200 ml Ethylacetat und 54 ml DMF wird gekühlt auf ca. –10°C, mit 10,06 ml Phosphoroxychlorid (0,11 mol) behandelt und ca. 1 h lang bei ca. –10°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf ca. –15°C gekühlt, und 26,36 g (0,115 mol) Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure werden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird ca. 1 h lang bei ca. –10°C gerührt und auf ca. –25°C gekühlt und enthält (Vilsmeier) aktivierte Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure.
  • b) 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • 33,6 g Natriumbicarbonat in 748 ml Wasser werden zu 558 ml einer Lösung von 0,105 mol 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester gegeben, erhalten analog zur Beschreibung von Beispiel 1 a), diastereoisomeres Verhältnis (B/A + B) weniger als 0,5 bei einer Temperatur von unter ca. 5°C, und weitere 228 ml Ethylacetat werden zu dem erhaltenen Gemisch gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wird das in der Stufe a) erhaltene Gemisch tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 5°C innerhalb von ca. 1 h gegeben. Die Temperatur wird unterhalb von 4°C gehalten. Das erhaltene Gemisch (pH 6,2) wird ca. 30 min lang gerührt. Ein Zweiphasensystem wird erhalten, die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit 370 ml Wasser gewaschen. Der pH der organischen Phase wird auf 7,1 eingestellt durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Das erhaltene Gemisch wird ca. 15 min lang gerührt, und ein Zweiphasensystem wird erhalten. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit 188 ml Wasser und 10 ml 5M wässriger Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird ca. 15 min lang gerührt, und die erhaltenen Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit ca. 200 ml Wasser gewaschen und mit 117 ml N,N-Dimethylacetamid gemischt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum (Rotationsverdampfungsvakuum, 40°C/100 mbar) konzentriert, bis kein weiteres Ethylacetat abdestilliert. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,49 wird erhalten.
  • Der Verdampfungsrückstand wird in Portionen aufgeteilt, und 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester wird analog wie in Beispiel 1 b beschrieben), kristallisiert, aber unter Verwendung von 33,8 g Portionen des Verdampfungsrückstands anstelle von 37 g und unter Verwendung einer Menge von Ethanol, wie in Tabelle 3 unten gezeigt, und einer Menge von Wasser, wie unten in Tabelle 3 gezeigt, anstelle der Mengen, die in der Tabelle 1 oben gezeigt sind. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl-ester in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) und (A/A + B), wie in der Tabelle 3 unten gezeigt, wird erhalten:
  • Tabelle 3
    Figure 00100001
  • Beispiel 3
  • a) 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • Eine Suspension von 30 g AMCA in 300 ml Aceton wird mit 14,2 g TMG gemischt und 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf ca. 0°C gekühlt und über den Verlauf von ca. 5 min mit einer Lösung von 38,0 g 1-Iodethylisopropylcarbonat in 250 ml Toluol gemischt. Das Rühren wird ca. 4 h bei ca. 0°C fortgesetzt, und die erhaltene Lösung wird auf ein Gemisch von 600 ml Wasser und 20 ml konzentrierter HCl gegossen. Der pH des erhaltenen Gemisches wird auf 1,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 500 ml Methylenchlorid gemischt, und ein pH von ca. 8,2 wird durch Zugabe von 5 N NaOH eingestellt. Ein Zweiphasensystem wird erhalten; die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und über MgSO4 getrocknet. MgSO4 wird abfiltriert und mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. 590 ml einer Lösung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in Methylenchlorid werden erhalten (Gehalt: 62 g/l). Diastereoisomeres Verhältnis B/(A + B) = 0,48; und (A/A + B) = 0,52.
  • b) Vilsmeier-Aktivierung von Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure
  • Sie wird analog wie in Beispiel 2a) beschrieben ausgeführt, aber unter Verwendung von 100 ml Methylenchlorid anstelle von 200 ml Ethylacetat, 27 ml DMF anstelle von 54 ml und 13,18 g anstelle von 26,36 g (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure. (Vilsmeier) Aktivierte Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure) wird erhalten.
  • c) 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester
  • Die Herstellung wird analog wie in Beispiel 2b) beschrieben ausgeführt, aber
    • – unter Verwendung von 16,8 g Natriumbicarbonat anstelle von 33,6 g in 374 ml Wasser anstelle von 748 ml Wasser und Zugabe des Gemisches zu 317 ml einer Lösung, die gemäß Beispiel 3a) erhalten wird, enthaltend 0,0525 mol 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester; und
    • – Zugabe von 73 ml Methylenchlorid anstelle von 228 ml Ethylacetat;
    • – und Zugabe des erhaltenen Gemisches zu dem Gemisch, das (Vilsmeier) aktivierte (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)methoxyimino)essigsäure enthält, die gemäß Beispiel 3b) erhalten wird anstelle eines Gemisches, das gemäß Beispiel 2a erhalten wird; und
    • – unter Verwendung der halben Menge der Lösemittel, Wasser, Säure und Base nach der ersten Phasentrennung, wie in Beispiel 2b) beschrieben nach der ersten Phasentrennung, aber unter Verwendung von DMF anstelle von Dimethylacetamid.
  • 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,47 wird erhalten.
  • Zu 32,9 g des Verdampfungsrückstands werden 58,5 ml Ethanol gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch werden 105 ml Wasser tropfenweise zugegeben. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,50 wird erhalten.
  • Zu 32,9 g des Verdampfungsrückstands werden 370 ml Wasser tropfenweise zugegeben. 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B) von 0,475 wird erhalten.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Einstellung des diastereoisomeren Verhältnisses (B/A + B), wobei B für das apolarere der zwei Diastereoisomere steht, von einem Gemisch von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel I markiert sind, wobei das Verfahren eine Behandlung eines Gemischs vom Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I mit Alkohol und Wasser in einem Alkohol/Wasser-Verhältnis von 1:1 bis 1:6 umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend ein Einstellen eines diastereoisomeren Verhältnisses (B/A + B) auf 0,5 bis 0,6.
  3. Verfahren nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, umfassend eine Behandlung eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I in einem Zusatz mit Alkohol und Wasser.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, das ein Behandeln eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I in einer Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus einem organischen Amid, einem Harnstoff, einem Imidazolidinon oder einem Pyrimidinon.
  5. Verfahren nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, umfassend ein Auswählen des Alkohols aus C1-C6-Alkoholen.
  6. Verfahren nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, worin eine 10 bis 50 % (w/w) Lösung eines Gemischs von Diastereoisomeren einer Verbindung der Formel I in einem Additiv behandelt wird mit Alkohol und Wasser in einem Alkohol/Wasser-Verhältnis von 1:1 bis 1:6.
  7. Verfahren nach einem beliebigen vorstehenden Anspruch, umfassend ein Behandeln eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I mit 3 ml bis 10 ml Alkohol und 10 ml bis 30 ml Wasser pro Gramm von einer Verbindung der Formel I.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Diastereoisomeren von Cefpodoxim-Proxetil der Formel
    Figure 00130001
    in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wobei B das apolarere der zwei Diastereoisomere ist, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, umfassend ein Herstellen eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel
    Figure 00130002
    durch Acylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00130003
    mit aktivierter Z-(2-Formamidothiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure, Behandeln eines Gemischs von Diastereoisomeren von einer Verbindung der Formel I erhalten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und Abspalten der Formylgruppe aus der Aminogruppe, die an die Thiazolylgruppe gebunden ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei eine Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2, wobei X eine Abgangsgruppe angibt.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Diastereoisomeren von Cefpodoxim-Proxetil der Formel II, wie in Anspruch 8 definiert, in einem diastereoisomeren Verhältnis (B/A + B), wobei B die apolarere der zwei Diastereoisomere ist, von 0,5 bis 0,6, wobei die Diastereoisomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom mit einem Stern in der Formel II markiert sind, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen i) eine Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2, wobei X eine Abgangsgruppe angibt; ii) eine Acylierung der Amingruppe in Position 7 des Ringsystems einer Verbindung der Formel III, die in der Stufe i) erhalten wird, mit aktivierter (2-N-Formylamino-thiazol-4-yl)-methoxyiminoessigsäure; iii) eine Zugabe einer Verbindung, die ausgewählt ist aus einem organischen Amid, einem Harnstoff, einem Imidazolidinon oder einem Pyrimidinon zu einem Reaktionsgemisch, das in der Stufe ii) erhalten wird, und Abdampfen eines Lösemittels, das in der Acylierungsstufe verwendet wird, und iv) eine Behandlung des Verdampfungsrückstands, der in der Stufe iii) erhalten wird, mit Alkohol und Wasser in einem Alkohol/Wasser-Verhältnis von 1:1 bis 1:6.
  11. Verfahren zur Isolierung von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)-ethylester als diastereoisomeres Gemisch der Formel
    Figure 00140001
    nach der Umsetzung der Verbindung der Formel
    Figure 00140002
    mit aktivierter Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-essigsäure in einem Lösemittel, dadurch gekennzeichnet, dass zu der Lösung der Verbindung der Formel I ein organisches Amid, ein Harnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zugegeben wird, das Lösemittel nachfolgend entfernt wird durch Verdampfung und der Rückstand der Verdampfung gemischt wird mit Wasser/Alkohol in einem Verhältnis von 1:1 bis 6:1.
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