JP2002500226A - セフポドキシムプロクセチルジアステレオ異性体の調製プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物をアルコールと水で処理することを含む、式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比を調節するためのプロセス［該ジアステレオ異性体は、式（Ｉ）において星印が付された炭素原子に関するものである］、及び、望ましいジアステレオ異性体比、例えば０．５から０．６までの比でのセフポドキシムプロクセチルの製造における該プロセスの使用。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｔｗｅｌｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ、Ｉｔｅｍ １９９１に記載されている、式：

【０００２】

【化７】 のセフポドキシムプロクセチルに関するものであり、より詳細には、環系の４位
置におけるカルボキシエステル基に含まれるエステル基の酸素に付着した炭素原
子（式ＩＩにおいて、星印（^＊）が付されている）に関して存在する２つのジア
ステレオ異性体のジアステレオ異性体比を調節するためのプロセス、例えば変化
させるためのプロセスに関するものである。現在市場に出回っているセフポドキ
シムプロクセチルのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）は０．５３の近辺にあ
るものと思われる。２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性であ
る。これらの個々のジアステレオ異性体は生体内利用率が異なっているため、経
口用セフポドキシムプロクセチルの商品形態は、限られた比率（Ｂ／Ａ＋Ｂ）内
になければならない；さもなければ、そのような形態の薬剤は生物学的同等性を
持たないであろう。０．５から０．６までのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ
）が商品形態と生物学的同等性を有することが明らかになった。セフポドキシム
プロクセチルにおけるジアステレオ異性体Ａ及びＢのジアステレオ異性体（ｄｉ
ａｓｔｅｒｉｓｏｍｅｒｉｃ）含量の決定は、例えば、本明細書にその含量が参
照として組み込まれているＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ、Ｖｏｌ．
２３、Ｎｏ．４、ｐ．４３８８ｆｆ（１９９７年）に記載されているようなＨＰ
ＬＣにより実施することができ、その含量からジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋
Ｂ）及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）を算出することができる。

【０００３】 セフポドキシムプロクセチルの製造における１つのプロセスは、活性化Ｚ−２
−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−酢
酸を用いる、式：

【０００４】

【化８】 の７−アミノ−３−メトキシ−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（
イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのアシル化を介して、式：

【０００５】

【化９】 のＮ−ホルミルセフポドキシムプロクセチルを得ることにより実施することがで
きる。

【０００６】 式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物は、０．４８から０．５０以下まで
のジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）で得られることが判明した。得られた式
Ｉの化合物におけるホルミル基を分裂させて式ＩＩのセフポドキシムプロクセチ
ルを得るための反応は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）に好適な影響を及
ぼさないことがあり、その結果として、得られるセフポドキシムプロクセチルの
（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５から０．６までの範囲外になることがある。驚くべきこ
とに、今や、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体の適切なジアステレオ異性体比
が得られる簡単なプロセスが明らかになり、このプロセスでは、ホルミル基を分
裂させることにより、ジアステレオ異性体比が０．５から０．６までのセフポド
キシムプロクセチルを得られることが判明した。

【０００７】 １つの態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の
ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のう
ち、Ｂの方がより無極性である］を調節するためのプロセス、例えば変化させる
ためのプロセス、例えば、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）を０．５から０
．６までに調節するためのプロセスを提供し；該ジアステレオ異性体は式Ｉにお
いて星印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、例えば添加剤
、例えば有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択さ
れる化合物中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物、例えば、添加
剤中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の１０から５０％（ｗ／
ｗ）溶液を、アルコール、例えば（Ｃ_１−６）アルコールから選択されるアルコ
ールと水で処理、例えば、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を、１グラ
ムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまでのアルコールと１０ｍｌから３
０ｍｌまでの水で処理することを含む。

【０００８】 本発明によるプロセスは以下のようにして実施することが可能である：式Ｉの
化合物は、例えば通常のやり方で、例えば次のようにして生成することができる
：既知の化合物であり、例えば通常のやり方で得られる７−アミノ−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＡＭＣＡ）の環系の４位置にあるカ
ルボン酸基をエステル化して式ＩＩＩの化合物を得る。これは、例えば通常のや
り方で、例えばＡＭＣＡを、例えば溶媒の存在下において、式： Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２ ［式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン化物等の通常の脱離基、例えばヨウ化物を
表す］の化合物と反応させることにより遂げることができる。エステル化は、例
えば通常の溶媒、例えばケトン等の有機溶媒、例えばアセトン中において、例え
ば炭化水素、例えばトルエンの存在下において；及び塩基の存在下において；例
えば１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，
８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ｅｎｅ
）（ＤＢＵ）等のアミジン；またはグアニジン、例えばテトラメチルグアニジン
、ペンタメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメチルエチルグア
ニジン、及びテトラメチルベンジルグアニジン等の直鎖グアニジン、あるいは環
式または二環式グアニジン、例えば１，５，７−トリアザビシクロ−（４，４，
０）−デカ（ｄｅｃ）−５−エン（ｅｎｅ）及びそれらの７−メチル、７−エチ
ル、７−ベンジル、並びに７−フェニル誘導体の存在下において遂げることがで
きる。必要な場合には、得られた式ＩＩＩの化合物を例えば通常のやり方で単離
してもよい。

【０００９】 例えば単離を伴って、もしくは伴わずに、好適には単離を伴わずに、例えば以
上で説明した方法により得られた式ＩＩＩの化合物の環構造の７位置にある窒素
原子を、例えば通常のやり方でアシル化する。これは、例えば、エステル化反応
で得られた式ＩＩＩの化合物を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応で得られる活性化Ｚ−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸を含む、例え
ば塩の形態の、例えば塩酸塩の形態の塩化Ｚ−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）−メトキシイミノ−酢酸等の例えばエステル及び酸ハロゲン化物を
含む活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢
酸と反応させることにより遂げることができる。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化Ｚ−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸は、例えば通
常のやり方で、例えばその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）反応混合物において、例えばＶ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件下で、例えばＺ−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−メトキシイミノ酢酸をホスホルオキシハロゲン化物、例えば塩化物と
反応させることにより生成することができる。

【００１０】 アシル化は、例えばカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル等の酢酸塩；ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素を含む有機
溶媒中において；例えばアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下
において；例えばｐＨ調節剤の存在下において実施することができる。ｐＨ調節
は、例えば、有機塩基等の塩基、例えばナトリウム及びカリウムの例えば炭酸塩
または重炭酸塩を付加することにより、あるいは、例えば弱塩基性陰イオン交換
樹脂を付加することにより、ｐＨを約２．５から８．０までに調節することがで
きる。得られる式Ｉの化合物を、例えば通常のやり方で単離してもよい。式Ｉの
化合物のジアステレオ異性体混合物は、０．４７から０．５未満までのジアステ
レオ異性体比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）で得ることができる。

【００１１】 例えば単離を伴って、もしくは伴わずに、好適には単離を伴わずに、例えば以
上で説明した方法で得られた式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物のジアス
テレオ異性体比を調節するため、例えば変化させるため、例えば以上で説明した
ようなアシル化から得られる反応混合物を、例えば添加剤、例えばその反応条件
下で液状であり、式Ｉの化合物を溶解することができる化合物であって、例えば
有機アミド、例えばギ酸または酢酸のアミド、あるいは環式アミド、例えばピロ
リドン、またはＮ−メチルピロリドン、もしくは尿素、例えばテトラメチル尿素
、またはイミダゾリジノン、例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（
ＤＭＥＵ）、もしくはピリミジノン、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）から選択される化合物
、あるいは、例えば以上で説明したような個々の添加剤の混合物、好適には有機
アミドまたは尿素の存在下において、アルコールと水で処理することができる。
添加剤は、アシル化ステップで得られる反応混合物に加えることができる。例え
ばアシル化反応後に反応混合物に加えられた添加剤を含有するアシル化ステップ
で得られた反応混合物から、上記の添加剤とは異なるアシル化ステップで使用し
た溶媒を、例えば蒸発残渣に添加剤の主部を保持しながら蒸発させてもよい。

【００１２】 アシル化ステップで得られる反応混合物、または、以降、例えば上記のように
して得ることができると称される蒸発残渣は、例えば水、例えばアシル化ステッ
プに由来する例えば少量の水を含有し、そして、例えば蒸発ステップを用いたか
どうか、あるいは蒸発ステップの程度に応じて、式Ｉの化合物に関して例えば痕
跡量から３０％（ｗ／ｗ）までの量の、例えば添加剤以外の有機溶媒、例えばエ
ステル化及び／又はアシル化ステップで使用した有機溶媒を含有する、添加剤中
における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の溶液、例えば１０から５０
％（ｗ／ｗ）溶液であってよい。

【００１３】 アシル化ステップで得られる反応混合物、または上記のようにして得られる蒸
発残渣は、例えば水とアルコールを加えることにより、例えば滴下させながら加
えることにより、あるいは： −蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物を、例えばアルコール
／水の混合液中に流すことにより、もしくは −アルコール／水の混合液を、例えば蒸発残渣またはアシル化ステップで得られ
た反応混合物中に流すことにより、もしくは −蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物をアルコール中に流す
か；あるいはアルコールを例えば蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反
応混合物中に流し；水を、例えば滴下させながら、その得られた混合液に加える
か；あるいは、その得られた混合液を例えば水に加えることにより、水とアルコ
ールで処理することができる。

【００１４】 適当なアルコールは、例えば（Ｃ_１−６）アルコール、好適にはメタノール及
びエタノール、並びに個々のアルコールの混合物を含む。アルコールの適当な量
は、１グラムの式Ｉの化合物当たり、好適には３から１０ｍｌまでの量、例えば
５から６ｍｌまでの量のアルコールを含む。水の適当な量は、１グラムの式Ｉの
化合物当たり、５ｍｌより多い量、例えば１０から３０ｍｌまでの量を含む。

【００１５】 式Ｉの化合物は、例えば非晶質の例えば濾過可能な形態で沈殿させることがで
きる。得られる式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体
比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）は、その混合物中におけるアルコール／水の比に依存し、水に
関してアルコールの量を増大させることによりジアステレオ異性体比を高くする
ことができる。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）が少なくとも０．５かそれ
以上のジアステレオ異性体混合物を得るためには、約１：１から１：６まで、好
適には１：１．５から１：５までのアルコール／水の比を都合よく使用すること
ができる。

【００１６】 別の態様によれば、本発明は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで
、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から
０．６までの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物
を製造するためのプロセスを提供し、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星
印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、式ＩＩＩの化合物、
例えば式ＩＩＩの化合物のジアステレオ異性体混合物、例えば７−アミノ−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２ ［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化することにより生成される式
ＩＩＩの化合物のジアステレオ異性体混合物を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸でアシル化することにより、例え
ば０．５以下のジアステレオ異性体比で式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合
物を生成するステップ；添加剤、例えば有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、
またはピリミジノンから選択される化合物中における式Ｉの化合物のジアステレ
オ異性体混合物、例えば、添加剤中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体
混合物の１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液を、アルコール、例えば（Ｃ_１−６）ア
ルコールから選択されるアルコールと水で処理、例えば、式Ｉの化合物のジアス
テレオ異性体混合物を、１グラムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまで
のアルコールと１０ｍｌから３０ｍｌまでの水で処理するステップ；そして、チ
アゾリル基に付着しているアミノ基からホルミル基を分裂させるステップを含む
。

【００１７】 別の態様によれば、本発明は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで
、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から
０．６までの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物
を製造するためのプロセスを提供し、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星
印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、以下のステップ： ｉ）溶媒の存在下において、そして例えば塩基の存在下において、７−アミノ−
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２ ［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化するステップ； ｉｉ）例えば塩基の存在下において、ステップｉ）で得られた式ＩＩＩの化合物
の環系の７位置にあるアミン基を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−メトキシイミノ酢酸、例えばハロゲン化物でアシル化するステップ
； ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得られた反応混合物に、有機アミド、尿素、イミダゾ
リジノン、またはピリミジノンから選択される化合物を加え、そして、該アシル
化ステップで使用した溶媒を蒸発させて取り除くステップ；及び ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた蒸発残渣をアルコールと水で処理するステッ
プ を含むことを特徴としている。

【００１８】 更なる態様によれば、本発明は、例えば溶媒中において式ＩＩＩの化合物をＺ
−２−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
−酢酸の活性化誘導体と反応させた後、式Ｉの（ジアステレオ異性体混合物とし
ての）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸−１−（イソプロポキシ−カルボニルオキシ）−エチルエステルを
単離するためのプロセスを提供し、該プロセスは、式Ｉの化合物の溶液に、有機
アミド、尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、または
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（ＤＭＰＵ）を加え、その後、該溶媒を蒸発により除去し、その蒸発残渣を水／
アルコールと混合することを特徴としている。

【００１９】 本発明によるプロセスは、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２
つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．
６までのセフポドキシムプロクセチルの製造に有用である。ジアステレオ異性体
比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５から０．６までの例えば薬剤組成物におけるセフポド
キシムプロクセチルは、現在市場に出回っている例えば薬剤組成物としてのセフ
ポドキシムプロクセチルと生物学的同等性を持っている。従って、本発明により
製造されるセフポドキシムプロクセチルは、現在市販されているセフポドキシム
プロクセチルと同じ用量で、並びに同じ適応症で使用することができる。

【００２０】 以下の実施例で本発明を更に詳細に例証するが、それらは決して本発明の範囲
を制限するものではなく、また、実施例中の温度はすべて摂氏温度で示されてい
る。 実施例では以下の略号が使用される： ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン。 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。 ＴＭＧ＝テトラメチルグアニジン。 ＡＭＣＡ＝７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。 式ＩＩＩ及びＩの化合物並びにセフポドキシムプロクセチルにおけるジアステレ
オ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｉｓｏｍｅｒｉｃ）の含量Ａ及びＢの決定は、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．４、ｐ．４３８８ｆ
ｆ（１９９７年）に記載されているようなＨＰＬＣ、例えばその類似法により実
施することができ、その含量からジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）及び（Ａ
／Ａ＋Ｂ）を算出することができる。

【００２１】 実施例１ ａ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル ３００ｍｌのアセトン中における３０ｇのＡＭＣＡ懸濁液を１８．６ｇのＤＢ
Ｕと混合し、室温で１５分間攪拌する。得られた溶液を約０゜に冷却し、約１５
分かけて、２６１ｇの炭酸１−ヨードエチルイソプロピルの１４％トルエン溶液
と混合する。約０゜で約４時間攪拌し続け、得られた溶液を、６００ｍｌの水と
２１ｍｌの濃ＨＣｌの混合液に注ぐ。得られた混合液のｐＨを約１．０に調節す
る。その水性相を２００ｍｌのヘキサンで抽出し、７００ｍｌの酢酸エチルと混
合した後、５ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを約８．２に調節する。２相系が得られ
、その有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過する
。酢酸エチル中における７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液が
得られる。ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４９。

【００２２】 ｂ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル ６８９ｍｌの酢酸エチル中における、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が
０．４９の、３７．４ｇの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液
を氷水で冷却する。約２〜３゜の温度で、０．１０５ｍｏｌの塩酸塩化Ｚ−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ−アセチルを約２５分
かけて小分けにして加え、得られた混合液を更に約１０分間攪拌する。同時に、
３４５ｍｌの水中における１８．４８ｇの重炭酸ナトリウムを加えて、そのｐＨ
を約６．５から７．３に調節する。約１時間攪拌し続ける。２相系が形成され、
それらの相を分離する；その有機相を３５０ｍｌの水と混合し、得られた混合液
のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより、約７．４に調節する
。形成された相を分離し、その有機相を３５０ｍｌの水で洗浄した後、１１７ｍ
ｌのＤＭＦと混合し、それ以上酢酸エチルが蒸留されなくなるまで、回転減圧蒸
発器を用いて４０゜／１００ｍｂａｒで蒸発させることにより、濃縮する。ジア
ステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４９の７−［２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルを含有する蒸発残渣が得られる。その蒸発残渣を
小分けにする。７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
を以下のようにして沈殿させる： それぞれが３７ｇからなる蒸発残渣の各小分け部分を、以下の表１の「エタノー
ル（ｍｌ）」の欄に記載されている量のエタノールで処理し、そして、以下の表
１の「水（ｍｌ）」の欄に記載されている量の水を、約１時間かけて、攪拌しな
がら滴下して加える。７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステルが沈殿する。得られた懸濁液を室温で更に約３０分間攪拌し、その沈殿物
を下方への吸引濾過で単離し（表１に記載されている単離能力特性；「非常に良
好」は沈殿物を非常に容易に濾過できることを意味しており、「良好」は沈殿物
を容易に濾過できることを意味しており、「平均的」は沈殿物を濾過できること
を意味しており、「不良」は沈殿物の濾過状態が芳しくないことを意味している
）、水で洗浄し、そして、乾燥室において、４０〜４５゜の温度で夜通し五酸化
リンで乾燥させる。以下の表１に記載されているジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ
＋Ｂ）の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得
られる：

【００２３】

【表１】

【００２４】 ｃ）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル 上記表１に記載されている通りの実験ＡからＥまでと比較実験により得られた
、それぞれ５ｇの化合物を、３５ｍｌのメタノールと０．６ｍｌの濃硫酸の混合
液に加える。その混合液を約９０分間攪拌し、２．１ｇの重炭酸ナトリウムと４
００ｍｌの水の混合物に、約２５分かけてゆっくり加える。７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルが沈殿する。得られた懸濁液を約１時間攪拌
し、その沈殿物を吸引濾過で単離し、水で洗浄し、そして、真空下において、約
３５゜の温度で夜通し五酸化リンで乾燥させる。以下の表２に記載されているジ
アステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル（セフポドキシムプロクセチル）が得られる：

【００２５】

【表２】

【００２６】 実施例２ ａ）Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢
酸のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化 ２００ｍｌの酢酸エチルと５４ｍｌのＤＭＦの混合液を約−１０゜に冷却し、
１０．０６ｍｌのオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）
（０．１１ｍｏｌ）で処理し、約−１０゜で約１時間攪拌する。得られた混合液
を約−１５゜に冷却し、２６．３６ｇ（０．１１５ｍｏｌ）のＺ−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を加える。得られた混
合液を約−１０゜で約１時間攪拌し、約−２５゜に冷却することにより、（Ｖｉ
ｌｓｍｅｉｅｒ）活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メト
キシイミノ）−酢酸を含有する混合物が得られる。

【００２７】 ｂ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル ７４８ｍｌの水中における３３．６ｇの重炭酸ナトリウムを、ジアステレオ異
性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５未満の、実施例１のａ）で説明したのと類似な方
法で得られる、５５８ｍｌの０．１０５ｍｏｌの７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソ−プロポキシカルボニルオキシ
）エチルエステルの溶液に、約５゜未満の温度で加え、更に、得られた混合液に
２２８ｍｌの酢酸エチルを加える。得られた混合液に、ステップａ）で得られる
混合液を、５゜未満の温度で約１時間以内に滴下させながら加える。その温度を
４゜未満に保持する。得られた混合液（ｐＨ６．２）を約３０分間攪拌する。２
相系が得られ、それらの相を分離し、その有機相を３７０ｍｌの水で洗う。重炭
酸ナトリウム水溶液を加えて、その有機相のｐＨを７．１に調節する。得られた
混合液を約１５分間攪拌し、２相系を得る。それらの相を分離し、その有機相を
１８８ｍｌの水と１０ｍｌの５Ｍの硫酸水溶液で処理する。得られた混合液を約
１５分間攪拌し、得られた相を分離する。その有機相を約２００ｍｌの水で洗浄
し、１１７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合する。得られた混合液を
、それ以上酢酸エチルが蒸留されなくなるまで、減圧下（回転減圧蒸発器（ｒｏ
ｔｏｖａｐｏｒ）、４０゜／１００ｍｂａｒ）で濃縮する。ジアステレオ異性体
比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４９の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルエステルが得られる。

【００２８】 その蒸発残渣を小分けにし、実施例１のｂ）で説明したのと類似の方法で７−
［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを沈殿させるが、但
し、３７ｇの代わりに３３．８ｇの蒸発残渣の小分けした部分を用い、また、上
記表１に記載されている量の代わりに、以下の表３に記載されている量のエタノ
ールと、以下の表３に記載されている量の水を用いる。以下の表３に記載されて
いるジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）の７−［２−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる：

【００２９】

【表３】

【００３０】 実施例３ ａ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル ３００ｍｌのアセトン中における３０ｇのＡＭＣＡ懸濁液を１４．２ｇのＴＭ
Ｇと混合し、室温で２０分間攪拌する。得られた溶液を約０゜に冷却し、約５分
かけて、２５０ｍｌのトルエン中における３８．０ｇの炭酸１−ヨードエチルイ
ソプロピル溶液と混合する。約０゜で約４時間攪拌し続け、得られた溶液を、６
００ｍｌの水と２０ｍｌの濃ＨＣｌの混合液に注ぐ。得られた混合液のｐＨを１
．０に調節する。その水性相を２００ｍｌのトルエンで抽出し、５００ｍｌの塩
化メチレンと混合した後、５ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを約８．２に調節する。
２相系が得られ；その有機相を水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。ＭｇＳＯ _４ を濾過して取り除き、５０ｍｌの塩化メチレンで洗う。塩化メチレン中におけ
る５９０ｍｌの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液が得られる
（含量：６２ｇ／ｌ）。ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４８；及び
（Ａ／Ａ＋Ｂ）＝０．５２。

【００３１】 ｂ）Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢
酸のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化 実施例２のａ）で説明したのと類似の方法で実施するが、但し、２００ｍｌの
酢酸エチルの代わりに１００ｍｌの塩化メチレンを使用し、５４ｍｌの代わりに
２７ｍｌのＤＭＦを使用し、そして、２６．３６ｇの代わりに１３．１８ｇの（
２−Ｎ−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を
使用する。（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸が得られる。

【００３２】 ｃ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル 実施例２のｂ）で説明したのと類似の方法で実施するが、但し： −７４８ｍｌの水中における３３．６ｇの重炭酸ナトリウムの代わりに、３７
４ｍｌの水中における１６．８ｇの重炭酸ナトリウムを使用し、その混合液を、
０．０５２５ｍｏｌの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−１−（イソ−プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを含有す
る、実施例３のａ）により得られた３１７ｍｌの溶液に加え；そして −２２８ｍｌの酢酸エチルの代わりに、７３ｍｌの塩化メチレンを加え； −そして、得られた混合液を、実施例２のａ）により得られた混合液の代わり
に、実施例３のｂ）により得られた（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）活性化（２−Ｎ−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を含有する混合
液に加え；そして −第一相の分離後の実施例２のｂ）に記載されている量の半分の量の溶媒、水
、酸、及び塩基を第一相の分離後に使用し、但し、ジメチルアセトアミドの代わ
りにＤＭＦ使用する。 ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４７の７−［２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルが得られる。

【００３３】 ３２．９ｇの蒸発残渣に５８．５ｍｌのエタノールを加える。得られた混合液
に、１０５ｍｌの水を滴下しながら加える。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ
）が０．５０の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
が得られる。

【００３４】 ３２．９ｇの蒸発残渣に３７０ｍｌの水を滴下しながら加える。ジアステレオ
異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４７５の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トートシユニヒ，クラウス オーストリア国、アー−6250・クンドル、 ビオヒエミーシユトラーセ・44 (72)発明者 ボルフ，ジークフリート オーストリア国、アー−6230・ブリクスレ ーグ、ブリユーゲルシユトラーセ・４ Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC40 CC45 CD04 DD02 DD13 EE02 EE12 FF01 GG01 HH01 KK10 LL01 MM13 MM59 MM81

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 で表される化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ
   ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である
   ］を調節するためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は式Ｉにおいて星
   印が付された炭素原子に関するものであり、式Ｉで表される化合物のジアステレ
   オ異性体混合物をアルコールと水で処理するステップを含むプロセス。
2. 【請求項２】 ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）を０．５から０．６ま
   でに調節することを含む、請求項１によるプロセス。
3. 【請求項３】 添加剤中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性
   体混合物をアルコールと水で処理するステップを含む、先行する請求項のいずれ
   か一項によるプロセス。
4. 【請求項４】 有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノン
   から選択される化合物中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混
   合物を処理するステップを含む、先行する請求項のいずれか一項によるプロセス
   。
5. 【請求項５】 該アルコールを（Ｃ_１−６）アルコールから選択することを
   含む、先行する請求項のいずれか一項によるプロセス。
6. 【請求項６】 添加剤中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性
   体混合物の１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液をアルコールと水で処理するプロセス
   。
7. 【請求項７】 式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物を、１グ
   ラムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまでのアルコールと１０ｍｌから
   ３０ｍｌまでの水で処理するステップを含む、先行する請求項のいずれか一項に
   よるプロセス。
8. 【請求項８】 ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジア
   ステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの
   、式： 【化２】 で表されるセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物を製造する
   ためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星印が付され
   た炭素原子に関するものであって、式： 【化３】 で表される化合物を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
   メトキシイミノ酢酸でアシル化することにより、式： 【化４】 で表される化合物のジアステレオ異性体混合物を生成するステップと、得られた
   式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を、請求項１から６までのいずれか一
   項により処理するステップと、そして、チアゾリル基に付着しているアミノ基か
   らホルミル基を分裂させるステップを含むプロセス。
9. 【請求項９】 式ＩＩＩの化合物が、７−アミノ−３−メトキシメチル−３
   −セフェム−４−カルボン酸を、式： Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２ ［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化することにより生成されるこ
   とを特徴とする、請求項８によるプロセス。
10. 【請求項１０】 ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジ
    アステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６まで
    の、請求項８で定義した通りの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステ
    レオ異性体混合物を製造するためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は
    式ＩＩにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、以下のステップ： ｉ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式： Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２ ［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化するステップ； ｉｉ）ステップｉ）で得られた式ＩＩＩで表される化合物の環系の７位置にある
    アミン基を、活性化（２−Ｎ−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−メト
    キシイミノ酢酸でアシル化するステップ； ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得られた反応混合物に、有機アミド、尿素、イミダゾ
    リジノン、またはピリミジノンから選択される化合物を加え、そして、該アシル
    化ステップで使用した溶媒を蒸発させて取り除くステップ；及び ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた蒸発残渣をアルコールと水で処理するステッ
    プ を含むことを特徴とするプロセス。
11. 【請求項１１】 例えば、溶媒中において、式： 【化５】 で表される化合物を、Ｚ−２−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノ
    チアゾール−４−イル）−酢酸と反応させた後に、式： 【化６】 で表される（ジアステレオ異性体混合物としての）７−［２−（２−ホルミルア
    ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミド
    ］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキ
    シ−カルボニルオキシ）−エチルエステルを単離するためのプロセスであって、
    式Ｉで表される化合物の溶液に、有機アミド、尿素、１，３−ジメチル−２−イ
    ミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
    ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加え、その後、該溶媒を蒸
    発により除去し、その蒸発残渣を水／アルコールと混合することを特徴とするプ
    ロセス。