CH393347A

CH393347A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido (5,4-d) pyrimidins

Info

Publication number: CH393347A
Application number: CH653660A
Authority: CH
Inventors: Roch Josef Dr Dipl-Chem; Gerwin Dr Med Beisenherz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1959-06-25
Filing date: 1960-06-08
Publication date: 1965-06-15
Also published as: DK104137C; FR253M; BE592298A; US3074928A; CH393351A; GB939512A; DE1168439B

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido (5, 4-d) pyrimidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido [5, 4-d] pyrimidins, wobei man Pyrimidopyrimidinderivate der Formel
EMI1.1
worin die Substituenten R Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine freie oder substituierte Thiogruppe, eine freie oder substituierte Amino-, Hydrazino-oder Guanidinogruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, und untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, jedoch mindestens einer davon eine durch eine oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist, an Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste verestert.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel können beispielsweise nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 353012 beschriebenen Verfahren durch Austausch von Halogenatomen in halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen gegen die gewünschten Gruppen, einschliesslich der basischen Reste, hergestellt werden.

Einige Beispiele für derartige Pyrimidopyrimidinderivate werden nachstehend aufgeführt : 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(2', 6'-dimethyl- morpholino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-bis- (2', 6'-dimethyl-, piperidino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(1', 2', 5', 6'-tetra hydropyridino)-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyläthanolamino)- pyrimidopyrimidin, 2, 4, 6, 8-Tetra- (methyläthanolamino)-pyrimidopyri- midin, 2-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyri midin, 2-(ss-Oxyäthylamino)-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin, 2-Methyläthanolamino-4, 8-di- (methylamino)-pyri- midopyrimidin, 4, 8,

-Di- (methyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, 4, 8,-Di-(0-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin, 2-Morpholino-4, 8-di-(-oxyäthylamino)-6-phenyl- pyrimidopyrimidin, 2-Chlor-4, 8-bis- (diisopropanolamino)-pyrimidopyri- midin, 2, 6-Dichlor-4, 8-bis-(diäthanolamino)-pyrimidopyri- midin, 2, 4, 8-Tri-(0-oxyäthylamino)-6-thio-pyrimidopyri- midin, 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4-piperidino-8-äthylthio- pyrimidopyrimidin, 2, 6,-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-di-(äthylthio)-pyri- midopyrimidin, 2- (-Oxyäthylamino)-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin, 2, 6-Di-(-oxyäthylamino)-4, 8-dioxy-pyrimidopyri- midin, 2,

6-Di-(äthoxy)-4, 8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, 2n6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-di-(äthoxy)-pyrimido- pyrimidin, 2-Athoxy-4, 8-methyläthanolamino-pyrimidopyri- midin.

Die Ester der Oxyalkylaminogruppen enthaltenden Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen Formel lassen sich in ähnlicher Weise wie die Ester anderer Alkohole bzw. Polyalkohole durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder ihren Derivaten gewinnen. Als sehr gut geeignet erweist sich die Umsetzung mit Säurehalogeniden und Säureanhydriden, einschliesslich gemischter Carbonsäure-KohIensäure-Anhydride, und Ketenen bzw. Diketenen, gegebenenfalls in Gegenwart katalytisch wirksamer Substanzen,-z. B. tertiärer Amine.

Jedoch kommt beispielsweise auch eine Umesterung mit Estern aus niederen Alkoholen und den gewünschten Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit katalytischer Mengen Alkalimetall, Alkalicarbonat, Alkaliamid oder Alkalihydroxyd und unter Entfernung des leichtflüchtigen Alkohols aus dem Gleichgewicht in Frage. In Fällen, in denen das Chlorid der gewünschten Carbonsäure nur schwer zugänglich ist, bietet die Umsetzung der Pyrimidopyrimidylaminoalkohole mit den freien Carbonsäuren unter intermediärer Bildung reaktionsfähiger Derivate der Säuren Vorteile. Die bereits in der Kälte verlaufende milde Veresterung durch chemische Bindung des Reaktionswassers, z. B. mittels Carbodiimide, ist besonders bei der Umsetzung mit empfindlichen Carbonsäuren vorteilhaft.

Als Säurekomponenten für die erfindungsgemässe Veresterung interessieren neben mehrbasigen anorganischen Säuren vor allem solche Carbonsäuren oder ihre Derivate, die noch weitere Substituenten, vor allem hydrophile Gruppen, z. B. Hydroxyl-oder Car boxylgruppen, Sulfonsäurereste oder freie oder substituierte Aminogruppen, einschliesslich quartärer Ammoniumgruppen, oder in diese Gruppen über- führbare Reste, wie Halogen, Carbobenzoxy-oder Carbäthoxyaminogruppen, enthalten. Die zuletzt genannten Reste können nach erfolgter Veresterung nach an sich bekannten Methoden in die gewünschten Gruppen übergeführt werden.

Eine bekannte Methode, die vor allem in der Eiweisschemie angewandt wird, ist zum Beispiel der Schutz der Aminogruppe durch den Carbäthoxy-bzw. Carbobenzoxyrest und die nachträgliche Abspaltung.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung der Pyri midopyrimidylaminoalkohole mit den innermolekularen Anhydriden von Dicarbonsäuren werden Ester mit freien Carboxylgruppen erhalten, deren Basenadditionssalze sich u. a. durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit im physiologischen pH-Bereich auszeichnen.

Bei der Veresterung wird man zwar meistens von den freien Alkoholen der oben angegebenen allgemeinen Formel ausgehen, doch ist es auch möglich, die Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste zuerst durch Halogen zu ersetzen und dann die erhaltenen Halo genalkylderivate mit Salzen, vor allem den Silbersalzen, von Carbonsäuren zu den gewünschten Estern umzusetzen. Diese Methode ist beispielsweise bei der Veresterung mit Polyhydroxycarbonsäuren zweck- mässig.

Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Säurekomponente verwendbare Verbindungen seien u. a. folgende genannt : Acetanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Mal einsäureanhydrid, Diacetylweinsäureanhydrid, Phthal- säureanhydrid, Sarkosinanhydrid, Camphersäureanhydrid, Chloracetylchlorid, Phenylessigsäurechlorid, Salicylsäurechlorid, Carbobenzoxyglycinchlorid, Betainchlorid, Morpholinessigsäurechlorid-hydrochlorid, Piperidinoessigsäureäthylester, Gluconsäure, bzw.

ihr Silbersalz, Acetylglutaminsäureanhydrid, Äthandisul fonsäureanhydrid, 3-Sulfopropionsäurechlorid, Sulfosalicylsäure, bzw.-chlorid, Trichloracetylchlorid, Carbobenzoxyglycylglycin, Chlorkohlensäureester, Sulfurylchlorid, Phosphorsäurechlorid, Ameisensäure, Carbobenzoxyglycincyanmethylester, Chlorsulfonsäu- re, Äthylnitrit.

Selbstverständlich werden bei dem erfindungsge mässen Verfahren, zumindest soweit dabei Pyrimidopyrimidinderivate mit mehreren Oxyalkylresten als Ausgangsstoffe verwendet werden, nicht immer einheitliche Reaktionsprodukte erhalten. Die gegebenenfalls erhaltenen Gemische von z. B. Mono-, Di-, Triund Tetraestern, können entweder nach klassischen Methoden oder z. B. mit Hilfe der Adsorptionschro- matographie getrennt werden.

Da es sich bei den Ausgangssubstanzen der oben angegebenen Formel immer um feste Stoffe handelt, wird das erfindungsgemässe Verfahren ausser in Fällen, in denen die andere Reaktionskomponente selbst als Lösungsmittel dienen kann, vorzugsweise in unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Benzol, Aceton, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen neuen Derivate des Pyrimido [5, 4-d] pyrimidins bzw. ihre Additionssalze mit nicht toxischen Basen und Säuren zeigen wertvolle pharmakologische, insbesondere cardiovasculäre und spasmolytische Wirkungen und günstige physikalisch-chemische Eigenschaften, die sie für eine Verwendung als Arzneimittel gut geeignet scheinen lassen.

Beispiel 1
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinoz- pyrimidopyrimidin-tetraessigsdureester
1 g (0, 002 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-di piperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 2 ml (ca.

0, 02 mol) Acetanhydrid und 2 ml Eisessig ca. 5 Minuten lang zu schwachen Sieden erhitzt. Beim Eingiessen der erhaltenen Lösung in etwa 50 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber kristalliner Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Analyse wurde es zweimal aus 30-40 ml Athanol umkristallisiert : fei ne miteinander verfilzte gelbe Nädelchen, F. 123 1240 C. Ausbeute 0, 9 g (67 % der Theorie).

CsHjsNaOg (672, 8)
Ber. C 57, 12 H 7, 19
Gef. 57, 10 7, 33
Beispiel 2 Halogencarbonsäureester verschiedener
Pyrimidopyrimidylaminoalkohol a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyri miclopyrimidin-tetra- ( (3-chlorpropionsaure) ester
2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-
4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit
3, 7 g (0, 03 mol) ss-Chlorpropionylchlorid in 25 ml Athylenchlorid 30 Minuten lang am Rückfluss er hitzt und anschliessend das Lösungsmittel im Va kuum abdestilliert. Der verbleibende zähe Rück stand wurde mit ca. 50 ml Wasser digeriert, wo bei er nach kurzer Zeit erstarrte.

Er wurde abge saugt, mit wenig Wasser im Mörser zerrieben, abermals abgesaugt, gewaschen und bei Zimmer temperatur im Vakuum getrocknet. Zur Reini gung wurde zweimal aus Methanol umkristalli- siert : hellgelbe mikrokristalline Nädelchen F. 90 920 C. Ausbeute 1, 9 g (22 % d. Th.).

C30H52Cl4N8O8 (866,7)
Ber. C 49,89 H 6,05
Gef. 50, 20 6, 25 b) 2-chlor-4, 8-dipiperidino-6-diäthanolamino-pyrin miclopyrimidin-di- (cliloressigsaure)-ester
Darstellung analog Substanz a)
Nach Aufnehmen des nach weitgehendem Ab destillieren des Lösungsmittels (Dimethylforma mid) verblcibenden Rückstandes in Wasser : ho nigfarbene zähe Masse, die auch nach längerem
Stehen nicht erstarrt. Der Ester wurde daher ohne weitere Reinigung, nach Trocknen bei Zimmer temperatur im Vakuum, zur Analyse gegeben.

C24H32Cl3N7O4 (588, 9)
Ber. C 48, 94 H 5, 47
Gef. 48, 90 6, 22
Beispiel 3
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipieridino pyrimidopyrimidin-teíra-(chloressigsäure)-ester und-tetra- (morpholinoessigsdure)-ester a) In eine Suspension von 2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6 Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimido pyrimidin in 50 ml trockenem Aceton wurden
3 g (ca. 0, 025 mol) Chloracetylchlorid langsam eingegossen und anschliessend das Reaktionsge misch 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. An schliessend wurde die erhaltene Lösung in 500 ml
Wasser aufgenommen, wobei sich der 2,6-Bis-( diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyri midin-tetra- (chloressigsäure)-ester als zunächst schmieriger, jedoch bald erstarrender gelblicher
Niederschlag abschied.

Er wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei
Zimmertemperatur getrocknet : 3, 7 g (91 % der
Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren aus
Methanol : kleine hellgelbe Prismen, F. 88 90 C.

C32H14N8O8Cl4 810, 6)
Ber. C 47, 4. 1 H 5, 47
Gef. 47, 50 5, 69 b) 2, 0 g (0, 0025 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8 dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra- (chloressig- säure)-ester wurden mit 3 ml Morpholin 15 Mi nuten lang auf etwa 100o erwärmt. Beim Verset zen der erhaltenen Lösung mit 40 ml Wasser schied sich der rohe 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-
4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra- (mor pholinoessigsäure)-ester als olivfarbener schmieri ger Niederschlag ab.

Er konnte erst nach zweima ligem Umfällen aus etwa 500 ml sehr verdünnter
Salzsäure mittels Ammoniakkristallin erhalten werden (Prismen F. bei etwa 800 C, die jedoch beim Stehen im Vakuumexsikkator über Phos phorpentoxyd wieder zu einer zähen olivfarbe- nen Masse zusammensintern).

Ausbeute : 1, 1 g (44 % der Theorie).

C48H76NH12O12 (1013,2)
Ber. C 56,90 H 7,56
Gef. 56, 40 7, 84
Beispiel 4
Tetra-(dicarbonsäure)-halbester verschiedener
Pyrimidopyrimidylaminoalkohole a) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin-tetra-bernsteinsäurehalbester
2, 5 g (0, 005 mol) 2-6-Bis-(diäthanolamino)-
4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit
2, 5 g (0, 025 mol) Bernsteinsäureanhydrid in
50 ml Aceton etwa 30 Minuten lang am Rück fluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde weitge hend abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit 50 ml Wasser digeriert. Schliesslich wurde der nach einiger Zeit fest gewordene rohe Ester abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Zim mertemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute
3, 4 g (75 % der Theorie).

Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus verdünntem Ammoniak mittels Eisessig umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1 : 1) umkri stallisiert : blassgelbes mikrokristallines Pulver,
F. 143-145 C.

C (904, 9)
Ber. C 53, 09 H 6, 24
Gef. 52, 80-6, 49
Analog der Verbindung a) (jedoch zum Teil bei 100 C mit Dimethylformamid als Lösungs- mittel) wurden auch die folgenden Ester herge stellt : b) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino-pyri midopyrimidin-tetrabernsteinsäurehalbester, F.

159-161 C. c) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimi dopyrimidin-tetraglutarsäurehalbester, F. etwa 900 C. d) 2, 4, 6, 8-Tetra-(5-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimi- din-tetrabernsteinsäurehalbester, F. 182-185o C. e) 2, 4, 6, 8-Tetra- (ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimi- din-tetraglutarsäurehalbester, F. 110-115 C. f) 2, 6-Bis- (diisopropanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin-tetrabernsteinsäurehalbester.

Beispiel 5 Tetrasalicylsäureesfer verschiedener
Pyrimidopyrimidylaminoalkohole a) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyri midopyrimidin-tetra-salicylsdureester
2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)
4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden in
50 ml Aceton suspendiert und nach Zugabe von
3, 2 g (0, 02 mol) Salicylsäurechlorid etwa 30 Mi nuten lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufneh men der erhaltenen Reaktionslösung in etwa
100 ml Wasser fiel der neue Ester als kristalliner
Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und
Trocknen betrug die Ausbeute 2, 6 g (53 % der
Theorie). Zur Reinigung wurde die Substanz ein mal aus Aceton durch Zugabe von Wasser ausge fällt ; sehr kleine blassgelbe Nädelchen, F. 151 153 C.

C52H56N8O12 (985, 0)
Ber. C 63, 40 H 5, 73
Gef. 63, 30 5, 84 b) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dimorpholino pyrimidopyrimidin-tetrasalicylsäuresster
Darstellung analog Verbindung a). Aus Me thanol-Aceton (1 : 1) : mikrokristalline, hellgelbe
Nädelchen, F. 158-1600 C.

Beispiel 6 Bernsteinsaurehalbester verschiedener
Pyrimidopyrimidylaminoalkohole a) 2, 6-Dimorpholino4, 8-di- (propyldthanolamino)- pyrimidopyrimidin-dibernsteinsaurehalbester 2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 2, 5 g (0, 025 mol) Bernsteinsäureanhydrid in
50 ml Aceton etwa 30 Minuten lang am Rück fluss gekocht. Anschliessend wurde das Lösungs mittel teilweise abdestilliert, worauf sich das Re aktionsprodukt kristallin abschied. Ausbeute 3, 0 g (85 % der Theorie). Nach zweimaligem Umfäl- len aus 2, 0 n-Ammoniak : gelbes mikrokristalli nes Pulver, F. 173-175 C.

C38H48N8O10 (704, 8)
Ber. C 54, 54 H 6, 83
Gef. 54, 20 7, 28
Analog der Substanz a) (jedoch zum Teil bei 100o C mit Dimethylformamid als Lösungsmittel) wurden unter anderem auch die folgenden Ester hergestellt : b) 2, 4,6,8-Tetra-(diäthanolamino)-pyrimidopyri midin-oktabernsteinsdurehalbester
Nach einmaligem Umfällen aus verdünntem
Ammoniak, aus Methanol umkristallisiert : sehr kleine, feine blassgelbe Nädelchen, F. 152 154 C. c) 2, 4, 8-Tri-(methyläthanolamino)-6-äthylthio pyrimidopyrimidin-tribernsteinsäurehalbester
Aus Aceton mittels Wasser ausgefällt : hell gelbes mikrokristallines Pulver (Prismen, F. 78 81 C. d) 2-(ss-Oxyäthylamino)-4,8-dimethylamino-pyri midopyrimidin-bernsteinsäurehalbester
Aus 0, 5 n-Ammoniak mittels Eisessig umge fällt :

fast farbloses Pulver, F. 210-2120 C. e) 4, 8-Di-(methyläthanolamino)-pyrimidopyrimi- din-dibernsteinsäurehalbesfer
Aus Wasser umkristallisiert : fast farbloses mikrokristallines Pulver, F. 140-1410 C. f) 4, 8-Bis-(diäthanolamino)-pyrimidopyrimidin- tetrabernsteinsäurehalbester
Aus Wasser : farbloses Pulver, F. 129 131 C.

Beispiel 7
2, 6-Bis- (diilthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin-fetra- (carbobenzoxyglycin)-ester
In eine Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin 6, 2 g (0, 03 mol) Carbobenzoxyglycin und 2 g Pyridin in 100 ccm trockenem Athylenchlorid wurde unter Umschütteln eine Lösung von 6, 2 g (0, 03 mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Äther langsam eingetropft. Nach Absaugen des abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoffes wurde die Mutterlauge im Vakuum fast zur Trockne eingedampft. Beim zweimaligen Digerieren des verbleibenden Rückstan- des mit warmem Methanol blieb das Reaktionsprodukt ungelöst zurück.

Ausbeute 5, 4 g (85 % der Theorie).

Zur Reinigung wurde einmal aus Athylenchlorid mittels Methanol umgefällt : blassgelbe mikrokristalline Nädelchen, F. 150-152. C.

CI ; 4H7C, N12016 (1269, 4)
Ber. C 60, 82 H 6, 03
Gef. 60, 60 6, 49
Beispiel 8
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyri midopyrimidin ;-dipAthalsäurehalbester
2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8 dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 2, 2 g (0, 015 mol) Phthalsäureanhydrid in 50 ml Aceton 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufneh- men des Reaktionsgemisches in etwa 200 ml Wasser schied sich der gebildete Ester als gelber, schmieriger, erst nach einigem Stehen erstarrender Niederschlag ab. Er wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator bei Zimmertemperatur getrocknet.

Ausbeute 4, 2 g (76 % der Theorie).

Zur Reinigung wurde die Substanz dreimal aus sehr verdünnter Natronlauge mittels Eisessig umgefällt : kräftig gelbes Pulver, F. 128-130"C.

Beispiel 9
2, 6-Bis- (diathanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin-tetrabetainetet chlord
1, 0 g (ca. 0, 001 mol) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)- 4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-tetra- (chloressig- säure)-ester wurden in 100 ml kaltem trockenem Aceton gelöst und anschliessend etwa 1 Stunde lang gasförmiges Trimethylamin eingeleitet. Nach etwa 30 Minuten begann sich das Reaktionsprodukt als schwach gelblich-grüner mikrokristalliner Niederschlag abzuschneiden. Es wurde abgesaugt, mit trokkenem Aceton gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 2 g (92 % der Theorie).

Zur Analyse wurde einmal aus einer kalten abs. alkoholischen Lösung durch Zugabe von Aceton umgefällt und das so erhaltene gelbe mikrokristalline Pulver, F. 196-198o C, bei 800 im Vakuum getrocknet, (Substanz wird orangefarben und hygroskopisch).

C44H80N12O8Cl4 (1047, 0)
Ber. C 50, 47 H 7, 70
Gef. 50, 00 8, 07
Die gleiche Substanz wurde (neben den entsprechenden Mono-, Di-und Tribetainestern) auch bei der Veresterung von 2, 6-Bis(diäthanolamino)-4, 8dipiperidinopyrimidopyrimidin mit Betainhydrochlorid mittels N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten.

Beispiel 10 Ameisensilureester verschiedener
Pyrimidopyrimidylaminoalkohole a) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyl i- midopyrimidin-tetraameisensäureester
In eine Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6
Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidinopyrimidopy rimidin in 50 ml etwa 99 % iger Ameisensäure wurde unter Schütteln und Kühlung solange Phosphorpentoxyd eingetragen, bis ein kleiner
Teil zunächst ungelöst blieb. Anschliessend wur de das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsaus schluss etwa 14 Stunden lang bei Zimmertempe ratur stehengelassen. Beim Eingiessen der erhal tenen kräftig orangefarbenen Lösung in etwa
300 ml Wasser schied sich der gebildete Ester als orangefarbener kristalliner Niederschlag ab.

Nach
Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die
Ausbeute 2, 2 g (71 % der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus Ameisensäure durch Zugabe von Wasser umgefällt und einmal aus Athanol umkristallisiert : feine gelbe Nädel- chen, F. 128-130 C.

C28H40N8O8 (616, 7)
Ber. C 54, 53 H 6, 54
Gef. 54, 40 7, 12
Analog der Verbindung a) wurden auch die folgenden Ester hergestellt : b) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dimorpholino pyrimidopyrimidin-tetraameisesiiureester,
F. 162 - 163 C. c) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(methyläthanolamno),- pyrimidopyrimidin-diamesensäureeslter,
F. 159-1600C.

Beispiel 11
2, 6-BisXdiäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin-tetra- (carbobenzoxyglycin) ester
2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8dipiperidino-pyrimidopyrimidin wurden mit 5, 8 g (ca. 0, 025 mol) Carbobenzoxyglycincyanmethylester in 100 ml Aceton 30 Minuten lang unter Riickfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieb das Reaktionsprodukt als zähes orangefarbenes Öl zurück, das erst nach mehrwöchigem Stehen kristallin erstarrte. Es wurde mit Methanol digeriert, abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute (praktisch reine Substanz, F. 150 152 (l C) 2, 6 g (41 % der Theorie).

Beispiel 12
2, 6-Bis- (diiihthanalamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin-tetrahippu) säureester
Darstellung aus 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-di piperidino-pyrimidopyrimidin und Hippursäure analog Beispiel 7, jedoch in Dimethylformamid als Lösungsmittel. Ausbeute 2, 6 g (45 % der Theorie). Zur Analyse wurde einmal aus Methanol umkristallisiert : orangerotes mikrokristallines Pulver, F. 165-167o C.

C60H68N12O12 (1149,3)
Ber. C 62, 71 H 5, 96
Gef. 62, 95 6, 21
Beispiel 13
2,6-Bis0diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyri midopyrimidin-monobernsteinsäurehalbester
In eine auf etwa 500 C erwärmte Lösung von 2, 5 g (0, 005 mol) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 25 ml Athylenchlorid wurde unter Rühren eine Lösung von 0, 5 g (0, 005 mol) Bemsteinsäureanhydrid langsam eingetropft und anschliessend das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten schied sich aus der erhaltenen karen honigfarbe nen Lösung der rohe Monobernsteinsäurehalbester als gelbbraunes Ö1 ab. Zur.

Abtrennung noch unver änderter Ausgangssubstanz und geringer Mengen des Di-und Tribernsteinsäurehalbesters wurde er in wenig Methanol gelöst, an Kieselgel (Merck, 0, 20, 5 mm) adsorbiert, auf eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule aufgebracht und schliesslich mit einem Gemisch Butanol-Methanol (1 : 9) eluiert.

Durch schonendes Eindampfen der entsprechenden gesammelten Fraktionen im Vakuum wurde der 2, 6 Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin-monobernsteinsäurehalbester als honigfarbenes zähes öl erhalten. Im Dünnschichtchromatogramm nach Stahl auf Kieselgel G (Merck) mit Butanol-Me- thanol (1 : 9) ist der R-Wert ca. 0, 6 (hellgelber Fleck, unter der UV-Lampe bläulichgrüne Fluoreszenz ; Ausgangssubstanz Rf-Wert 0, 8). Auf dem Papierchromatogramm (Schleicher und Schüll-Papier Nr.

2043 b M, Laufmittel : Butanol-Eisessig-Wasser (4 : 1 : 5 ; obere Phase), absteigend ist der R-Wert 0, 86 (hellgelber Fleck, bläulichgrüne Fluoreszenz ; Ausgangssubstanz R-Wert 0, 94 ; Tetrabernsteinsäure- halbester R-Wert ca. 0, 40).

Beispiel 14
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin-monoschwef elsäureester
In eine Lösung von 1, 0 g (0, 002. mol) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin in 50 ml trockenem Athylenchlorid wurden 1, 4 ml (0, 02 mol) Chlorsulfonsäure unter Umrühren eingetropft. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel vom abgeschiedenen rohen Reaktionsprodukt durch Abdekantieren und anschliessendes Trocknen im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in wenig Athanol aufgenommen und schliesslich durch Zugabe alkoholischen Ammoniaks das Reaktionsprodukt als fester gelber Niederschlag (Ammoniumsalz ?) erhalten.

Zur weiteren Reinigung wurde es in verd. Ammoniak gelöst, durch Zugabe von Aceton zunächst anorganische Anteile, und nach ihrer Entfernung schliesslich durch weitere Acetonzugabe das Ammoniumsalz des sauren Schwefelsäureesters ausgefällt. Zur Analyse wurde es abermals in verd. Ammoniak gelöst und durch Fällen mittels Eisessig schliesslich das Reaktionsprodukt als gelber mikrokristalliner Niederschlag (Wetzsteine, kein Schmelzpunkt bis über 350ç) C (inneres Salz ?) erhalten.

Claims

CH.NgO.S (584, 7) Ber. C 49, 30 H 6, 90 Gef. 49, 10 7, 58 48, 80 7, 56 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido [5, 4-d] Pyrimidins, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidopyrimidinderivate der Formel EMI6.1 worin die Substituenten R Wasserstoff, eine gegebe nenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, eine freie oder substituierte Thiogruppe, eine freie oder substituierte Amino-, Hydrazino-oder Guanidinoguppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten und untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, jedoch mindestens einer davon eine durch eine oder zwei Oxyalkylreste substituierte basische Gruppe ist,

an Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste verestert.