DE3120453A1 - Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern

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DE3120453A1 DE19813120453 DE3120453A DE3120453A1 DE 3120453 A1 DE3120453 A1 DE 3120453A1 DE 19813120453 DE19813120453 DE 19813120453 DE 3120453 A DE3120453 A DE 3120453A DE 3120453 A1 DE3120453 A1 DE 3120453A1
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Juraj Dr.-Ing. Herak
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Description

SCHIFF ν. FONER STREHL SCHaBFL-HOF->F EBt=IINGHAUS FINCK
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
R-C-O-R'
(D 0
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet, und R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkyl— rest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, welcher gegebenenfalls substituiert ist, oder ein Imido- oder Enaminradikal darstellt.
Beispiele für unsubstituierte Reste sind die Benzyl-, Dipheny!methyl- und Tritylgruppe. Beispiele für funktionelle Gruppen, die als Substituenten auftreten können, sind Halogenatome, Alkoxyreste oder die Nitrogruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und zahlreiche davon werden in großem Ausmaß in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, da sie u.a. Penicillinester und die entsprechenden Sulfoxide, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von Cephalosporin und anderen β-Lactamantibiotika sind, umfassen.
Es ist bereits bekannt, daß man Ester von sehr empfindlichen organischen Carbonsäuren, z.B, Carbonsäure-(ß-lactame), durch die Reaktion von Alkoholen mit Mischanhydriden herstellen kann, welche ihrerseits ausgehend von Chlorkohlensäure erhält: ich sind (HE-OS 1 795 413).
Weiterhin ist bekannt, daß Ester von empfindlichen Carbonsäuren,, ausgehend von Alkoholen und Carbonsäuren über einen Zwischenkomplex, gebildet aus Ν,Ν-disubstituierten Säureamiden und CarbonyldiChlorid, oder allgemein durch das Einwirken eines Halogenierungsmittels, z.B. Thionylchlorid, (DE-OS 2 233 519) oder Alkylchlorformiat (DE-OS 2 233 520), zugänglich sind.
Es wurde nun gefunden, daß man Carbonsäureester der Formel (I) durch die selektive Alkoholyse von Mischanhydriden der allgemeinen Formel IV
ti
R-C-O-C-I
(IV)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Alkyldiradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Bis-Cmonoalkyl]-radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Alkyldiradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welches ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder einen Rest der Formel - (CHg)n-CH^ ^CH-, in welcher Y für ein Diradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom substituiertes Diradikal mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht;, wobei η für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
H-O-R1 (V) in welcher R1 die obige Bedeutung besitzt, erhält.
Die Reaktion wird im Temperaturbereich von -5 C bis +5 C9 am vorteilhaftesten bei einer Temperatur von etwa 0°C ausgeführt. Gegebenenfalls wird ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, eingesetzt.
Das Mischanhydrid der Formel IV wird durch die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
(II)
R-C-OH
in welcher R die obige Bedeutung besitzt, mit einem N-Chlor« carbonyl-sek.-amid der allgemeinen Formel III
_ (III)
in welcher X die obige Bedeutung besitzt, erhalten. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, am vorteilhaftesten in Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Zugabe einer organischen tert. Base, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, ausgeführt. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur von -10° bis +100C, am vorteilhaftesten bei etwa O0C, statt.
Die Reaktionsdauer kann bei der Herstellung der Zwischenverbindung (IV) 5 bis 30 Minuten betragen, während die selektive Alkoholyse in 30 bis 60 Minuten beendet ist, jeweils unter Rühren.
In beiden Reaktionsstufen werden die Reagenzien vorteilhaft in stöchiometrischen Mengen eingesetzt, jedoch kann jeweils ein Überschuß von bis zu 10 Mol-% des N-Chlorcarbonyl-sek,-amids, des Alkohols oder der tert. Base, bezogen auf die Carbonsäure, verwendet werden.
Der anfallende Carbonsäureester (I) wird auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, z.Bo durch Zugabe von Wasser, Trennung der organischen Schicht, Waschen mit Wasser und anschließende Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels. Alternativ kann das Lösungsmittel unmittelbar nach der Reaktion verdampft werden, worauf der Rückstand in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid oder Äthylacetat gelöst wird und mit Wasser verrührt wird. Die organische Schicht kann gegebenen-
falls mit einer NaHCO,-Lösung -und wiederholt mit Wasser gewaschen und schließlich auf die oben angegebene Weise verarbeitet werden.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keinesfalls eingeschränkt werden (falls nicht anders vermerkt, bedeuten "%" Massenprozente).
Beispiel 1 Phenvlessigsäureäthvlester
Phenylessigsäure (6,8 g, 50 mMol) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Triäthylamin (5 g, 50 mMol) versetzt und die Lösung wird auf O0C abgekühlt. Anschließend wird die obige Lösung mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (7,35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann wird langsam Äthanol (2,3 g, 50 mMol) zugegeben und die Reaktionslösung wird 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (60 ml) werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Ausbeute: 7,2 g (87,5 %) eines öligen Produkts IR-Spektrum (Film): 1730 (vs) cm"1 (C=O, Ester)
1H NMR-Spektrum (CDCl3)O: 1,24 (t, J=6 Hz, CH,), 3,58 (s, PhCH2CO), 4,21 (q, J=6 Hz, OCH2), 7,3 (s, C5H5)
Beispiel 2 Phenylessigsäure-(2.2,2-trichloräthvlester)
Eine Lösung von Phenylessigsäure (6,8 g, 50 mMol) Pyridin 4 g, 50 mMol) und Methylenchlorid (50 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (7S35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) unter Rühren bei einer Temperatur von 00C versetzt«, Die Reakt ions lösung wird 20 Minuten gerührt, anschließend mit 2,2,2-Trichloräthanol (7,47 gs
50 mMol) versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 angeführt isoliert.
Ausbeute: 11,4 g (85 %) eines öligen Produkts IR-Spektrum (Film): 1755 (vs cm"1 (C=O, Ester)
Beispiel 3 6~Phenoxvacetamido-penicillansäure-(2,2,2-trichloräthylester)
Eine Lösung von 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure (7 g, 20 mMol), Pyridin (1,6 g, 21 mMol) und Methylenchlorid (60 ml) wird innerhalb von 10 bis 15 Minuten mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Rühren bei O0C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, anschließend wird eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthanol (3,3 g, 22 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Wasser (50 ml) wird zugegeben, 2 Minuten gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (25 ml) . gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand.
Ausbeute: 7,9 g (82,5 %) eines Produktes, dessen IR- und
H NMR-Spektren mit den in der Literatur zitierten identisch sind [J. Org. Chem. 36 (1971) 1259].
Beis-piel 4 a-Phenoxvacetamidopenicillansäurebenzylester
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 3-Chlorcarbon3'-l-8-acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3,2,1]octan-2-on (2,77 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wird mit Pyridin (0,79 g, 10 mMol) versetzt und unmittelbar darauf wird 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure (3,5 g, 10 mMol) zugegeben und 15 Minuten bei O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,972 g, 9 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise versetzt und 1 Stunde bei 5°C weitergerührt. Dann wird das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther 50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst, die organische Schicht wird abgeschieden und die wässrige Schicht wird wiederholt mit Äther (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen des Äthers ergibt einen öligen Rückstand.
Ausbeute: 3,40 g (77 %) eines Produktes, dessen IR-Spektrum mit den Literaturangaben identisch ist [J. Org.Chem. 27 (1962) 1381].
Beispiel 5 6~Phenylacetamido-penicillansäure-(2«2,2-trichloräthvlester)
Eine Lösung von Pyridin (1,6 g, 21 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wird mit o-Phenylacetamido-penicillansäure-kaliumsalz (7g, 19 mMol) versetzt und anschließend wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Rühren bei O0C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthanol (3,3 g, 22 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) eingetragen und 1 Stunde weitergerührt. Das Produkt wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise isolierte Das verbleibende Produkt wird unter Zusatz von Äther kristallisiert.
Ausbeute: 6,71 g (76,7 %) des Produktes, Fp. 158-160°C
IR- und H NMR-Spektren sind mit den Literaturangaben identisch [J. Org. Chem. 36 (1971) 1259).
Beisniel 6
p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamidopenicillinat-(1-oxid)
In eine Lösung von 6-Phenylacetamido-penicillansäure(i-oxid) (630 mg, 1,8 mMol), Pyridin (I60 mg, 2,02 mMol) und Methylenchlorid (10 ml) wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (295 mg, 2mMol) in Methylenchlorid (5 ml) bei +50C
innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Es wird 30 Minuten gerührt, anschließend mit einer Lösung von p-Nitrobenzylalkohol (337 mg, 2,2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt und 1,5 Stunden weitergerührt. Nach Zugabe von kaltem Wasser (25 ml) wird 5 Minuten gerührt, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit einer 5 ^-igen NaHCO^-Lösung (10 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Ausbeute: 745 mg (85,3 %) eines Produktes, dessen IR-Spektrum mit den Literaturangaben identisch ist (DE-OS 2 064 107).
Beispiel 7
2,2,2-Trichloräthvl-6-pheno:xyacetamido-penicillinat- (1 -oxid)
In eine Lösung von 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-(i-oxid) (660 mg, 1,8 mMol), Pyridin (160 mg, 2,02 mMol) und Tetrehydrofuran (10 ml) wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (295 mg, 2mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei einer Temperatur von -100C innerhalb von 15 Minuten eingetragen und anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Dann wird es mit 2,2,2-Trichloräthanol (330mg, 2,2 m-MoI) versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst, dann wird 5 Minuten gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Digerieren des Rückstandes in Äther ergibt das Produkt mit einem Fp. von 143-145°C.
Ausbeute: 721 mg (80 %) eines Produktes, dessen IR und H NMR-Spektren mit den Literaturangaben identisch sind (J. Org. Chem. 36 (1971) 1263).

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE
1.> Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
R-C-O-R'
(D
in welcher R einen Alkylrest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen? einen Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet, und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, welcher gegebenenfalls substituiert ist, oder ein Imido- oder
Bnaminradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II
(II) R-C-OH
in welcher R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem N-Chlorcarbonyl-sek.-amid der allgemeinen Formel III
I!
Cl-C-N
(III)
ti
in welcher X ein Alkyldiradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Bis Cmonoalkyl]-radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Alkyldiradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welches ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder einen Rest der Formel - (CH2) -CHC^y^: CH-, in welcher Y für ein Diradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom substituiertes Diradikal mit O bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei η für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, bedeutet,
in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV
O O f It Il \ C-( D-C- Il O
in welcher R und X die vorstehend genannte Bedeutung haben,
überführt wird und dieses einer selektiven Alkoholyse mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
H-O-R1 (V)
in welcher R' die vorstehend genannte Bedeutung hat, unterworfen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Herstellung des intermediären Mischanhydrids (IV) in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen tert. Base bei einer Temperatur von -10° bis +100C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse der Zwischenverbindung (IV) bei einer Temperatur von -5° bis +5°C ausgeführt wird.
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