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Verfahren zur Herstellung von 4, 5-disubstituierten 2-Methyl-3-hydroxypyridinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxypyridinen der allgemeinen Formel :
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einen Heterocyclus substituierte Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und X ein Halogenatom darstellen, oder zusammen den Rest eines Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome
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von Vitamin B und den hiefür brauchbaren Ausgangs- bzw. Zwischenprodukten zur Verfügung stehenden Methoden umfassten vielstufige Verfahren, die in technischem Massstab schwierig durchzuführen sind.
Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxypyridinen, insbesondere von 2-Methyl-3-hydroxypyridinen, die in den Stellungen 4 und 5 Substituenten besitzen, die sich leicht in Hydroxymethylsubstituenten überführen lassen, somit eine bequeme Methode zur Herstellung von Vitamin B.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxypyridinender obigen allgemeinen Formel besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Oxazol der allgemeinen Formel :
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in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einer disubstituierten äthylenischen Verbindung der allgemeinen Formel : A-HC=CH-B in der A und B die obige Bedeutung haben, umsetzt.
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit verschiedenen 4-Methyl-5-OR-oxazolen durchgeführt werden, doch werden im allgemeinen vorzugsweise Oxazole verwendet, die eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen besitzen, da diese Verbindungen sich am leichtesten herstellen lassen und unter optimalen Bedingungen zu hohen Ausbeuten an den gewünschten 2-Methyl-3-hydroxypyridinverbin- dungen führen.
Somit stellen Oxazole, bei welchen der Substituent R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- und Octylrest, ein durch einen Heterocyclus substituierter Alkylrest, wie beispielsweise der Tetrahydro- furfurylrest, ein Aralkylrest, wie beispielsweise der Benzyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylrest, oder ein
Arylrest, wie beispielsweise der Phenyl-oder Kresylrest u. dgl., ist, bevorzugte Oxazole dar, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können.
Die äthylenischen Verbindungen, die mit dem Oxazol unter Bildung der gewünschten Pyridinverbin- dungen umgesetzt werden, können solche sein, bei denen A und B in der obigen Formel funktionelle Sub- stituenten, wie beispielsweise-COOH,-CHO, -CONH ,-COOR,-COX,-CHOR,-CN,-CHX, - CH NH,-CH OH und-CH NHR, bedeuten, worin R1'R und X vorgenannte Bedeutung haben.
Gemäss einerAusführungsform der Erfindung wird daher eine äthylenische Verbindung, wie beispielsweise Maleinsäure oder Fumarsäure oder ein Derivat derselben, wie beispielsweise ein Ester oder ein Anhydrid, mit dem Oxazol zu den entsprechenden 4, 5-disubstituierten 2-Methyl-3-hydroxypyridin umgesetzt. Wird beispielsweise Maleinsäureanhydrid, Maleinsäure oder Fumarsäure mit dem Oxazol umgesetzt, so wird 2-Methyl-S-hydroxy-4, 5-dicarboxypyridin erhalten. Dieses Produkt kann nach bekannten Methoden in Vitamin B übergeführt werden.
Wird alternativ das Oxazol mit einem Mono- oder Diester der Malein- oder Fumarsäure umgesetzt, so wird der entsprechende Ester des 4, 5-Dicarboxy-2-methyl- - 3-hydroxypyridins erhalten, der ebenfalls nach bekannten Methoden in Vitamin B übergeführt werden kann. Ebenso werden andere Derivate der Fumarsäure oder Maleinsäure, wie beispielsweise Fumaronitril oder Fumarylchlorid, Maleonitril u. dgl., in entsprechender Weise mit dem Oxazol unter Bildung des entsprechenden 2-Methyl-3-hydroxypyridins, das Substituenten in den Stellungen 4 und 5 aufweist, umgesetzt ; die so erhaltenen Verbindungen sind ebenfalls als Zwischenprodukte für die Herstellung von Vitamin B6 und ähnlicher Pyridinverbindungen wertvoll.
Es wurde gefunden, dass 2,5-Dihydrofuran gleichfalls mit 4-Methyl-5-OR-oxazol, wobei R wie oben definiert ist, unter Bildung des inneren Äthers des Vitamins Bg umgesetzt werden kann, der dann nach be- kanntenVerfahreninVitaminB übergeführt werden kann. Dies stellt eine weitere besondere Ausführungsform der Erfindung dar.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann Butendiol mit dem 4-Methyl-5-OR-oxazol, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, unter direkter Bildung von Vitamin B umgesetzt werden. Die Umsetzung zwischen dem Oxazol und der äthylenischen Verbindung wird durchgeführt, indem ein Gemisch der Reaktionskomponenten so lange in innigem Kontakt gehalten wird, bis die Reaktion vollständig ist. Die Umsetzung der äthylenischen Verbindung und des Oxazols kann vollendet werden, indem man die Reaktionskomponenten bei Zimmertemperatur stehen lässt oder das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise auf eine Temperatur bis etwa 2000C zur Beschleunigung und Vervollständigung der Bildung der gewünschten Pyridinverbindung erhitzt.
Wird die Umsetzung mit einem aktiven Dienophilen, wie beispielsweise Maleinsäureanhydrid, durchgeführt, so kann sie im allgemeinen bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Werden nicht aktivierte Dienophile, wie beispielsweise Dihydrofuran, Butendiol u. dgl., verwendet, so erfolgt die Umsetzung nicht mit merklicher Geschwindigkeit, wenn nicht auf 150-200 C erhitzt wird. Die Bildung des substituierten Pyridins kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels für die Reaktionskomponenten, wie beispielsweise Methanol, Benzol u. dgl., durchgeführt werden, doch ist das Vorhandensein eines solchen Lösungsmittels nicht für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens notwendig.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der 2-Methyl-3-hydroxypyridinverbindungen ist das durch die Reaktion des Oxazols und einiger äthylenischer Verbindungen unter gewissen Bedingungen gebildete An- langsprodukt wohl ein Addukt der Formel
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in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses Addukt scheint als Reaktionspro- dukt zu entstehen, wenn gewisse äthylenische Verbindungen, wie beispielsweise Maleinsäureanhydrid, mit dem Oxazol bei niedrigen Temperaturen umgesetzt werden, und es wird unter Bildung der gewünsch- ten 2-Methyl-3-hydroxypyridine gespalten, wenn das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt wird.
Wenn i die Kondensation der äthylenischen Verbindung mit dem Oxazol bei erhöhten Temperaturen, 1000C oder darüber, durchgeführt wird, so scheint das Addukt unter den Reaktionsbedingungen thermisch gespalten zu werden.
Es sei bemerkt, dass diese Erklärung des Reaktionsverlaufes unter Einschluss der Addukt-Zwischenpro- dukte auf der derzeitigen Kenntnis der Reaktion beruht, und dass durch diese theoretischen Erläuterungen die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden soll, dass das Addukt gegebenenfalls auch eine andere Struk- tur als die angegebene besitzt.
Die Erfindung soll daher nicht durch diese theoretischen Betrachtungen beschränkt sein. Die Erklä- rungen werden vielmehr nur als Hilfsmittel zum besseren Verständnis der Erfindung gegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1: Man vermischt 1, 27 g (0,01 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, 0, 98 g (0,01 Mol) Ma- leinsäureanhydrid und 2,5 ml trockenes Benzol, wobei eine gelbe Farbe auftritt und Wärme freigesetzt wird, die Kühlen erforderlich macht. Nach 3 - 4 min hört die Wärmeentwicklung auf und die Farbe ver- blasst. Das Gemisch wird dann etwa 18 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel ab- dekantiert und der Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wird ge- trocknet, indem Äthanol und Benzol zugegeben werden und das erhaltene Gemisch durch azeotrope De- stillation getrocknet wird. Zu dem Rückstand werden 40 ml Äthanol zugesetzt, und die Lösung wird dann mit gasförmigem HC1 gesättigt. Die saure Lösung wird 3 1/2 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel verdampft, und der teilweise kristalline Rückstand, der 2-Methyl-3-hydroxypyri- din-4,5-dicarbonsäurediäthylester-hydrochlorid enthält, wird durch Umsetzung mit wässerigem Natrium- bicarbonat in die freie Base übergeführt. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Äther- extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet.
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0,5 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei eine heftige Reaktion eintritt. Das erhaltene Gemisch wird 2 h gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wird das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Äthanol und anschliessend von Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wird entfernt und die wässerige Schicht mit Kohlendioxyd gesättigt. Nach Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird dreimal mit heissem Äthanol extrahiert, und gasförmiges HCl wird in die Äthanolextrakte eingeleitet. Nach 2- bis 3stündigem Stehen lassen der angesäuerten Äthanollösung scheiden sich Kristalle von Vitamin B. HC1 ab, die durch Filtrieren gewonnen werden. Die Infrarot- und Ultraviolettspektren sowie der Schmelzpunkt sind mit denjenigen einer authentischen Probe von Vitamin . HCl identisch.
Beispiel 2 : Man lässt ein Gemisch von 1, 27 g (0, 01 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, 0, 98 g (0,01 Mol) Maleinsäureanhydrid und 2, 5 ml trockenem Benzol reagieren, wobei man die Temperatur unter etwa 30 C hält, bis die Reaktion in etwa 20 min beendet ist. Das erhaltene Reaktionsgemisch enthält das Addukt, das hygroskopisch ist. Das Infrarotspektrum, die geringe Flüchtigkeit und das Fehlen von UV-Absorption über 220 mp zeigen, dass kein Ausgangsmaterial in merklicher Menge vorhanden ist.
Zu dem erhaltenen, das Addukt enthaltenden Reaktionsgemisch werden 35 ml Äthanol zugesetzt. Diese Lösung wird mit gasförmigem trockenem HCI gesättigt, und die angesäuerte Lösung wird dann etwa 15 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand durch Zugabe einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die so erhaltene Lösung wird dreimal mit Äthyläther extrahiert. Der wässerige Teil wird mit HC1 auf Kongorot angesäuert.
Beim Stehen scheiden sich Kristalle eines Monoäthylesters der 2-Methyl-3-hydroxypyridin-4,5-dicarbonsäure ab, die durch Filtrieren gewonnen werden. F = 2520C (Zers. ).
Die Ätherextrakte werden nach Trocknen über Magnesiumsulfat filtriert und zu einem teilweise kristallinen Rückstand eingedampft. Der durch Filtrieren abgetrennte kristalline Teil besteht aus 2-Methyl- - 3-hydroxypyridin-5-carbonsäureäthylester.
Der nach Entfernen des kristallinen Anteils erhaltene ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0, 15 mm bei 105 - 1200C destilliert und liefert so den Diäthylester des 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarboxypyridins. Dieses Produkt wird durch Auflösen in einem Gemisch von Äthyläther und Äthanol und Einleiten von gasförmigem HC1 in das Hydrochlorid übergeführt. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äthyläther bei 140-1440C. Nach milder Hydrolyse mit verdünntem wässerigem Na-
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triumhydroxyd während 5 min und anschliessendem Ansäuern kristallisiert ein Monoäthylester des 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-carboxypyridins vom F = 203 - 2050C { (Zers.) aus, der von dem wie oben beschrieben erhaltenen verschieden ist.
Wird das Diäthylesterhydrochlorid mit wässerigem Natriumhydroxyd 15 min lang auf einem Dampfbad erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt und gegen Kongorot angesäuert, so kristallisiert die Dicarbonsäure, 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarboxypyridin, aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden.
Die Behandlung des Diäthylesterhydrochlorids mit Lithiumaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise führt zum Vitamin B-Hydrochlorid vom F = 203, 5 - 2050C (Zers.).
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 1, 27 g (0,01 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol und 3,5 g (0,02 Mol) Diäthylmaleinat wird 2 h bei 50-600C erhitzt. Nach Abkühlen auf OOC werden 10 ml Äthanol und 2 ml äthanolisches 9m-HCI zugegeben, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand, der den Diäthylester des 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicarboxypyridins enthält, wird in 25 ml Äther aufgeschlämmt und filtriert ; der Filterkuchen wird zweimal mit je 10 ml Äther gewaschen. Der so erhaltene Diäthylester des 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicarboxypyridinhydrochlorids schmilzt bei 132-138 C.
Beispiel 4 : Man setzt Diäthylfumarat mit 4-Methyl-5-äthoxyoxazol nach den in Beispiel 3 be- schriebenen Verfahren um und erhält so den Diäthylester von 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dicarboxypyri- din. HCI.
Beispiel 5 : Ein kleiner Anteil eines Gemisches von 0, 254 g 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, 2, 804 g 2,5-Dihydrofuran und 0,01 g Hydrochinon wird in einem verschlossenen Glasrohr 6 h bei 1500C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Rohr geöffnet und der Inhalt mit einer kleinen Menge Äthanol herausgespült. Ein Teil dieser Lösung wird auf einen Papierstreifen aufgetupft und 15 min in Chloroform : Formamid chromatographiert, wobei das Chloroform die mobile Phase und das Formamid die stationäre Phase ist. Das Papierchromatogramm wird bei 900C unter vermindertem Druck getrocknet, und der UV-absorbierende Fleck wird mit 4, 00 ml O. ln-HCl eluiert. Das UV-Spektrum der erhaltenen Lösung entspricht genau demjenigen des inneren Äthers des Vitamins B. Das Produkt kann auch durch Abkühlen des Reaktionsrohres
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Infrarotspektrum einer Probe des Reaktionsgemisches zeigt, dass die 6, 01 iL Oxazol-Bande abgeschwächt ist. Zu diesem Zeitpunkt werden 20 ml Äthanol zu dem Gemisch zugegeben, und die erhaltene Lösung wird mit gasförmigem HC1 gesättigt.
Nach 15minutigem Erhitzen der Lösung unter Rückfluss wird das Äthanol verdampft. Eine kleine Menge Äthanol wird zugegeben und anschliessend abgedampft, um überschüssiges HC1 zu entfernen. Nach Wiederholung dieses Verfahrens wird der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und ein Teil der Lösung wird zur Feststellung und Abtrennung des Vitamins B6 der Papierchromatographie in dem System n-Butanol/wässeriges Phosphat vom PH-Wert 7 unterzogen. Der Teil des Papierchromatogramms, der dem Vitamin B6-Kontrollfleck entspricht, wird mit Wasser eluiert. Das Ultraviolettspektrum der erhaltenen wässerigen Lösung entspricht sowohl in saurer als auch in basischer Lösung dem für Vitamin B6 bekannten Spektrum.
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bei etwa 2000C gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Die wässerige Lösung enthält Vitamin B, wie die biologische Prüfung zeigt.
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 1, 27 g (0, 01 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, 0, 97 g (0, 011 Mol) 2-Buten-1, 4-diol, einer Spur ( < 1 mg) Hydrochinon und 58 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird etwa 3 Tage lang bei 1000C unter einem Druck von 10200 at erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Das Infrarotspektrum des Rückstandes zeigt eine merkliche Abnahme der6, olie OxazolBande. Der Rückstand wird dann in 15 ml 0, in-cl gelöst, und die erhaltene Lösung wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Lösung mit Natriumcarbonat auf pH-Wert 7,5 eingestellt, und ein Teil der Lösung wird der Papierchromatographie nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unterzogen.
Durch Elution des Flecks, der der Vitamin B-Kontrolle entspricht, mit 0, ln-HCl-Lösung erhält man eine Lösung, die Vitamin B6 enthält, wie durch das UV-Spektrum festgestellt und durch biologische Prüfung bestätigt wird.
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Beispiel 9 : 1, 016 g (0,008 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol und 11,216 g (0,016 Mol) 2,5-Dihydrofuran werden in eine 22 ml-Bombe eingebracht und 3 h bei 1750C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Bombe geöffnet und der kristalline innere Äther des Vitamins B6 durch Filtrieren gewonnen. Das abfil- trierte Produkt wird mit 5 ml kaltem 2,5-Dihydrofuran gewaschen und in einem Vakuumofen bei 80 C getrocknet.
Beispiel 10 : 41,0 g (0, 53 Mol) Fumaronitril und 52, 5 ml wasserfreies Methanol werden in einen 500 ml-Vierhalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgestattet ist, eingebracht. Zu der methanolischen Nitrilaufschlämmung werden unter Rühren 66, 8 g (0,53 Mol) 4-Methyl-5-äthoxyoxazol aus dem Tropftrichter zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt und 45 min auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden 131,3 ml kaltes wasserfreies Methanol zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren in einem Eisbad auf 30C abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 21,0 ml konz. Salzsäure durch den Tropftrichter in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 200C steigt.
Der nach Kühlen gebildete hellgelbe Niederschlag wird 1 h gealtert. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Aufschlämmung einmal mit 50 ml kaltem wasserfreiem Methanol gewaschen. Der Niederschlag wird in einem kalten Vakuumofen getrocknet. Das so erhaltene Produkt enthält 83, lolo 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicyanopyridinhydrochlorid, wie die UV-Prüfung ergibt.
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11 :95% gem Äthanol herausgelöst. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natriumcarbonat auf pH-Wert 11 alkalisch gemacht und auf einem Dampfbad 30 min zur Hydrolyse der Estergruppen erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann mit konz. Salzsäure neutralisiert.
Ein abgemessener Anteil wird auf Filterpapier aufgetupft und wie in Beispiel 6 beschrieben in dem System n-Butanol/wässeriges Phosphat von pH-Wert 7 chromatographiert. Der Teil des Chromatogramms, der dem Vitamin B6-Kontrollfleck entspricht, wird mit 0, ln-HCI eluiert. Das Ultraviolettspektrum dieser Lösung entspricht genau dem für Vitamin B6 bekannten Spektrum.
Beispiel 12 : Ein Gemisch von 0, 25 g 1, 4-Dimethoxybuten- (2), 0, 72 g 4-Methyl-5-äthoxyoxazol und einer Spur Hydrochinon wird 120 h bei 1000C erhitzt. Nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien werden im Vakuum bei 30 mm Hg bis zu einer Temperatur von 600C abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, kurz erwärmt, abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2-Methyl-3-hydroxy-4, 5-dimethoxymethylpyridinhydrochlorid, das nach der IR-Absorption und dem Rf-Wert bei der Papierstreifenchromatographie mit einer auf unzweifelhaftem Weg hergestellten authentischen Probe identisch ist ; F = 144-145 C.
Beispiel 13 : Ein Gemisch von 0, 127 g 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, 0, 128 g y-Acetoxycroton - aldehyd und einer Spur Hydrochinon wird 18 h lang bei Zimmertemperatur gehalten. Das Gemisch wird in Äthanol aufgenommen, mit 5 ml 3') igem äthanolischem Natriumäthylat basisch gemacht und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum von Lösungsmitteln befreit. Eine Probe des Rückstandes gibt den gleichen Rf-Wert bei der Papierstreifenchromatographie und das gleiche UV-Absorptionsspektrum wie eine authentische Probe von 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-hydroxymethylpyridin-hydrochlorid.
Der Rest des Rückstandes wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Äthylenglykoldimethyläther zu Vitamin B-Hydrochlorid (wie durch den Rf-Wert bei der Papierstreifenchromatographie und der UV-Absorption gezeigt) reduziert.
Beispiel 14 : Ein Anteil eines Gemisches von 2, 80 g 2, 5-Dihydrofuran, 0, 23 g 4-Methyl-5-meth- oxyoxazol und einer Spur Hydrochinon wird in einem Glaskapillarrohr verschlossen und in einem Ölbad 2 h bei 175 C erhitzt. Das Rohr wird abgekühlt und der Inhalt wird mit 95% gem Äthanol herausgelöst.
Ein Anteil dieser Lösung wird auf Filterpapier aufgetupft und in dem System Chloroform-Formamid chromatographiert. Die fluoreszierende Bande (UV-Licht) mit dem gleichen Rf-Wert wie der innere Äther des Vitamins B6 wird mit 0, ln-HCI eluiert und zeigt das gleiche UV-Absorptionsspektrum wie eine authentische Probe.
Beispiel 15 : Ein Anteil eines Gemisches von 0, 28 g 4-Methyl-5-isopropoxyoxazol, 2, 80 g 2,5-Dihydrofuran, einer Spur Hydrochinon und 0, 10 g Trichloressigsäure wird in einem Glaskapillarrohr eingeschlossen und in einem Ölbad 2 h bei 175 C erhitzt. Das Rohr wird abgekühlt, der Inhalt wird mit
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gleichen Rf-Wert wie der innere Äther von Vitamin B6 wird mit 0, in-cl eluiert und zeigt das gleiche UV-Absorptionsspektrum wie eine authentische Probe.
Die als Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Beispielen verwendeten Oxazolverbindungen können nach den Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 236948 durch Formylierung des geeigneten ct-Ala- ninatester-Säuresalzes und Umsetzung des erhaltenen Formylderivats oder eines Enolätherderivats hievon mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Phosphorpentoxyd, unter Bildung des entsprechenden 4-Methyl-5-OR-oxazols, wobei R wie oben angegeben definiert ist, hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 4, 5-disubstituierten 2-Methyl-3-hydroxypyridinen der allgemeinen Formel :
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in der A und B die funktionellen Substituenten-COOH,-CHO,-CONH,-COOR,-COX,-CHOR,
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ein Halogenatom darstellen, oder zusammen den Rest eines Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthaltenden 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen, an den Pyridinring ankondensierten Ringes bedeuten, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein Oxazol der allgemeinen Formel :
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in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einer disubstituierten äthylenischen Verbindung der allgemeinen Formel : A-HC=CH-B in der A und B die obige Bedeutung haben, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel :
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dadurch gekennzeichnet, dass man als äthylenische Verbindung Maleinsäureanhydrid verwendet.